專利名稱：作為趨化細(xì)胞因子受體5調(diào)制劑的哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物。這些化合物存在特有的但不是排他性的作為藥物的用途，尤其是作為CCR5調(diào)制劑的用途。
本發(fā)明還涉及包括這些化合物的制劑或劑型、這些化合物在藥物制劑或劑型制備中的用途和治療方法，尤其是抗炎疾病與疾患的治療，還涉及HIV-1與遺傳學(xué)上有關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的治療和預(yù)防。
本發(fā)明化合物是趨化因子CCR5受體、特別是存在于人體內(nèi)某些細(xì)胞表面上的那些的活性調(diào)制劑、尤其是拮抗劑。CCR5受體調(diào)制劑可用于各種炎性疾病與疾患的治療和預(yù)防，還可用于HIV-1與遺傳學(xué)上有關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的治療和預(yù)防。
“趨化因子”的名稱是“趨化性細(xì)胞因子”的縮寫。趨化因子包含一大類蛋白質(zhì)，它們具有共同的重要結(jié)構(gòu)特征和具有吸引白細(xì)胞的能力。作為白細(xì)胞趨化性因子，趨化因子在吸引白細(xì)胞到達(dá)機(jī)體各組織中起著不可缺少的作用，這種過程對炎癥和機(jī)體的感染應(yīng)答都是必需的。因為趨化因子及其受體是炎性與感染性疾病的病理生理學(xué)中心，所以在調(diào)制、優(yōu)選為拮抗趨化因子及其受體活性中起作用的試劑可用于這些炎性與感染性疾病的治療。
趨化因子受體CCR5對治療炎性與感染性疾病具有特別重要的意義。CCR5是一種趨化因子的受體，尤其是巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)，稱之為MIP-1α和MIP-1β的受體、以及受活化作用調(diào)節(jié)并且被正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的蛋白質(zhì)(RANTES)的受體。CCR5活性的調(diào)制劑，尤其是拮抗劑，與在治療炎癥和HIV感染中的治療用途之間的關(guān)系以及可以表明這種關(guān)系的方式詳細(xì)解釋如下。
本領(lǐng)域正在進(jìn)行不同類趨化因子受體調(diào)制劑、尤其是CCR5趨化因子受體活性調(diào)制劑的大量研究。代表性的披露是Mills等WO98/25617，涉及取代的芳基哌嗪作為趨化因子受體活性調(diào)制劑。不過，其中所述組合物既不同于本發(fā)明、也沒有提示本發(fā)明。進(jìn)一步的披露有WO98/025605、WO98/025604、WO98/002151、WO98/004554和WO97/024325。
本發(fā)明涉及式(I)化合物，通?？梢哉J(rèn)為它們具有四個獨立可變的區(qū)域，從所述化合物左邊到右邊為Rα區(qū)、Rβ區(qū)、Rγ區(qū)和Rδ區(qū)[Rα區(qū)]-[Rβ區(qū)][Rδ區(qū)]-[Rδ區(qū)](I)及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體衍生物。本發(fā)明化合物可以是選擇性CCR5受體拮抗劑，在結(jié)構(gòu)中是無肽基的。
由式(I)例示的化合物可以含有一個或多個立體中心，本發(fā)明包括所述化合物的分離和未分離形式。分離形式可以通過常規(guī)手段獲得，例如不對稱合成、采用手性固定相的高效液相色譜法、或通過生成適合的鹽或衍生物進(jìn)行化學(xué)拆分。不言而喻的是，本發(fā)明組合物的分離的旋光活性形式及其外消旋混合物的生物學(xué)屬性通常會發(fā)生變化，這是由于酶、受體等活性部位的手性依賴性構(gòu)象所造成的。
下列說明特定部分的細(xì)節(jié)，這些部分包含所述的每一R區(qū)。為了以一種有序和節(jié)省空間的方式說明所述細(xì)節(jié)，每個區(qū)域中的每種主要基團(tuán)用單一的破折號(“-”)表示，每種所述基團(tuán)內(nèi)的每個相繼分部根據(jù)需要依次用兩個、三個等破折號表示。
在本說明書和權(quán)利要求書中，對基團(tuán)的范圍或種類(例如(C1-C3)烷基)的引用被理解為該范圍或該類(包括異構(gòu)體)中每個成員的明確的公開和引用。
本發(fā)明提供了式(I)化合物[Rα區(qū)]-[Rβ區(qū)]-[Rγ區(qū)]-[Rδ區(qū)](I)其中[Rα區(qū)]選自下組-A.芳基雜環(huán)基取代基組分，包含--1.不完全式(1.0.0)的雜-苯亞甲基部分 ---其中符號“*”表示不完全式(1.0.0)與如下文所定義的Rβ區(qū)的連接點；---R5是選自下組的一員直接的鍵；-O-；-C(＝O)-；-NR4-；和-S(＝O)p-；其中----R4是氫或(C1-C2)烷基；---R6是選自下組的一員氫；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-CN；-OH；和-C(＝O)NH2；---j是選自0、1和2的整數(shù)；---m是選自0、1和2的整數(shù)；---R7和R8各自是選自下組的一員-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中----p是選自0、1和2的整數(shù)；----R4a和R4b各自獨立地選自氫和(C1-C2)烷基；---由不完全式(1.0.1)代表的部分 在不完全式(1.0.0)中表示單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或含有所述雜環(huán)基團(tuán)的雙環(huán)苯并稠合環(huán)系，其中所述雜環(huán)基團(tuán)含有總共5或6個環(huán)原子，其中一個或兩個所述環(huán)原子是氮，該任選存在的第二個氮原子是由“[N]”代表的，其中所述雜環(huán)基團(tuán)或環(huán)系選自下組吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑啉基；苯并咪唑基；喹啉基；異喹啉基；和喹唑啉基；其中----R12a是選自下組的一員氫；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R9取代，其中-----R9是獨立地選自下組的一員F；Cl；-CO2R4；-OH；氰基；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R12b不存在或者是選自下組的一員氫；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R9取代，其中R9具有上述相同含義，但是從中獨立地加以選擇；--2.不完全式(1.1.0)的雜-苯亞甲基部分 ---其中符號“*”；R5；R6；R7；R8；j和m是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；---由不完全式(1.1.1)代表的部分 在不完全式(1.1.0)中代表----a.含有總共5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，Q選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自下組噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；嗎啉基；和硫代嗎啉基；或----b.含有總共5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中兩個所述環(huán)原子是氮，第三或第四個所述環(huán)原子獨立地選自N、O和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；----R13a選自下組氫；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R11取代，其中-----R11是選自下組的一員F；Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基、包括二甲基，與(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R13b是選自下組的一員氫；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R11取代，其中R11具有上述相同含義，但是它是獨立地加以選擇的；-B.(取代的)酰氨基-芳基或-雜環(huán)基部分，選自下組--1.不完全式(2.0.0)的烷基-、烯基-與炔基-取代的酰氨基-芳基部分 ---其中符號“*”、R4和R6是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；---A是選自下組的一員----1.不完全式(2.0.3)的部分 -----其中符號R7、R8和m是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；符號“*”表示A部分與不完全式(2.0.0)其余部分的連接點；----2.不完全式(2.0.4)的部分 它代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自下組吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；其中符號R12a和R12b是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；符號“*”表示A部分與另一個不完全式(2.0.0)其余部分的連接點；----3.不完全式(2.0.5)的部分 它代表-----a.含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，Q選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；選自下組噁唑基；異噁唑基；噻唑基；和異噻唑基；或-----b.