專利名稱：穩(wěn)定吡唑并吖啶酮衍生物水溶液的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使含吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液穩(wěn)定的方法和含該水溶液的良好密封的容器。
背景技術(shù)：
抗氧化劑用來防止藥物的氧化分解。但我們知道由于抗氧化劑能與某些藥物制劑中的活性成分或其他添加劑發(fā)生反應(yīng)[藥學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)，61，708(1972)]，會出現(xiàn)不能添加抗氧化劑的情況。
我們知道吡唑并吖啶酮衍生物具有DNA嵌入活性，表現(xiàn)出抗腫瘤作用[藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，37，1028(1994)]。具體的吡唑并吖啶酮衍生物的例子公開在日本專利公開特許公報平5-1064號中。
吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽容易在水溶液中氧化分解，因此希望能得到一種含吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的能長期保存的穩(wěn)定的水溶液制劑。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定含吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液的方法和含該水溶液的良好密封的容器。
本發(fā)明涉及使含吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液穩(wěn)定的方法，其特征為在含以通式(I) (其中，R1a、R1b、R1c及R1d獨立表示氫、低級烷基、-(CH2)p-X(其中p表示1～6的整數(shù)，X表示羥基、低級烷氧基或-NR2aR2b(其中R2a及R2b獨立表示氫、低級烷基、-(CH2)m-Y(其中m表示1～6的整數(shù)，Y表示羥基、低級烷氧基或-NR3aR3b(其中R3a及R3b獨立表示氫或低級烷基))，或R2a和R2b與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基團))或-CH((CH2)nOH)2(其中n表示1～5的整數(shù)))表示的吡唑并吖啶酮衍生物(以下稱化合物(I))或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液中加入酸，用惰性氣體置換含該水溶液的良好密封的容器中的空氣，密封該容器。
本發(fā)明還涉及含有含化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽及酸的水溶液的良好密封的容器，其中該良好密封的容器內(nèi)的空氣被惰性氣體置換。
在式(I)的定義中，低級烷基及低級烷氧基的烷基部分包括碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基，例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。與相鄰氮原子一起形成的雜環(huán)基團的例子有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、喹啉基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基等，其中優(yōu)選吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或嗎啉代。
化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽的例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，和醋酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸鹽。
化合物(I)為已知化合物，例如可以用日本專利公開特許公報平5-1064號中所述制備法制備。
化合物(I)在水溶液中的濃度優(yōu)選0.1～1000mM，更優(yōu)選1～100mM，特別優(yōu)選10～50mM。
化合物(I)的例子如表1中所示。 化合物編號 NR1aR1bNR1cR1d1 NH(CH2)2NH2NH(CH2)2NH22 N(C2H5)2NH(CH2)2NH23 N(C2H5)2NH(CH2)2N(CH2)24 NH(CH2)2OH NH(CH2)2NH25 NH(CH2)2OH NH(CH2)3NH26 NH(CH2)2OH NH(CH2)2NH(CH2)2OH7 NH(CH2)2OH NH(CH2)2NHCH38 NH(CH2)2OH NH(CH2)2N(CH3)29 N[(CH2)2OH]2NH(CH2)2N(CH3)210 NHCH(CH2OH)2NH(CH2)2NH211 NH(CH2)2OCH3NH(CH2)2NH212 NHCH(CH2OH)2NH(CH2)2NH(CH2)2OH13 NHCH(CH2OH)2NH(CH2)3NH214 NHCH(CH2OH)2 酸的例子包括無機酸、有機酸和它們的無機鹽。無機酸的例子包括磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸等。
有機酸的例子包括以通式(II)R4R5CH—COOH (II)(其中，R4表示氫或羥基，R5表示氫、羧基或可用羥基或羧基取代的碳原子數(shù)為1～3的烷基)表示的有機酸(以下稱化合物(II))。在式(II)的定義中碳原子數(shù)為1～3的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基等。羥基或羧基的取代數(shù)目為1或2?；衔?II)的例子包括乳酸、甘油酸、丙醇二酸、蘋果酸、酒石酸等。有機酸特別優(yōu)選乳酸。
無機酸鹽的例子包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽和鈹鹽、鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽。
所述酸在水溶液中的濃度優(yōu)選1～1000mM，更優(yōu)選5～500mM，特別優(yōu)選10～200mM。
