專利名稱：5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及各種血清素受體拮抗劑、即血清素的5HT2A和5HT2A-2C受體拮抗劑、優(yōu)選對所述受體具有特異性的拮抗劑的新用途。在這些5HT2A和5HT2A-2C受體特異性的拮抗劑中，可以分為多種化合物或化合物類型歐洲專利0373998 B1中所描述的用作5HT2受體拮抗劑的式(I)的1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲基氨基乙基)肟和其可藥用鹽 更具體地講，已經(jīng)研究了(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲基氨基乙基)肟半富馬酸鹽(其代碼為SR 46349B，下文稱為化合物A)的生物化學(xué)和藥理學(xué)特性。化合物A是特異性的5HT2A受體拮抗劑，也就是說對5HT1A、5HT1B和5HT1D受體沒有親和性，對5HT2C受體有中等的親和性；在離體組織的研究中，化合物A在大鼠胃底部沒有活性表明了相對于5HT2B的5HT2A特異性(M.Rinaldi-Carmona等，《藥理學(xué)實驗治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1992，262，2，759-768)。在嚙齒動物中，已經(jīng)證實該化合物主要與含有5HT2受體的大腦區(qū)域結(jié)合(M.Rinaldi-Carmona等，《生命科學(xué)》(Life Sciences)，1993，54，119-127)。
式II的(+)-(R)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-(1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶-4-基)甲醇，其代碼為MDL 100907，已知該化合物是5HT2A受體拮抗劑(《藥理學(xué)實驗治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Therap)，1996，277，968-981)。 國際專利申請WO 98/38189記載了具有5HT2A受體拮抗劑特性的式(III)的噁唑烷衍生物 (S)-2-[[(7-氟-2，3-二氫-1H-茚-4-基)氧基]甲基]嗎啉鹽酸鹽，其代碼為YM992，Takeuchi H.等在《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1997，329，27-35中記載了該化合物是5HT2A受體拮抗劑。 下式的法南色林 也是一種5HT2A受體拮抗劑，參見Doble A.等在《英國藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.)，1992，105，27-36中的描述。
對睡眠的研究表明，某些5HT2受體拮抗劑例如利坦色林、阿莫沙平和ICI 169 369可以改變睡眠的結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)或增加慢波睡眠的時間(G.Loas，L’encéphale，1991，XVII，423-425)。
對血清素調(diào)節(jié)呼吸活動的中樞機制進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在各種受體家族中，僅有5HT1受體和5HT2受體影響呼吸肌的神經(jīng)控制(R.Monteau等，《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)，1994，259，71-74)。
在該文章中，作者們還用化合物A在新生大鼠的組織制備物上體外研究了何種受體亞型與呼吸活動的調(diào)節(jié)有關(guān)。他們觀察到，預(yù)先用化合物A處理可以防止或明顯減少由5-羥色胺所引起的緊張性頸活動并將其歸因于脊柱5HT2受體的激活；同樣，它還可以抑制5-羥色胺對舌下神經(jīng)活動的抑制作用。此外，作者還提出了可將化合物A用于體內(nèi)研究引起阻塞性呼吸暫停的機制。
已在人類中研究了L-色氨酸(血清素的前體，H.S.Schmidt，《歐洲呼吸病理生理學(xué)通報》(Bull.Eur.Physiopathol.Respir.)，1983，19，625-629)和氟西汀(一種選擇性的血清素再攝取抑制劑，Hanzel D.A.，《胸》(Chest)，1991，100，416-421)在睡眠呼吸障礙中的用途。
歐洲專利申請EP 449561 A記載了(R)-氟西汀用于治療各種病癥、包括睡眠呼吸暫停的用途。
M.Yoshioka等在《藥理學(xué)實驗治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1992，260(2)，917-924中的文章涉及由5-HT在大鼠中引起的呼吸暫停的藥理學(xué)特征；其中報道了5HT2受體拮抗劑如酮色林和美西麥角可以抑制由5-HT所引起的呼吸暫停和肺阻力的增加，并證實了5HT2激動劑以與5-HT相同的方式抑制呼吸。該文章認為5-HT引起的呼吸暫停部分是由迷走神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。
S.C.Veasey等人(Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1996，153，776-786)研究了兩種血清素拮抗劑在動物模型(英國叭喇狗)中對快動眼睡眠過程中意外發(fā)生的睡眠呼吸障礙的影響。他們得出結(jié)論，當(dāng)將可以拮抗5HT2受體的利坦色林和美西麥角全身性給藥時，可以引起上呼吸道擴張肌活動的顯著減少和橫隔膜活動的輕微減少，這些減少與氧合血紅蛋白的去飽和作用相一致。作者認為，血清素可能在快動眼睡眠過程中上呼吸道擴張活動的增加中起作用。