含有總共5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中兩個所述環(huán)原子是氮，第三或第四個所述環(huán)原子獨立地選自N、O和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；------其中R13a、R13b和j是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；符號“*”表示A部分與另一個不完全式(2.0.2)其余部分的連接點；---R5a是選自下組的一員直接的鍵；-C(＝O)-；和-S(＝O)2-；---W1是(1)直接的鍵；(2)在R5a是-C(＝O)-或-S(＝O)2-的情況下，W1是直接的鍵或-(C1-C3)亞烷基-，其中它們的任何單一碳原子被0至2個取代基R23取代，其中R23是選自下組的一員-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R11取代，其中所述R11是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；或(3)是獨立地選自下組的一員不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的部分，包括(2.0.6)至(2.0.16) ----其中符號“→”表示W(wǎng)1部分與不完全式(2.0.0)中氮原子的連接點，符號“*”表示W(wǎng)1部分與不完全式(2.0.0)另一個其余部分的連接點R4是如上所定義的，但是在獨立的基礎(chǔ)上加以選擇；----R24選自下組氫和(C1-C4)烷基；----R25和R26各自選自下組-OH；(C1-C2)烷基，被0至3個選自F和OH的取代基取代；和(C1-C2)烷氧基；和----R27選自下組(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；和(C2-C6)炔基；其中R27的所述烷基、烯基和炔基被0至3個取代基R28取代，其中----R28選自下組苯基；F或Cl；氧代；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C3)烷氧基；-C(＝O)OR29；-C(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NR29R30；-NR29R30；-NR29C(＝O)R30；-NR29C(＝O)OR30；-NR29S(＝O)pR30；和-S(＝O)2NR29R30，其中-----R29和R30各自是獨立地選自下組的一員氫；和(C1-C4)烷基，被0至3個選自下組的取代基取代F和Cl；--2.不完全式(2.1.0)的環(huán)烷基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符號“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含義，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；和---R32是選自下組的一員-(CH2)n-(C3-C7)環(huán)烷基，其中n是選自0、1和2的整數(shù)；在n是0的情況下，所述(C3-C7)環(huán)烷基的α-碳原子被0或1個(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2個CH3、OCH3、OH或NH2取代；在n是1或2的情況下，所得亞甲基或亞乙基被0或1個F；NH2；N(CH3)2；OH；OCH3；(C1-C4)烷基；或苯基取代；其中所述烷基和苯基被0、1或2個CH3、OCH3、OH或NH2取代；進(jìn)而其中所述(C3-C7)環(huán)烷基被0至3個取代基R28取代，其中R28是如上所定義的，但是獨立地加以選擇；--3.不完全式(2.2.0)的芳基與雜環(huán)基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符號“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含義，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；---R35選自下組苯基；呋喃基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；氧雜環(huán)丁烷基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；咪唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；氮雜環(huán)丁烷基；嗎啉基；對噻嗪基；吲哚基；二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；異喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；和喹喔啉基；其中(1)所述基團(tuán)R35可以在其任何一個或多個碳原子上被0至3個取代基R28取代，其中R28是如上所定義的，但是它是獨立地加以選擇的；(2)所述基團(tuán)R35在其任何一個或多個不是所述芳基或雜環(huán)基部分連接點的氮原子上被0至3個取代基R13b取代，其中R13b是如上所定義的，但是它是獨立地加以選擇的；和(3)所述基團(tuán)R35在其任意不是所述雜環(huán)基部分連接點的硫原子上被0或2個氧原子取代；[Rβ區(qū)]是不完全式(3.0.0)的烷基橋接單元
其中--“*”是代表不完全式(3.0.0)的部分與Rα區(qū)的連接點的符號；--“→”是代表不完全式(3.0.0)的部分與Rγ區(qū)的連接點的符號；--R40和R41都選自下組H、(C1-C2)烷基，包括二甲基；羥基；和(C1-C3)烷氧基；[Rγ區(qū)]是不完全式(4.0.0)的氮雜單環(huán)部分 --其中--“*”是代表不完全式(4.0.0)的部分與式(I)化合物Rβ區(qū)的連接點的符號；--“*→*”是代表連接所述不完全式(4.0.0)氮雜單環(huán)部分的任意碳原子與Rδ區(qū)的共價鍵的符號；--不完全式(4.0.1)的部分 在不完全式(4.0.0)中代表含有總共4至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中一個所述環(huán)原子是氮，其中所述雜環(huán)基團(tuán)是獨立地選自下組的一員，該組基本上由氮雜環(huán)丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；和氮雜基組成；--R45不存在或者是獨立地選自下組的一員，該組基本上由(C1-C4)烷基，包括二甲基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基；CF3；-CO2R4，其中R4是進(jìn)一步如上所定義的；氧代；-OH；氰基；-C(＝O)NR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；(C1-C2)烷基羰基氧基；和(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基組成；不言而喻的是，在不完全式(4.0.0)的部分中，R45是與它們的單一碳原子連接的取代基；其中---R4a和R4b各自獨立地選自氫和(C1-C2)烷基；
--R46不存在或者是獨立地選自下組的一員，該組基本上由氫；被0或1個取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基獨立地選自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4，其中R4是進(jìn)一步如上所定義的；和→O組成；不言而喻的是，在選擇取代基R46不是不存在的情況下，導(dǎo)致所述氮原子和所述不完全式(4.0.0)的部分是季化形式；[Rδ區(qū)]是選自下組的(取代的)雜環(huán)基部分--1.不完全式(5.3.0)的雜環(huán)基部分 --其中符號“*”表示不完全式(5.3.0)與Rγ區(qū)的連接點；Q是N、O或S，以及--不完全式(5.3.0)代表---a.含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，第二個所述環(huán)原子選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺化形式；其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自下組噁唑基；異噁唑基；噻唑基；和異噻唑基；或---b.含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中兩個所述環(huán)原子是氮，第三或第四個所述環(huán)原子獨立地選自N、O和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述雜環(huán)基團(tuán)獨立地選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；和噻二唑基；--R90a和R90b各自是獨立地選自下組的一員氫；-(C1-C2)烷基羰基；-(C1-C4)烷基；-(CH2)n(C3-C7)環(huán)烷基；-(C2-C3)烯基；-(CH2)n(苯基)；和-(CH2)n(HET1)，其中n是獨立地選自0、1和2的整數(shù)；其中所述(C1-C4)烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基和HET1基團(tuán)獨立地被0至3個取代基R91取代，其中---j具有如上所述的相同含義，但是在獨立的基礎(chǔ)上加以選擇；---HET1是選自下組的雜環(huán)基噻吩基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基；對噻唑基；和嗎啉基；其中----R91選自下組-F；-Cl；-CO2R4；氧代；-OH；-CN；-CONR93R94；-NR93R94；C(＝O)(C1-C4)烷基；-NR93C(＝O)R94；-NR93C(＝O)OR94；-NR93S(＝O)R94；-S(＝O)NR93R94；(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中-----R93和R94各自是獨立地選自下組的一員H；和(C1-C2)烷基；和--2.不完全式(5.4.0)的雜環(huán)基部分 ---其中R90a、R90b和j具有如上所述的相同含義，但是獨立地加以選擇。
請注意我們的共同未決的申請No.P60190WO和P60191WO。
本發(fā)明的一個重要方面是對Rδ區(qū)的限制。這兩件共同未決申請涉及式(I)的可選擇性替換的限制。
本發(fā)明還提供包括式I化合物作為活性成分的藥物制劑和劑型，并還提供了式I化合物在制劑或劑型制備中的用途和治療方法。位于本發(fā)明CCR5受體調(diào)制劑的左端。被稱為Rα區(qū)的區(qū)域可以包含選自若干不同種類取代基組分的部分，但認(rèn)為它們都是并且優(yōu)選是彼此的等排體。
第一類Rα區(qū)取代基組分(根據(jù)A)是如下進(jìn)一步描述的雜環(huán)基苯基亞甲基部分。優(yōu)選的一組雜環(huán)基苯基亞甲基部分實施方式(根據(jù)A.1.)包含由不完全式(1.0.0)的雜苯基亞甲基部分組成的組 取代基R5是獨立地選自下組的一員直接的鍵；-O-；-C(＝O)-；-NR4-；和-S(＝O)p-；其中R4是氫或(C1-C2)烷基。