只要所述良好密封的容器能夠防止氧的滲透，則對其材料及形狀沒有特別限定。容器材料的例子有玻璃、金屬、樹酯等。樹酯采用如聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚氯乙烯、6-尼龍、聚對苯二甲酸乙二醇酯等，優(yōu)選氧滲透系數(shù)低的樹酯。氧滲透系數(shù)低的樹酯是指氧滲透系數(shù)小于0.1×10-11cm3(STP)cm-1s-1cmHg-1的樹酯，如聚乙烯醇、聚丙烯腈、聚偏氯乙烯等。容器的形狀包括安瓿、管形瓶、注射器等。
水溶液的pH值為1～7，優(yōu)選2～6，特別優(yōu)選3～5。pH值可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿或者鹽酸、硫酸等無機酸來調(diào)節(jié)。
根據(jù)目的不同，該水溶液中可以含有藥學(xué)上可接受的抗氧化劑、助溶劑、等滲劑、表面活性劑、緩解劑等。抗氧化劑包括抗壞血酸、維生素E、L-半胱氨酸等。助溶劑包括聚乙二醇等。等滲劑包括甘油、葡萄糖、氯化鈉等。表面活性劑包括HCO-60(日光化學(xué)公司制)等。緩解劑有芐醇、利多卡因等。
惰性氣體的例子有氮氣、氬氣、氦氣、二氧化碳等，優(yōu)選氮氣。
用惰性氣體置換良好密封的容器中的空氣，可以用常規(guī)方法進行。例如，可用真空泵等抽出良好密封的容器中的空氣將良好密封的容器減壓后，充入惰性氣體或在惰性氣體氣氛中將水溶液注入該容器。因此，本說明書中所謂“用惰性氣體置換含水溶液的良好密封的容器中的空氣”也包括在惰性氣體氣氛中將水溶液注入容器，然后密封的方法，“良好密封的容器中的空氣被惰性氣體置換”也包括在惰性氣體氣氛中將水溶液注入容器，然后密封的方法。用惰性氣體置換容器中的空氣時，優(yōu)選惰性氣體在容器中氣體中的濃度為90％(v/v)或更高。本發(fā)明中惰性氣體在容器中氣體中的濃度更優(yōu)選95％(v/v)或更高，特別優(yōu)選99％(v/v)或更高。惰性氣體在容器中氣體中的濃度，可以用已知的方法直接測定惰性氣體濃度或者通過測定氧氣濃度來確定。氣體中的氧氣濃度，可以用如微量氧分析儀RO-102-SP(飯島電子公司制)測定。
以下為本發(fā)明的實施例、對照例和測試例，但本發(fā)明并不局限于此。氮氣濃度(％)以v/v表示。
表2化合物5的殘留率(％)實施例191.7實施例281.5實施例373.3實施例489.4實施例588.3實施例692.7對照例126.9對照例238.9對照例316.2對照例430.5對照例516.0對照例636.8對照例721.8測試例2將上述實施例1～6及對照例1～7中制備的水溶液制劑在60℃的恒溫槽中保存60天后，用肉眼觀察各水溶液的顏色及溶解狀況。
結(jié)果如表3所示。
表3變色溶解狀況實施例1- 透明實施例2++ 透明實施例3++ 透明實施例4+ 透明實施例5+ 透明實施例6+ 稍混濁對照例1+++透明對照例2+++透明對照例3+++透明對照例4+++透明對照例5+++油狀并極混濁對照例6+++透明對照例7+++油狀并極混濁變色評分-無變化+觀察到顏色輕微增加++ 顏色顯著增加+++ 顏色極顯著增加工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，能長期穩(wěn)定地保存含吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液制劑。
權(quán)利要求
1.一種使含吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液穩(wěn)定的方法，其特征為在含以通式(I) (其中，R1a、R1b、R1c及R1d獨立表示氫、低級烷基、-(CH2)p-X(其中p表示1～6的整數(shù)，X表示羥基、低級烷氧基或-NR2aR2b(其中R2a及R2b獨立表示氫、低級烷基、-(CH2)m-Y(其中m表示1～6的整數(shù)，Y表示羥基、低級烷氧基或-NR3aR3b(其中R3a和R3b獨立表示氫或低級烷基))，或R2a和R2b與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基團))或-CH((CH2)nOH)2(其中n表示1～5的整數(shù)))表示的吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液中加入酸，用惰性氣體置換含該水溶液的良好密封的容器中的空氣，密封該容器。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸為以通式(II)R4R5CH-COOH (II)(式中R4表示氫或羥基，R5表示氫、羧基或可用羥基或羧基取代的碳原子數(shù)為1～3的烷基)表示的有機酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸為乳酸。
4.權(quán)利要求1～3中任一項的方法，其中所述水溶液的pH值為2～6。
5.權(quán)利要求1～4中任一項的方法，其中所述惰性氣體為氮氣。
6.含有以通式(I) (其中，R1a、R1b、R1c及R1d獨立表示氫、低級烷基、-(CH2)p-X(其中p表示1～6的整數(shù)，X表示羥基、低級烷氧基或-NR2aR2b(其中R2a及R2b獨立表示氫、低級烷基、-(CH2)m-Y(其中m表示1～6的整數(shù)，Y表示羥基、低級烷氧基或-NR3aR3b(其中R3a及R3b獨立表示氫或低級烷基))，或R2a和R2b與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基團))或-CH((CH2)nOH)2(其中n表示1～5的整數(shù)))表示的吡唑并吖啶酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽及酸的水溶液的良好密封的容器，其中該容器內(nèi)的空氣被惰性氣體置換。
7.權(quán)利要求6的良好密封的容器，其中所述酸為以通式(II)R4R5CH—COOH (II)(式中R4表示氫或羥基，R5表示氫、羧基或可用羥基或羧基取代的碳原子數(shù)為1～3的烷基)表示的有機酸。
8.權(quán)利要求6的良好密封的容器，其中所述酸為乳酸。
9.權(quán)利要求6～8中任一項的良好密封的容器，其中所述水溶液的pH值為2～6。
10.權(quán)利要求6～9中任一項的良好密封的容器，其中所述惰性氣體為氮氣。
全文摘要
一種使含以通式(Ⅰ)(其中R
文檔編號C07D471/06GK1330651SQ99814342
公開日2002年1月9日 申請日期1999年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月14日
發(fā)明者友田寬, 蘆川信人, 加藤泰己, 伊藤邦雄 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社