D.Rose等(《基礎(chǔ)臨床藥理學(xué)》(Fundam.Clin.Pharmacol.)，1996，10(1)，80)報道了在切除大腦的新生動物(大鼠和貓)中進行的體內(nèi)研究的結(jié)果。在貓中，他們觀察到給藥高劑量的5-羥色胺可以引起延長的主動呼氣期的中樞性呼吸暫停。在大鼠中，他們在給藥5-羥色胺后沒有觀察到任何呼吸暫停，這與在新生大鼠的體外實驗中觀察到的結(jié)果是相矛盾的。
在呼吸機制上觀察到的種間差異以及在大鼠的體內(nèi)和體外研究結(jié)果之間的差異沒有給本領(lǐng)域技術(shù)人員任何關(guān)于5HT2A或5HT2A-2C受體的特異性拮抗劑對于與人類睡眠有關(guān)的呼吸疾病的潛在效果的指示。
出人意料的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5HT2A或5H2A-2C受體拮抗劑、特別是式(I)化合物、尤其是化合物A和式(II)化合物可有效地治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征。
因此，本發(fā)明涉及5HT2A或5HT2A-2C受體拮抗劑、特別是式(I)化合物和式(II)化合物在制備用于治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征的藥物組合物，該組合物含有5HT2A或5HT2A-2C受體拮抗劑。
此外，本發(fā)明還涉及治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征的方法，該方法包括施用有效量的5HT2A或5HT2A-2C受體拮抗劑。
C.Guilleminault等人在《胸》(Chest)，1993，104(3)，781-787中記載了上氣道高阻力或阻力綜合征。其包括在腦電圖中可見的反復(fù)的清醒并伴有呼吸費力的增加，表現(xiàn)出負的食管壓力。
上氣道阻力綜合征的臨床后果可以包括i)在白天過度困倦并且生產(chǎn)能力下降，甚至有發(fā)生事故的危險性；ii)慢性疲勞、易怒、夜尿癥、早晨頭痛、記憶力和/或人格障礙；心血管并發(fā)癥如肺高壓、心功能不足、全身性高動脈壓、心律失常、中風(fēng)和心肌梗塞的發(fā)病率增加。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，5HT2A或5HT2A-2C受體拮抗劑、優(yōu)選對所述受體特異性的拮抗劑、特別是式(I)化合物、尤其是化合物A和式(II)化合物可在人類中有效地治療上述睡眠障礙。
在年輕(18至35歲)的健康受試者中，發(fā)現(xiàn)施用1mg劑量的化合物A可以使慢波睡眠第3和第4階段的持續(xù)時間加倍；慢波睡眠第1和第2階段略微縮短，反常睡眠沒有改變。
在按照雙盲設(shè)計與安慰劑相比較進行的臨床研究中測定了化合物A的效果，研究在患有上氣道高阻力綜合征的患者中進行，其表現(xiàn)為存在呼吸費力，伴有反復(fù)的清醒或輕微的清醒并且有白天困倦和/或過度緊張和/或疲勞和/或早晨頭痛和/或夜尿癥等臨床癥狀。
每天與晚餐一起服用一粒含有有效劑量例如5mg化合物A的膠囊。觀察到呼吸費力和清醒或輕微清醒次數(shù)的明顯減少以及臨床癥狀的減少。
式(I)化合物及其可藥用鹽按照歐洲專利0373998 B1中的描述制備。
式(II)化合物按照歐洲專利0531410 B中描述的方法制備。
式(III)化合物按照國際申請WO 98/38189的描述制備。
式(IV)化合物按照國際申請WO 94/18182中描述的操作方法制備。
式(V)化合物按照歐洲申請EP 350 403中描述的方法制備。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，可將活性成分單獨或與其它活性成分聯(lián)合以用于給藥的單位形式與常規(guī)的藥物載體混合向動物和人給藥。用于給藥的適宜的單位形式包括，通過口服途徑給藥的形式例如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑和口服溶液或混懸液；舌下和頰部給藥的形式；氣霧劑；植入物；皮下、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)給藥的形式以及用于直腸給藥的形式。
本發(fā)明化合物的每日劑量為0.001至1mg/kg、較好為0.002至0.5mg/kg、優(yōu)選0.005至0.2mg/kg，可以以單劑量或分開的劑量給藥。通常將化合物配制成每劑量單位含有0.05至50mg、較好為0.1至25mg、優(yōu)選0.2至10mg活性成分的劑量單位，根據(jù)需要在相同時間內(nèi)服用一次、兩次或數(shù)次。雖然這些劑量是一般情況的例子，但在某些情況下可能需要更高或更低的劑量，這些劑量也屬于本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常的慣例，適于各患者的劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述患者的年齡、體重和所述患者反應(yīng)來確定。
當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時，可以向活性成分(微粉化的或其它形式的)中加入濕潤劑然后將其與藥物載體如二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石等混合?？梢詫⑵瑒┯谜崽?、各種聚合物或其它適宜的材料包衣或?qū)ζ溥M行處理以使其具有延長或延遲的活性，從而可以連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。
通過將一種或多種活性成分與稀釋劑混合然后將得到的混合物摻入到軟或硬明膠膠囊中得到膠囊形式的制劑。
糖漿或酏劑形式的制劑可以含有一種或多種活性成分以及甜味劑(優(yōu)選無熱量的甜味劑)、用作抗菌劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及增味劑和適宜的著色劑。