取代基R6是獨立地選自下組的一員氫；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-C(＝O)NH2；-CN；和-OH。最優(yōu)選地，R6是氫，在該位置上沒有取代基。
包括在不完全式(1.0.0)中的位置異構(gòu)體變體沒有顯示出來，但在可選的取代基R7和R8不相同時出現(xiàn)。取代基R7和R8出現(xiàn)一次或兩次或根本不存在，這表示為“(R7)m”和“(R8)m”，其中m被定義為選自0、1和2的整數(shù)。在最優(yōu)選的本發(fā)明實施方式中，m是0，不過在可供替代的實施方式中，m是1。
取代基R7和R8包含-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個獨立地選自-F和-Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基。而取代基R4a和R4b依次選自氫和(C1-C2)烷基。關(guān)于R7和R8取代基，優(yōu)選的是它們不存在(m＝0)；或者如果它們存在，那么是甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、-COOH、-OH、-F、-Cl、-COO(C1-C2)烷基或-CF3。在這些選擇中，更優(yōu)選的R7和R8取代基的選擇是它們不存在或者它們是-F或Cl。
由式(1.0.0)定義的R5優(yōu)選為直接的鍵。R5部分可以選自-O-；-C(＝O)-；-NR4-其中R4是氫或(C1-C2)烷基；和-S(＝O)p-。
在不完全式(1.0.0)中，取代基R12a的存在由下標(biāo)“j”決定，j是獨立地選自0、1和2的整數(shù)。當(dāng)j是0時，相應(yīng)地取代基R12a不存在。當(dāng)j是1或2時，可以存在一個或兩個取代基R12a，它們可以連接在不完全式(1.0.0)中任何可利用的碳原子上。
R12a是獨立地選自下組的一員氫；-F；-Cl；-CO2R4，其中R4如上已有定義，是氫或(C1-C2)烷基；-氧代；-OH；-CN；-NH2；-NH(C1-C2)烷基；-N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0-2個取代基R9取代，其中R9是獨立地選自下組的一員-F；-Cl；-CO2R4，其中R4是氫或(C1-C2)烷基；-OH；氰基；-CONR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基。
當(dāng)R12a取代基存在并且由烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基或苯基組成時，它可以可選地又被另一取代基R9單-或二-取代，R9獨立地選自上述基團(tuán)。這尤其是包括被1-3個獨立地選自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基。因此，取代基-CF3是在不完全式(1.0.0)化合物中R9的優(yōu)選定義。
R12b取代基直接連接在不完全式(1.0.0)所述雜環(huán)基的氮原子上，它的存在由下標(biāo)“j”確定，j是獨立地選自0、1和2的整數(shù)。因此，當(dāng)j是0時，取代基R12b不存在。在這種情況下，氮原子通過共價雙鍵連接在不完全式(1.0.0)所述雜環(huán)基中的相鄰原子上。當(dāng)j是1或2時，將有一個或兩個取代基R12b連接在不完全式(1.0.0)所述雜環(huán)基的氮原子上。當(dāng)連接有兩個這樣的R12b取代基時，氮原子是四元形式。取代基R12b獨立地選自下組氫；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0-2個取代基R9取代，其中R9具有如上R9所定義的相同含義，但是從中獨立地加以選擇。
由不完全式(1.0.1)代表的基團(tuán) 代表單環(huán)雜環(huán)基或含有所述雜環(huán)基的二環(huán)苯并稠合環(huán)系，其中所述雜環(huán)基含有總共5個或6個環(huán)原子，其中一個或兩個所述環(huán)原子是氮，可選存在的第二個氮原子由“[N]”代表；其中所述雜環(huán)基或環(huán)系選自下組吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑啉基；苯并咪唑基；喹啉基；異喹啉基和喹唑啉基。
不完全式(1.0.0)的含N雜環(huán)部分產(chǎn)生一些下列優(yōu)選的Rα區(qū)實施方式，由不完全式(1.0.4)至(1.0.10)代表，含(1.0.4)和(1.0.10) 另一組含N雜環(huán)苯基亞甲基部分(根據(jù)A.2.)包含不完全式(1.1.0)中的若干亞組 其中符號“*”和R5、R6、R7、R8、j和m是如上定義的；R13a是選自下組的一員氫；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0-2個取代基R11取代，其中R11是獨立地選自下組的一員F；Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；R13b選自下組氫；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0-2個取代基R11取代，其中R11具有如上所述的相同含義，但是從中獨立地加以選擇。
不完全式(1.1.1)的部分 尤其代表含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中一個所述環(huán)原子是氮，Q選自O(shè)和S。
該雜環(huán)基可以選自下組噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；嗎啉基和硫嗎啉基。
含有不完全式(1.1.1)基團(tuán)的不完全式(1.1.0)部分產(chǎn)生下列優(yōu)選的Rα區(qū)實施方式，由不完全式(1.1.3)至(1.1.9)代表 在另一優(yōu)選的實施方式中，雜環(huán)基可以選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；和噻二唑基。
進(jìn)一步優(yōu)選的Rα區(qū)實施方式由不完全式(1.1.20)至(1.1.24)代表，含(1.1.20)和(1.1.24) 另一類Rα區(qū)部分(根據(jù)B)是(取代的)-酰氨基-芳基或-雜環(huán)基部分，它們可以獨立地選自若干如下詳細(xì)描述的組。
第一類Rα區(qū)的(取代的)-酰氨基-芳基或-雜環(huán)基部分是其中該基團(tuán)的酰氨基-芳基或-雜環(huán)基部分被烷基、烯基或炔基取代的那些，由不完全式(2.0.0)代表 其中在A的進(jìn)一步定義中符號“*”、R4、R6、m、R7和R8如上述不完全式中所定義，但是所有上述取代基都獨立地加以選擇。
不完全式(2.0.0)中的部分A是獨立地選自以下討論的若干不同類部分的一員。由不完全式(2.0.3)代表的第一類是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式 其中符號R7、R8和m如上其它不完全式中所定義，但是所有上述取代基都獨立于它們在上述其它不完全式中的選擇中加以選擇；符號“*”表示部分與不完全式(2.0.0)的其它其余部分的連接點。
部分A的進(jìn)一步實施方式由不完全式(2.0.4)和(2.0.5)描述。不完全式(2.0.4)是 它代表單環(huán)雜環(huán)基，選自下組吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；和嘧啶基。應(yīng)注意在不完全式(2.0.3)的部分中，符號R12a和R12b、和決定它們存在的下標(biāo)“j”如上其它不完全式中所定義，但是“j”是0或1，并且所有上述取代基都獨立地在所述不完全式中加以選擇；符號“*”表示部分A與不完全式(2.0.0)的其它其余部分的連接點。
部分A的進(jìn)一步實施方式由不完全式(2.0.5)代表 它代表含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，其中一個所述環(huán)原子是氮，Q選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺酸鹽形式-S(＝O)2。所述雜環(huán)基可以選自下組噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基和噻二唑基。應(yīng)注意符號R13a和R13b、和決定它們存在的下標(biāo)“j”如上其它不完全式中所定義，但是“j”是0或1，并且所有上述取代基都獨立地在所述不完全式中加以選擇；符號“*”表示部分A與不完全式(2.0.0)的其它其余部分的連接點。
基團(tuán)R5a選自直接的鍵；-C(＝O)-；和-S(＝O)2-。在優(yōu)選的本發(fā)明實施方式中，R5a是直接的鍵。不過在R5a是-CO-或-SO2-時，二價部分W1被定義為另外包括是直接的鍵的含義。
在不完全式(2.0.0)中，R27是選自下組的一員(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；和(C2-C6)炔基；其中所述包含R27的烷基、烯基和炔基可以被0-3個取代基R28取代，其中R28選自下組F；Cl；氧代；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C3)烷氧基；-C(＝O)OR29；-C(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NR29R30；-NR29R30-；-NR29C(＝O)R30；-NR29C(＝O)OR30；-NR29S(＝O)2R30；和-S(＝O)2NR29R30，其中R29和R30獨立地選自氫和(C1-C4)烷基。
部分W1是獨立地選自不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的二價部分的一員，含(2.0.6)和(2.0.16) 其中符號“→”表示部分W1與不完全式(2.0.0)中氮原子的連接點，符號“*”表示部分W1與部分R27的連接點，R27代表不完全式(2.0.0)的其余部分；R25和R26各自獨立地是選自下組的一員氫；被0或1個取代基取代的(C1-C2)烷基，取代基獨立地選自F和OH；和(C1-C2)烷氧基。
橋接單元-N(R4)-W1-或者可以構(gòu)成或含有若干不同的官能度。第一種和最優(yōu)選的是酰胺官能度，它可以由-NR4-C(＝O)-代表。其它官能度類型在不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的范圍內(nèi)包括磺酰氨基和脲基部分。
優(yōu)選的烷基和烯基R27包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基和丙烯基(烯丙基)。這些烷基和烯基可以被0至3個取代基R28取代。優(yōu)選的是其中存在這樣的取代基，它是獨立地選自F、Cl、OH、CF3、CH3、OCH3、CN、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NCH3(COCH3)和NH2的單一取代基。因此，作為本發(fā)明優(yōu)選實施方式的構(gòu)成Rα區(qū)的不完全式(2.0.0)基團(tuán)包括下列不完全式(2.0.30)至(2.0.36)的部分，含(2.0.30)和(2.0.36) 第二類包含Rα區(qū)的(取代的)-酰氨基-芳基部分是其中該基團(tuán)的酰氨基-芳基部分被-(環(huán)烷基)或-烷基(環(huán)烷基)取代的那些，如不完全式(2.1.0)所代表。 其中A；W1；符號“*”和R4；R5a；R6；和A的進(jìn)一步定義中的m、R7和R8具有其它上述不完全式中所述的相同含義，但是所有上述取代基都獨立于它們的上述選擇加以選擇。R32是獨立地選自下組的一員-(CH2)n(C3-C7)環(huán)烷基，其中n是選自0、1和2的整數(shù)；在n是0的情況下，所述(C3-C7)環(huán)烷基的α-碳原子可以被(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基可以被1或2個CH3、OCH3、OH或NH2取代；在n是1或2的情況下，所得亞甲基或亞乙基可以被F、Cl、CN、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、(C1-C4)烷基或苯基取代。還應(yīng)注意的是包含R32的基本(C3-C7)環(huán)烷基還可以被0至3個取代基R28取代，其中R28具有上述關(guān)于在不完全式(2.0.0)下R27的取代基所定義的相同含義，但是從中獨立地選擇。
在R32范圍內(nèi)代表性的環(huán)烷基和烷基環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丁基乙基；環(huán)戊基丙基甲基；和環(huán)戊基甲基。更優(yōu)選用于這些環(huán)烷基和烷基環(huán)烷基的單一取代基包括F、Cl和CN，尤其是OH；OCH3；和NH2。因此，作為優(yōu)選的Rα區(qū)實施方式的不完全式(2.1.0)基團(tuán)包括不完全式(2.1.3)至(2.1.10)。
第三類Rα區(qū)的(取代的)-酰氨基-芳基部分是其中該基團(tuán)的酰氨基-芳基部分被不完全式(2.2.0)的芳基-和雜環(huán)基-取代的-酰氨基-芳基部分取代的那些。 其中A；W1；符號“*”和R4；R5a；R6；A的定義中的m、R7和R8具有上述相同含義，但是所有上述取代基都獨立地加以選擇。
部分R35可以選自下組苯基；呋喃基；四氫吡喃基；四氫呋喃基；氧雜環(huán)丁烷基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；咪唑基；咪唑啉基；吡唑基；吡唑啉基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；氮雜環(huán)丁烷基；嗎啉基；對噻嗪基；吲哚基；異吲哚基；3H-吲哚基；二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并噁二唑基；喹啉基；異喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；和喹喔啉基。
R35的優(yōu)選含義是苯基；吡咯基；噁唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；三唑基；吲哚基；苯并咪唑基；苯并三唑基；喹啉基；噻吩基；糠基；苯并呋喃基；噻唑基；噁唑基；異噁唑基；噁二唑基；苯并噁唑基；和苯并噁二唑基。最優(yōu)選是四氫吡喃基；氧雜環(huán)丁烷基；氮雜環(huán)丁烷基；和四氫呋喃基。基團(tuán)R35可以被3個取代基R28取代，其中R28具有如上定義的相同含義，但是獨立地加以選擇落入R35范圍內(nèi)的其它芳基和雜環(huán)基包括苯基；吡咯基；咪唑基；吡啶基；噁唑基；呋喃基；和苯并呋喃基。優(yōu)選用于這些基團(tuán)的單或雙取代基包括-CN；-F；-Cl；-CONH2；-CH3；-CF3；和-OCH3。
因此，作為優(yōu)選的Rα區(qū)實施方式的不完全式(2.2.0)基團(tuán)包括不完全式(2.2.3)至(2.2.14) [Rβ區(qū)]包含在上述Rα區(qū)與下述Rγ區(qū)之間的橋接單元。Rβ區(qū)的烷基橋接單元包含不完全式(3.0.0)的部分
其中符號“*”代表不完全式(3.0.0)的烷基橋接單元部分與式(I)調(diào)制劑化合物Rα區(qū)的連接點；符號“→”代表不完全式(3.0.0)的烷基橋接單元部分與式(I)調(diào)制劑化合物Rγ區(qū)的連接點。取代基R40和R41都獨立地選自下組氫；(C1-C2)烷基包括二甲基；羥基；和(C1-C3)烷氧基；其條件是R40和R41僅有一個可以是(C1-C3)烷氧基或羥基，R40和R41的另一個選自氫和(C1-C2)烷基包括二甲基。
因此，R40和R41可以是氫；甲基；乙基；二甲基，即兩個甲基連接在與R40或R41相連的單個碳原子上；羥基；甲氧基；乙氧基；或丙氧基。
一些不完全式(3.0.0)的烷基橋接單元的代表性實施方式包括下列不完全式(3.0.1)至(3.0.7)的部分，含(3.0.1)和(3.0.7) 在最優(yōu)選的本發(fā)明的調(diào)制劑化合物實施方式中，R40和R41均是氫，不完全式(3.0.0)的烷基橋接單元是未取代的亞乙基。在優(yōu)選的實施方式中，可以存在單一的甲基、羥基或甲氧基取代基，所得烷基橋接單元例如不完全式(3.0.8)至(3.0.10)的那些 [Rγ區(qū)]包含選自下組的一員不完全式(4.0.0)的部分 其中“*”是代表不完全式(4.0.0)的氮雜單環(huán)部分與Rβ區(qū)的連接點的符號；“→”是代表與Rδ區(qū)的連接點的符號。應(yīng)注意的是在不完全式(4.0.0)部分中，所述雜環(huán)部分通過氮原子以共價鍵與Rβ區(qū)結(jié)合。
構(gòu)成不完全式(4.0.0)一部分的不完全式(4.0.1)的雜環(huán)部分 代表含有總共4至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，其中所述雜環(huán)基團(tuán)是獨立地選自下組的一員，該組基本上由氮雜環(huán)丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；和氮雜基組成，它也可以被稱為高哌啶基。關(guān)于定義Rχ區(qū)的不完全式(4.0.0)部分，包括下列由不完全式(4.0.2)至(4.0.5)代表的基團(tuán) 如上所定義的不完全式(4.0.0)部分可選地被R45單取代，其中R45不存在或者是獨立地選自下組的一員，該組基本上由(C1-C4)烷基包括二甲基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基；CF3；-CO2R4，其中R4是進(jìn)一步如上所定義的；氧代；-OH；氰基；-C(＝O)NR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b其中R4a和R4b各自獨立地選自氫；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；(C1-C2)烷基羰基氧基；和(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基組成。不言而喻的是在不完全式(4.0.0)中，取代基R45連接在上述雜環(huán)基團(tuán)的單碳原子上。進(jìn)一步不言而喻的是，若R45被定義為(C1)烷基，則在雜環(huán)基團(tuán)的單碳原子上可以存在兩個甲基取代基，即二甲基取代基。
取代基R46不存在或者是獨立地選自下組的一員，該組基本上由氫；被0或1個取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基獨立地選自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4，其中R4是進(jìn)一步如上所定義的；和→O組成。不言而喻的是，在選擇取代基R46不是不存在的情況下，導(dǎo)致所述氮原子和所述不完全式(4.0.0)的部分是季化形式。不過，本發(fā)明化合物的季化形式一般不如它們的非季化對應(yīng)物那么優(yōu)選，盡管技術(shù)人員能夠易于預(yù)知有些特定實施方式的季化形式比非季化形式具有更多有利的性質(zhì)。
盡管優(yōu)選的是不完全式(4.0.0)的部分保持為未取代的，即R45不存在，包括在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式范圍內(nèi)的取代部分的一些實例仍然被描述在不完全式(4.0.6)至(4.0.13)中，含(4.0.6)和(4.0.13) [Rδ區(qū)]構(gòu)成式(I)化合物的右端，直接與上述Rγ區(qū)連接。式(I)化合物的Rδ區(qū)包含兩小類(取代的)-雜環(huán)基部分。
第一小類雜環(huán)基部分選自不完全式(5.3.0) 其中符號“*”表示不完全式(5.3.0)與Rγ區(qū)的連接點；Q是N、O或S；R90a和R90b獨立地選自下組氫；-(C1-C2)烷基羰基；-(C1-C4)烷基；-(CH2)n-(C3-C7)環(huán)烷基；-(C2-C3)烯基；-(CH2)n-(苯基)；和-(CH2)n-(HET1)，其中n是選自0、1和2的整數(shù)。進(jìn)一步地，j具有上述相同含義，但是獨立地加以選擇。更優(yōu)選的是j是0，在這種情況下R90b取代基不存在。不過，優(yōu)選的本發(fā)明實施方式也包括其中j是1且R90b是甲基的那些。
雜環(huán)基團(tuán)HET1可以選自下組噻吩基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基；對噻嗪基；嗎啉基。
上述烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)基團(tuán)可選地被至多3個取代基R91取代，R91獨立地選自下組F；Cl；-C(＝O)OR93；-氧代；-OH；-CN；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；-CONR93R94；-NR93R94；-NR93C(＝O)R94；-NR93C(＝O)OR94；-NR93S(＝O)2R94；-S(＝O)2NR93R94；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，它們各自被1至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中R93和R94各自是獨立地選自下組的一員氫；和(C1-C2)烷基。