水可分散的散劑或顆粒劑可以含有活性成分及分散劑或濕潤劑或助懸劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或聚維酮，以及甜味劑或矯味劑。
對于直腸給藥，可以使用栓劑，所述栓劑由可在直腸溫度下熔化的粘合劑例如可可脂或聚乙二醇制成。
對于胃腸外給藥，可以使用含有可藥用分散劑和/或增溶劑、例如丙二醇或丁二醇的含水混懸液、等滲鹽水溶液或無菌可注射溶液。
因此，為了制備用于通過靜脈內(nèi)途徑注射的含水溶液，可以使用助溶劑醇如乙醇、二醇如聚乙二醇或丙二醇和親水性表面活性劑如多乙氧基醚。為了制備用于通過肌肉內(nèi)途徑注射的油溶液，可以將活性成分用甘油三酯或甘油酯溶解。
對于經(jīng)皮給藥，可以使用多層形式或帶有其中的活性成分為醇溶液形式的儲庫的貼劑。
還可以將活性成分任意選擇性地用一種或多種載體或添加劑制成微膠囊或微球的形式。
還可以將活性成分制成與環(huán)糊精例如α-、β-或γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精的復(fù)合物的形式。
在用于慢性治療的延長釋放形式中，可以使用植入物?？梢詫⑵渲瞥捎突鞈乙旱男问交蚴俏⑶蛟诘葷B介質(zhì)中的混懸液的形式。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選口服給藥形式。
實施例1含有0.1mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟的膠囊?；衔顰0.236mg結(jié)晶的超細乳糖一水合物 99.014mg改性的玉米淀粉 25mg無水膠態(tài)二氧化硅 0.11mg硬脂酸鎂 0.64mg對于0號不透明白色膠囊成品，含有125mg實施例2含有1mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟的膠囊?；衔顰1.18mg結(jié)晶的超細乳糖一水合物 451.42mg改性的玉米淀粉 114mg無水膠態(tài)二氧化硅 0.5mg硬脂酸鎂 2.9mg對于0號不透明白色膠囊成品，含有570mg實施例3含有5mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟的膠囊?；衔顰5.9mg結(jié)晶的超細乳糖一水合物 446.7mg改性的玉米淀粉 114mg無水膠態(tài)二氧化硅 0.5mg硬脂酸鎂 2.9mg對于0號不透明白色膠囊成品，含有570mg實施例4含有10mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟的膠囊。化合物A11.8mg結(jié)晶的超細乳糖一水合物 440.8mg改性的玉米淀粉 114mg無水膠態(tài)二氧化硅 0.5mg硬脂酸鎂 2.9mg對于0號不透明白色膠囊成品，含有570mg實施例5含有20mg式(+)-(R)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-(1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶-4-基)甲醇的膠囊。(+)-(R)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-(1-[2-(4-氟苯20mg基)乙基]-4-哌啶-4-基)甲醇結(jié)晶的超細乳糖一水合物 432.6mg改性的玉米淀粉 114mg無水膠態(tài)二氧化硅 0.5mg硬脂酸鎂 2.9mg對于0號不透明白色膠囊成品，含有570mg
按照條約第19條的修改1.1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟或其可藥用鹽之一在制備用于治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征的藥物中的用途。
2.(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟半富馬酸鹽的權(quán)利要求1所述的用途。
3.權(quán)利要求1或2所述的用途，用于制備治療打鼾的藥物。
4.權(quán)利要求1或2所述的用途，用于制備治療上氣道高阻力或阻力綜合征的藥物。
權(quán)利要求
1.5HT2A或5HT2A-2C受體拮抗劑在制備用于治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，用于治療打鼾。
3.權(quán)利要求1的用途，用于治療上氣道高阻力或阻力綜合征。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的用途，其中的拮抗劑是特異性拮抗劑。
5.1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟或其可藥用鹽之一的權(quán)利要求4所述的用途。
6.(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基苯基)-丙-2-烯-1-酮-0-(2-二甲氨基乙基)肟半富馬酸鹽的權(quán)利要求5所述的用途。
7.(+)-(R)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-(1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶-4-基)甲醇的權(quán)利要求4所述的用途。
8.用于治療打鼾和上氣道高阻力或阻力綜合征的藥物組合物，該組合物含有5HT2A或5HT2A-2C受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及5HT
文檔編號C07D211/00GK1331588SQ99814969
公開日2002年1月16日 申請日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月22日
發(fā)明者F·卡特林 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司