構(gòu)成不完全式(5.3.0)部分的一部分的雜環(huán)基團(tuán)可以是含有兩個或多個N、O或S的五元單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。
優(yōu)選的實施方式包括式(5.3.5)至(5.3.9) 因此，下面是包含根據(jù)不完全式(5.3.0)定義的Rδ區(qū)部分的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實施方式，由不完全式(5.3.15)至(5.3.26)代表 第二小類定義Rδ區(qū)的部分(根據(jù)C.2.)可以選自不完全式(5.4.0)的那些 其中Q、R90a和R90b具有如上所定義的相同含義，但是獨立地加以選擇。
雜環(huán)基團(tuán)可以與式5.3.0中的相同，但是氮原子是連接點。因此，產(chǎn)生式(5.4.5)至(5.4.8) 下列優(yōu)選的Rδ區(qū)實施方式由不完全式(5.4.10)至(5.4.17)代表 本發(fā)明化合物可以采用酸、酯或其它化學(xué)衍生物的形式。采用這樣的化合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即按照本領(lǐng)域熟知的操作，從各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿衍生的藥學(xué)上可接受的鹽形式。本文所用的表達(dá)方式“藥學(xué)上可接受的鹽”是指包含式(I)化合物的活性成分，采用其鹽的形式，尤其是與所述活性成分或其它先前公開的鹽形式相比，所述鹽的形式使所述活性成分具有改善的藥動學(xué)性質(zhì)。
所述活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽形式也可以賦予所述活性成分以先前所不具備的所需藥動學(xué)性質(zhì)，甚至可以積極地影響所述活性成分在體內(nèi)治療活性方面的藥效學(xué)。
所述活性成分可以加以有利影響的藥動學(xué)性質(zhì)例如包括所述活性成分跨越細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的方式，而后者可以直接和積極地影響所述活性成分的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化或排泄。藥物組合物的給藥途徑是重要的，并且各種解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)因素能夠決定性地影響生物利用度，而所述活性成分的溶解度通常取決于所采用的其特定鹽形式的特性。進(jìn)而，水溶液可以提供活性成分最快速地吸收進(jìn)入所治療患者的身體，而脂質(zhì)溶液和懸液以及固體劑型可以導(dǎo)致不那么快速的吸收。出于安全、方便和經(jīng)濟(jì)的原因，所述活性成分的口服攝取是最優(yōu)選的給藥途徑，但是這種口服劑型的吸收可能受到物理特征的不利影響，例如極性、由胃腸粘膜刺激導(dǎo)致的嘔吐、消化酶和低pH的破壞、在食物或其它藥物存在下的不規(guī)則吸收或推進(jìn)、和粘膜、腸內(nèi)菌叢或肝的酶的代謝。將所述活性成分配制成不同藥學(xué)上可接受的鹽形式，可以有效克服或減輕一種或多種上述口服劑型吸收所面臨的問題。
熟知的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、besylate、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
本發(fā)明化合物的堿鹽包括但不限于銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉和鉀的鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂的鹽；有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)-甲胺(氨基丁三醇)的鹽；氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽，等。包含堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以用這樣的試劑季銨化，例如(C1-C4)烷基鹵化物，如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基和二戊基的硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基鹵化物，如芐基氯和苯乙基溴。這樣的鹽使本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物的制備成為可行。
在上述藥物鹽中，優(yōu)選的包括但不限于乙酸鹽、besylate、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、萄甲胺的鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇的鹽。
多鹽形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其中本發(fā)明化合物含有一個以上能夠形成該藥學(xué)上可接受的鹽的基團(tuán)。典型的多鹽形式實例包括但不限于酒石酸氫鹽、乙酰乙酸鹽、富馬酸氫鹽、二葡甲胺的鹽、磷酸氫鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物可以單獨給藥，但是一般將與一種或多種合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，它們關(guān)于所要進(jìn)行的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐加以選擇。
例如，式(I)化合物可以以片劑、膠囊劑、卵狀小體、酏劑、溶液或懸液的形式通過口服或舌下給藥，用于立即或控制釋放用藥，其中可以含有矯味或著色劑。
片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸；崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選為玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽；和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。
也可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊中的填充劑。這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。關(guān)于水懸液和/或酏劑，式(I)化合物可以與各種甜味或矯味劑、色素或染劑結(jié)合，與乳化和/或懸浮劑結(jié)合，以及與稀釋劑結(jié)合，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，和它們的組合。
式(I)化合物也可以通過腸胃外注射，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者它們可以通過輸注工藝給藥。它們最好使用無菌水溶液的形式，其中可以含有其它物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)加以適當(dāng)緩沖(優(yōu)選為pH從3至9)。合適的腸胃外制劑在無菌條件下的制備易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)工藝而實現(xiàn)。
關(guān)于對人類患者的口服和腸胃外給藥，式(I)化合物的每日劑量水平通常為1毫克/kg至25mg/kg(分一次或多次給藥)。
因此，式(I)化合物的片劑或膠囊劑可以含有0.05mg至1.0g活性化合物，用于在一定時間內(nèi)酌情分一次或兩次或多次給藥。無論如何，醫(yī)師將決定最適合于任意個體患者的實際劑量，它將因特定患者的年齡、體重和反應(yīng)而異。上述劑量是一般情況的例證。當(dāng)然可以存在這樣的具體情況，其中更高或更低的劑量范圍都是值得的，這也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)化合物還可以通過鼻內(nèi)或吸入方式給藥，適宜以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓容器或噴霧器內(nèi)釋放出來，釋放借助一種合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134a))、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供釋放計量的閥門加以確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸液，例如使用乙醇與推進(jìn)劑的混合物作為溶劑，還可以另外含有潤滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器內(nèi)的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以配制成含有式(I)化合物與合適的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
氣霧劑或干粉制劑優(yōu)選地這樣安排，以便每次劑量或“每撳”含有20μg至20mg用于釋放給患者的式(I)化合物。氣霧劑的全部每日劑量將在20μg至20mg的范圍內(nèi)，可以一次給藥，或者更通常地在全天內(nèi)分多次給藥。
或者，式(I)化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撒布粉劑的形式局部用藥。式(I)化合物還可以借助皮膚貼劑透皮給藥。它們還可以通過眼部途徑給藥，特別是用于治療眼部神經(jīng)病學(xué)病癥時。
關(guān)于眼用，可以將化合物配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化懸液，或者優(yōu)選地配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化溶液，可選地與防腐劑結(jié)合，例如苯扎氯銨。或者，它們可以例如與礦脂配制成軟膏劑。
關(guān)于皮膚局部用藥，式(I)化合物可以配制成合適的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，它們可以配制成合適的洗劑或霜劑，懸浮或溶解在例如下列一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本文所述的式(I)化合物具有這樣的生物學(xué)活性，它們能夠調(diào)制CCR5趨化因子受體活性和隨后由CCR5受體及其配體介導(dǎo)的繼發(fā)或有關(guān)致病過程。本文所用的表達(dá)方式“調(diào)制CCR5趨化因子受體活性”是指涉及CCR5趨化因子受體及其配體的基本生理過程和作用的操作過程。包括在此含義范圍內(nèi)的是所有類型和亞型的CCR5受體，無論是在特定患者的什么組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，也無論它們可能位于包含這些組織的什么細(xì)胞組分之內(nèi)或之上。最普遍的是CCR5受體位于特定細(xì)胞類型的細(xì)胞膜上，例如單核細(xì)胞。CCR5受體與它們所天然結(jié)合的各種內(nèi)源性配體一起參與和定義信號途徑，這些途徑通過對諸如趨化因子等試劑進(jìn)出細(xì)胞和組織的運動發(fā)揮影響來控制重要的細(xì)胞和組織功能。
CCR5受體及其配體的基本功能可以受到多種方式的調(diào)制，本發(fā)明的范圍不限于任何特定的現(xiàn)有或假設(shè)的途徑或過程。因此，包括在CCR5趨化因子受體活性的調(diào)制含義中的是向所治療的患者引入合成衍生的調(diào)制劑，例如本文所述的式(I)化合物。這些外源性試劑可以調(diào)制CCR5受體活性，例如通過熟知的競爭性結(jié)合機(jī)理，其中天然配體被替換，它們的固有功能被破壞。不過，本發(fā)明不限于任何這樣的具體作用機(jī)理或模式。因此，本文所用的“調(diào)制”意在涵蓋所優(yōu)選的拮抗作用，但是也包括激動作用、部分拮抗作用和/或部分激動作用。相應(yīng)地，術(shù)語“治療學(xué)上的有效量”指將引起所調(diào)節(jié)的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的化合物量。
本說明書中的術(shù)語“患者”特指人。不過，本發(fā)明的化合物、方法和藥物組合物也可以用于動物的治療。
進(jìn)一步包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(I)化合物具有這樣的生物學(xué)活性的代謝產(chǎn)物或殘基，它們能夠調(diào)制CCR5趨化因子受體活性和隨后由CCR5受體及其配體介導(dǎo)的繼發(fā)或有關(guān)致病過程。一旦被合成，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的CCR5趨化因子受體調(diào)制活性和特異性可以利用體外和體內(nèi)測定加以確定，下文對此作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
式(I)化合物可取的生物學(xué)活性還可以通過附加適當(dāng)?shù)墓倌芏燃右蕴岣撸@些官能度增強(qiáng)化合物現(xiàn)有的生物學(xué)屬性，提高化合物對現(xiàn)有生物學(xué)活性的選擇性，或者向現(xiàn)有生物學(xué)活性添加進(jìn)一步可取的生物學(xué)活性。這樣的修飾是本領(lǐng)域已知的，包括增加給定的生物系統(tǒng)例如血液、淋巴系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)透入；增加口服可利用率；增加溶解度，以便注射給藥；改變代謝；和改變式(I)化合物的排泄速率。
按照本發(fā)明的治療方法，包括將治療學(xué)上有效量的式(I)化合物對患者給藥，對治療或預(yù)防如本文所述的患者受CCR5趨化因子受體活性調(diào)制作用介導(dǎo)的或與之有關(guān)的疾病和疾患、以及對有利地影響所述患者使用式(I)化合物的有效劑量和給藥比率，均將取決于各種因素，例如活性成分的性質(zhì)、患者的大小、治療的目的、所治療病變的性質(zhì)、所用的具體藥物組合物、患者可能受到的并行治療、和主治醫(yī)師的觀察和結(jié)論。
不過一般來說，式(I)化合物將對患者給藥的有效治療劑量是在約10μg(0.01mg)/kg與約60.0mg/kg體重每天之間、優(yōu)選地在約100μg(0.1mg)/kg與約10mg/kg體重每天之間、更優(yōu)選地在約1.0mg/kg與約6.0mg/kg體重每天之間、最優(yōu)選地在約2.0mg/kg與約4.0mg/kg體重每天之間的式(I)活性成分。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是包含其它治療劑與活性成分的共同給藥的實施方式，和包含除了含有本發(fā)明化合物作為活性成分以外還含有其它治療劑與活性成分的組合物的實施方式。這類多藥物方案經(jīng)常稱為聯(lián)合療法，可用于治療和預(yù)防任何受CCR5趨化因子受體調(diào)制作用介導(dǎo)的或與之有關(guān)的疾病或疾患，特別是人免疫缺陷病毒HIV感染。使用這類治療劑的組合尤其切合于治療和預(yù)防需要接受治療的患者或面臨成為這類患者危險的人體內(nèi)人免疫缺陷病毒HIV和有關(guān)致病性逆病毒的感染和增殖。這類逆病毒病原體在相當(dāng)短的時間階段內(nèi)進(jìn)化為耐受任何已經(jīng)對所述患者施用的單一療法的毒株的能力是技術(shù)文獻(xiàn)中熟知的。
除了因治療效果的需要而必需使用除式(I)的CCR5趨化因子受體調(diào)制化合物以外的活性試劑以外，還可能存在另外一些理由而強(qiáng)制或不得不使用組合的藥物，其中活性成分表示輔助的治療，也就是補(bǔ)充和追加由本發(fā)明的CCR5趨化因子受體調(diào)制化合物所實現(xiàn)的功能。出于輔助治療目的而使用的這類補(bǔ)充性治療劑包括這樣的藥物，它們不是直接治療或預(yù)防受CCR5趨化因子受體調(diào)制作用介導(dǎo)的或與之有關(guān)的疾病或疾患，而是治療直接由基本或基礎(chǔ)CCR5趨化因子受體被調(diào)制的疾病或疾患所引起的或間接伴隨產(chǎn)生的疾病或疾患。例如，當(dāng)基本CCR5趨化因子受體被調(diào)制的疾病或疾患是HIV感染和增殖時，可能必要的是或至少需要治療所治療患者的隨機(jī)性感染、贅生物、和其它作為無免疫應(yīng)答能力而產(chǎn)生的疾患。其它活性試劑可以與式(I)化合物一起使用，例如目的是提供免疫刺激作用或治療那些由初期的和根本的HIV感染而產(chǎn)生的疼痛和炎癥。
因此，本發(fā)明的治療方法和藥物組合物可以采用式(I)化合物的單一療法形式，但是所述方法和組合物也可以使用多療法的形式，其中將一種或多種式(I)化合物與一種或多種已知的治療劑結(jié)合、共同給藥，這些治療劑例如本文進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
本發(fā)明還提供將所述藥物組合物對患者給藥的治療方法。該方法涉及通過調(diào)制CCR5趨化因子受體活性和隨后受CCR5受體及其與之相互作用或結(jié)合的活性配體介導(dǎo)的繼發(fā)或有關(guān)致病過程來治療或預(yù)防疾病或疾患。CCR5和其它趨化性細(xì)胞因子、即趨化因子的受體在動物體內(nèi)發(fā)生的許多控制過程中起了關(guān)鍵的作用。目前已知存在四十種以上不同的趨化因子受體，分為四個家系。這些趨化因子受體是具有許多共同結(jié)構(gòu)特征的蛋白質(zhì)，通過化學(xué)信號發(fā)揮作用。在α家系趨化因子中，一個氨基酸(X)分開前兩個半胱氨酸殘基，而在β-趨化因子中，前兩個半胱氨酸殘基彼此相鄰(C-C)。因此，這兩個家系分別被認(rèn)定為CXC和CC趨化因子。趨化因子結(jié)合特異性細(xì)胞表面受體，后者屬于G-蛋白-偶聯(lián)的七種-跨膜-結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)家系，被稱為“趨化因子受體”，按照它們所結(jié)合的趨化因子種類命名，后接“R”和一個數(shù)字。因此，“CCR5”是一種C-C趨化因子受體。關(guān)于進(jìn)一步細(xì)節(jié)，參見Horuk《藥物科學(xué)趨勢》15，159-165(1994)。CCR5因此屬于β-趨化因子受體家系，目前已知含有八個成員，為CCR1至CCR8。
CC型趨化因子受體與各種信號蛋白發(fā)生相互作用，包括單核細(xì)胞化學(xué)誘引蛋白MCP-1、-2、-3、-4和-5；eotaxin-1；巨噬細(xì)胞炎性蛋白MIP-1α和MIP-1β；和受活化作用調(diào)節(jié)的那些，它們被正常的T細(xì)胞表達(dá)和分泌，即RANTES。特別是已知CCR5型趨化因子受體與MIP-1α、MIP-1β；和單核細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、樹狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞內(nèi)的RANTES發(fā)生相互作用。這些β-趨化因子不作用于嗜中性白細(xì)胞，但以不同的選擇性程度誘引單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。
本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防HIV感染的式(I)化合物和含有這類化合物作為活性成分的治療方法和藥物組合物。不言而喻的是本文所用的“HIV”是指人免疫缺陷病毒(HIV)，它是AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)的病原劑，該疾病導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性破壞和中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的變性。若干HIV復(fù)制抑制劑目前用作對抗AIDS的治療或預(yù)防劑，還有大量其它藥物目前處在研究當(dāng)中。
除了細(xì)胞表面CD4以外，最近還顯示為了進(jìn)入靶細(xì)胞，人免疫缺陷病毒需要趨化因子受體，尤其是CCR5和CXCR-4，以及病毒原發(fā)受體CD4。用于受原代親巨噬細(xì)胞的HIV-1株的包膜糖蛋白的介導(dǎo)進(jìn)入的主要輔因子是CCR5，已經(jīng)說過，它是β-趨化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受體。參見Deng等《自然》381，661-666(1996)關(guān)于CCR5介導(dǎo)的HIV進(jìn)入的進(jìn)一步說明。
HIV通過其包膜蛋白的gp120區(qū)附著于細(xì)胞上的CD4分子，gp120是多亞單位復(fù)合體的一部分，最類似的一種gp160的三聚體，即gp120＋gp41。據(jù)信HIV的gp120上的CD4結(jié)合位點與細(xì)胞表面上的CD4分子發(fā)生相互作用，引發(fā)跨越三聚體的構(gòu)象變化，使其可以與另一種細(xì)胞表面受體結(jié)合，例如CCR5。這就使gp41能夠誘發(fā)與細(xì)胞膜融合，和病毒內(nèi)核進(jìn)入細(xì)胞。另外，親巨噬細(xì)胞的HIV和SIV包膜蛋白已經(jīng)顯示通過CD4+細(xì)胞上的CCR5誘發(fā)信號，可以增強(qiáng)病毒的復(fù)制。參見Weissman等《自然》389，981-985(1997)關(guān)于這種現(xiàn)象的說明。另外已經(jīng)顯示gp120與可溶性CD4的復(fù)合體能特異性地與CCR5發(fā)生相互作用并抑制天然CCR5配體的結(jié)合，如Wu等《自然》384，179-183(1996)和Trkola等《自然》384，184-187(1996)所述。進(jìn)而已經(jīng)證明，β-趨化因子和有關(guān)分子，例如(AOP)-RANTES，防止HIV與細(xì)胞膜融合和隨后的感染，在體外和動物模型中都是如此，體外作用如Dragic等《自然》381，667-673(1996)所述。最后，CCR5的不存在似乎帶來對HIV-1感染的保護(hù)作用，如《自然》382，668-669(1996)所述。確切地說，所繼承的CCR5基因Δ32中的移碼突變已經(jīng)顯示消除基因的體外功能性表達(dá)，并且突變純合個體明顯對HIV感染不敏感，而與此同時，它們似乎不因這種變體而成為無免疫應(yīng)答的。此外，已經(jīng)被HIV感染的雜合個體更緩慢地發(fā)展為成熟期臨床AIDS。除了驗證CCR5在HIV感染周期中的作用以外，上述觀測結(jié)果還提示CCR5在成年生物體內(nèi)是可有可無的。
盡管迄今大多數(shù)HIV-1分離物研究都采用CCR5或CXCR-4，不過還有至少九種其它趨化因子受體或結(jié)構(gòu)相關(guān)分子也被描述為體外支持HIV-1包膜蛋白基因介導(dǎo)的膜融合或病毒進(jìn)入。它們包括CCR2b、CCR3、BOB/GPR15、Bonzo/STRL33/TYMSTR、GPR1、CCR8、US28、V28/CX3CR1、LTB-4和APJ。有充分證據(jù)表明，CCR3可以通過HIV-1分離物的有效部分在體外充分利用，其條件是這種蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)染細(xì)胞內(nèi)被過度表達(dá)。雖然如此，一貫的證據(jù)表明，以趨化因子受體為目標(biāo)的抗HIV藥可以不因這種變異性而遭致?lián)p害。的確，趨化因子RANTES、MIP-1α、MIP-1β、SDF-1已經(jīng)顯示抑制原代HIV分離物的復(fù)制。RANTES的一種衍生物(AOP)-RANTES是單核細(xì)胞內(nèi)CCR5功能的亞納摩爾拮抗劑。據(jù)報道CCR5的單克隆抗體體外阻滯細(xì)胞被HIV感染。已有報道CXCR4的小分子拮抗劑AMD3100抑制敏感性培養(yǎng)物被CXCR4依賴性原代的和實驗室修改后的HIV病毒感染，而另一種小分子TAK779阻滯親CCR5性毒株的進(jìn)入(Baba等《PNAS》96(10)，5698-5703(1999))。另外，多數(shù)早期和晚期疾病階段的原代毒株專門利用CCR5或者還利用其它趨化因子受體，這表明CCR5依賴性感染可能在宿主中產(chǎn)生HIV感染的引發(fā)和維持中起了必不可少的作用。因此，阻滯具有正常趨化因子受體的包括哺乳動物在內(nèi)尤其是人的患者的CCR5試劑理應(yīng)有望能夠預(yù)防健康個體感染，延緩或停止已感染患者的病毒進(jìn)展。
因此，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，它們抑制人免疫缺陷病毒進(jìn)入靶細(xì)胞，因此對預(yù)防和/或治療HIV感染以及預(yù)防和/或治療所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)具有重要意義。有證據(jù)能夠證明這樣一個事實，本文所述式(I)化合物通過選擇性阻滯CCR5依賴性融合而抑制病毒進(jìn)入。所以，本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物，以及使用式(I)化合物的相應(yīng)方法，它們作為獨一無二的試劑，或者連同其它試劑，用于預(yù)防和治療HIV感染和所致的AIDS。
本發(fā)明的式(I)化合物作為HIV感染抑制劑的用途可以通過任意一種或多種本領(lǐng)域已知的方法加以證明，例如HIV微量培養(yǎng)測定，如Dimitrov等《臨床微生物學(xué)雜志》28，734-737(1990)所述，和假型HIV報告基因測定，如Connor等《病毒學(xué)》206(2)935-44(1995)所述。確切地說，本文作為優(yōu)選實施方式公開的具體式(I)化合物已顯示抑制在已知的支持CCR5與CXCR4向性病毒(例如PM-1和MOLT4-克隆8)復(fù)制的原代血液淋巴細(xì)胞(PBL)和克隆細(xì)胞系內(nèi)p24的產(chǎn)生以及隨后的實驗室修改的和原代HIV毒株的復(fù)制。還注意到只有已知利用CCR5的病毒毒株顯示被抑制，而親CXCR-4性病毒的復(fù)制不受影響，這表明本文公開的式(I)化合物能夠通過選擇性阻滯CCR5依賴性融合而防止病毒進(jìn)入。此外，式(I)化合物顯示出抑制嵌合HIV報道病毒的進(jìn)入，該病毒是被來自CCR5依賴性毒株(ADA)的包膜假型化的。最后，式(I)化合物顯示抑制原代細(xì)胞被從已感染患者血液中分離的HIV感染。這種抗HIV機(jī)理在下述實驗中進(jìn)一步確認(rèn)。
式(I)化合物調(diào)制趨化因子受體活性的能力通過本領(lǐng)域已知的方法加以證明，例如CCR5結(jié)合測定，遵循Combadiere等《白細(xì)胞生物學(xué)雜志》60，147-52(1996)所公開的方法；和/或細(xì)胞內(nèi)鈣活動測定，如相同作者所述。表達(dá)有關(guān)受體的細(xì)胞系包括天然表達(dá)該受體的那些，例如PM-1、或IL-2刺激的外周血液淋巴細(xì)胞(PBL)，或通過基因工程表達(dá)重組受體的細(xì)胞，例如CHO、300.19、L1.2或HEK-293。確切地說，本文公開的式(I)化合物在上述結(jié)合測定中顯示具有防止所有已知趨化因子配體與CCR5結(jié)合的活性。另外，本文公開的式(I)化合物顯示防止細(xì)胞內(nèi)鈣響應(yīng)于內(nèi)源性激動劑的活動，這與它們作為CCR5拮抗劑的功能是一致的。對HIV感染的治療和所致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的預(yù)防和/或治療來說，優(yōu)選的是顯示為是拮抗劑的式(I)化合物而不是顯示為激動劑的式(I)化合物。
本發(fā)明在其一種優(yōu)選的實施方式中涉及本文所公開的式(I)化合物用于預(yù)防或治療受逆病毒、特別是人免疫缺陷病毒(HIV)感染的用途，和用于治療和/或延遲發(fā)作繼發(fā)性病理學(xué)疾患包括但不限于AIDS的用途。本文所用的一些詞“治療或預(yù)防AIDS”和“預(yù)防或治療HIV感染”是指治療廣義的HIV感染狀態(tài)AIDS，ARC(AIDS相關(guān)的復(fù)合癥)，既有有癥狀的，也有無癥狀的，以及與HIV的實際或潛在的接觸。然而，引用這些表達(dá)方式無意要限于所提出的這幾種治療，而是旨在包括所有的能用于治療由AIDS致病因素造成的疾患的有益用途。例如，式(I)化合物可用于治療與HIV接觸后的可疑HIV感染，這樣的接觸例如輸血、器官移植、體液交換、性交、咬傷、針刺或接觸患者血液。另外，式(I)化合物可用于HIV感染的預(yù)防和AIDS的預(yù)防，例如性交前或性交后的預(yù)防，或預(yù)防母親將HIV病毒傳播給胎兒或兒童，后者發(fā)生在分娩時、護(hù)理期間或任何上述其它方式。
在優(yōu)選的本發(fā)明實施方式中，式(I)化合物可以用在抑制人免疫缺陷病毒與趨化因子受體(例如CCR5)結(jié)合的方法中，該方法包括使靶細(xì)胞與治療學(xué)上有效量的式(I)化合物接觸，后者有效抑制病毒與趨化因子受體的結(jié)合。接受本發(fā)明的這些優(yōu)選方法的受治療者是哺乳動物，優(yōu)選為人，男性或女性均可，對他們來說趨化因子受體活性的調(diào)制作用是可取的，也預(yù)期是有效的。已經(jīng)指出，本文所用的術(shù)語“調(diào)制作用”意在涵蓋優(yōu)選的拮抗作用，但是也包括激動、部分拮抗和/或部分激動作用。而且，本文所用的措詞“治療學(xué)上的有效量”是指將引起所作用的組織、系統(tǒng)或動物尤其是人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的本文公開的式(I)化合物的量。
在另一種優(yōu)選的本發(fā)明實施方式中，式(I)化合物可以用于評價公認(rèn)耐受抗HIV治療劑的逆病毒、尤其是HIV的突變體，治療劑也包括本文公開的式(I)化合物。突變病毒可以通過本領(lǐng)域已知的方法從體外培養(yǎng)物中加以分離，但是也可以從本領(lǐng)域已經(jīng)公開的體內(nèi)動物感染模型中加以分離。更明確地說，突變病毒可以從接受治療的患者樣本中加以分離，最優(yōu)的或次優(yōu)的均可，包括服用式(I)化合物或其與其它已知的或有待發(fā)現(xiàn)的治療劑的任意組合。這類突變病毒或它們的組分、特別是它們的包膜蛋白可以用于若干有利的目的，包括但不限于如下(i)評價和/或開發(fā)新穎的趨化因子調(diào)制劑或其它對這類突變病毒具有改進(jìn)活性的試劑；和(ii)開發(fā)能夠幫助主治醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師選擇治療方案和/或預(yù)測患者結(jié)果的診斷劑。
在進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實施方式中，本文公開的式(I)化合物用作測定逆病毒包括HIV和SIV或其組分、尤其是包膜蛋白的共受體親和性的工具。這種親和性數(shù)據(jù)可用于若干有利的目的，包括但不限于對給定的病毒群進(jìn)行表型，例如在施用抗逆病毒療法之前進(jìn)行。親和性數(shù)據(jù)還可以用于預(yù)測有關(guān)病毒群感染的進(jìn)展和結(jié)果。
在另一種優(yōu)選的本發(fā)明實施方式中，式(I)化合物用于調(diào)制趨化因子、尤其是CCR5受體活性的化合物篩選測定的準(zhǔn)備和實行。例如，遵循本領(lǐng)域熟知的操作，本文公開的式(I)化合物可用于分離受體突變體，后者然后可以被制成篩選工具，用于發(fā)現(xiàn)更有效的化合物。此外，式(I)化合物可用于建立或鑒定其它配體的結(jié)合位點，包括除式(I)化合物和病毒包膜蛋白以外的那些與趨化因子受體的結(jié)合，例如通過競爭性抑制作用的結(jié)合。式(I)化合物還可用于評價公認(rèn)的各種趨化因子受體的特異性調(diào)制劑。技術(shù)人員將領(lǐng)會到，上述趨化因子受體的特異性激動劑和拮抗劑的充分評價已經(jīng)因缺乏非肽基而受阻，也就是對這些受體具有高結(jié)合親和性的抗代謝化合物。因此，式(I)化合物可用作為這些和其它有益目的而進(jìn)行商業(yè)開發(fā)的產(chǎn)品。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式(I)化合物與一種或多種可用于預(yù)防或治療AIDS的治療劑的組合。例如，本發(fā)明化合物可以在與HIV接觸前和/或接觸后，通過與治療學(xué)上有效量的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的已知AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)制劑、抗感染劑或疫苗結(jié)合進(jìn)行有效給藥。不言而喻的是，包括式(I)化合物的這類組合不限于上述，還包括與另一種可用于預(yù)防或治療HIV和AIDS的藥學(xué)活性劑的任意組合。
優(yōu)選的本發(fā)明實施方式包括用式(I)化合物和一種或多種HIV蛋白酶抑制劑和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑同時或相繼用于治療，后者優(yōu)選地選自非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，包括但不限于奈韋拉平、delavirdine和efavirenz；核苷/核苷酸抑制劑，包括但不限于齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、雙脫氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)和adefovirdipivoxil；和蛋白酶抑制劑，包括但不限于印地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋、奈非那韋(nelfinavir)和普利那韋(amprenavir)。其它可用于上述優(yōu)選的本發(fā)明實施方式組合的試劑目前和有待發(fā)現(xiàn)的研究藥物，來自任意上述種類的抑制劑，包括但不限于FTC、PMPA、fozivudine tidoxil、talviraline、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378和KNI-764。包括在優(yōu)選的本發(fā)明實施方式范圍內(nèi)的還有式(I)化合物與用于輔助治療目的的補(bǔ)充性治療劑的組合，其中所述補(bǔ)充性治療劑包含獨立地選自下組的一種或多種成員增生抑制劑，例如羥基脲；免疫調(diào)制劑，例如沙莫司亭，和各種形式的干擾素或干擾素衍生物；融合抑制劑，例如AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349、BB-10010和其它趨化因子受體激動劑/拮抗劑；整合酶抑制劑，例如AR177；RNaseH抑制劑；病毒轉(zhuǎn)錄與RNA復(fù)制的抑制劑；和其它通過不同機(jī)理抑制病毒感染或改善HIV感染個體狀況或結(jié)果的試劑。
優(yōu)選用于預(yù)防HIV感染或治療潛在或?qū)嶋H被HIV感染的無病毒血與無癥狀受治療者的本發(fā)明治療方法包括但不限于獨立地選自下組的一員的給藥(i)本文公開的式(I)范圍內(nèi)的化合物；(ii)除(i)化合物以外的一種NNRTI；(iii)除(i)化合物以外的兩種NRTI；(iv)除(ii)這種組合以外的一種NRTI；和(v)選自蛋白酶抑制劑類的化合物，用來代替組合(iii)和(iv)中所述的NRTI。
優(yōu)選用于治療具有可檢測到的病毒血或異常低的CD4數(shù)的HIV感染個體的本發(fā)明優(yōu)選方法進(jìn)一步包括(vi)根據(jù)上述(i)的治療，另外采取用于既定HIV感染療法的標(biāo)準(zhǔn)推薦的初步方案，例如Bartlett，J.G.《1998Medical management of HIV infection》Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0。這類標(biāo)準(zhǔn)方案包括但不限于來自蛋白酶抑制劑類的試劑與兩種NRTI的組合；或(vii)用于既定HIV感染療法的標(biāo)準(zhǔn)推薦初步方案，例如見Bartlett，J.G.《1998 Medical management of HIVinfection》Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0，其中的蛋白酶抑制劑組分或NRTI之一或之二被本文公開的式(I)范圍內(nèi)的化合物代替。優(yōu)選用于抗病毒療法已經(jīng)失敗的HIV感染個體療法的本發(fā)明方法進(jìn)一步包括(viii)根據(jù)上述(i)的治療，另外采取用于這類患者療法的標(biāo)準(zhǔn)推薦的初步方案，例如見Bartlett，J.G.《1998 Medical managementof HIV infection》Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0；或(ix)用于抗病毒療法已經(jīng)失敗的患者療法的標(biāo)準(zhǔn)推薦初步方案，例如見Bartlett，J.G.《1998 Medical management of HIV infection》JohnsHopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0，其中的蛋白酶抑制劑組分之一或NRTI之一或之二被本文公開的式(I)范圍內(nèi)的化合物代替。在上述優(yōu)選的本發(fā)明實施方式組合中，式(I)化合物和其它治療活性劑在給藥劑型方面是彼此分開的或連同的，在給藥時間方面是連續(xù)的或同時的。因此，一種組分試劑的給藥可以先于、并行于或后于其它組分試劑的給藥。式(I)化合物可以按照這樣的方案給藥，每天1至4次，優(yōu)選為每天一次或兩次。用于任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可以是各不相同的，將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性與作用時間長短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥模式與時間、排泄速率、藥物組合、特定疾患的嚴(yán)重性、和宿主正在接受的療法。不過確切地說，逆病毒、特別是HIV感染可以根據(jù)在治療劑給藥期間或開始之前對病毒進(jìn)行基因分類和表型的指導(dǎo)來進(jìn)行治療。按照這種方式，在服用式(I)化合物預(yù)防或治療逆病毒、特別是人免疫缺陷病毒(HIV)的感染時，優(yōu)化給藥方案和效率是可能的。
本發(fā)明化合物可以用于呼吸病癥的治療，包括成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纖維化、哮喘、氣腫、鼻炎和慢性鼻竇炎。
本發(fā)明借助實施例作進(jìn)一步描述，但是沒有任何限制性意義。采用的是下列通用合成途徑。
制備本發(fā)明化合物的方法合成I n＝0或1式III化合物可以這樣制備，在叔胺的存在下，例如三乙胺，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，在0℃與室溫之間，將式I氨基酸衍生物與式II酰氯偶聯(lián)。式IV化合物可以這樣制備，利用合適的還原劑，優(yōu)選為二異丁基氫化鋁，在二氯甲烷中，在-78℃下，還原式III化合物。
利用標(biāo)準(zhǔn)方法可以從式VI胺中除去氮保護(hù)基團(tuán)(其中P是保護(hù)基團(tuán)，通常是芐基、Boc、CBz或三氟乙酸酯)，得到式V胺。例如，Boc的除去可以在質(zhì)子分解條件下，利用鹽酸或三氟乙酸，在合適的溶劑中例如二氯甲烷、甲醇或四氫呋喃，在室溫下進(jìn)行2至15小時。芐基或CBz基團(tuán)的除去可以在傳遞催化氫化條件下，利用催化劑，例如Pearlman催化劑，在過量甲酸銨的存在下，在合適的溶劑中例如乙醇，在回流條件下進(jìn)行?；蛘?，芐基可以這樣除去，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，在0℃與室溫之間，用氯甲酸1-氯乙基酯處理。
三氟乙酸酯保護(hù)基團(tuán)可以這樣除去，在堿性水解條件下，利用過量合適的堿，例如氫氧化鈉，在醇性溶劑中，通常為甲醇或乙醇，在室溫下進(jìn)行。
通式VII化合物可以這樣制備，將適當(dāng)?shù)氖絍胺用式IV醛還原性烷基化。該反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，在過量合適的還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)的存在下，在質(zhì)子溶劑系統(tǒng)(乙酸的二氯甲烷或1，1，1-三氯乙烷溶液)中，在室溫下反應(yīng)30分鐘至18小時。
或者，式VII化合物可以這樣制備，在“一釜”操作中，去保護(hù)式VI化合物的氮保護(hù)基團(tuán)，然后利用上述方法，使中間體胺V與式IV醛在還原性烷基化條件下反應(yīng)。
當(dāng)需要式I化合物是單一的對映異構(gòu)體時，可以按照Davies等的方法(《英國化學(xué)會志，柏爾金匯刊第1輯》9，1994，1129)獲得。
合成II
從其中P是合適的保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選為BOC)的氨基酸衍生物I制備式VIII化合物例如可以這樣實現(xiàn)，在堿的存在下，例如含水氫氧化鈉，在合適的溶劑中，例如四氫呋喃，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。式IX化合物可以這樣制備，按照合成I所述方法，還原式VIII化合物。按照合成I所述方法，將式V胺用式IX醛還原性烷基化，可以得到式X化合物。
隨后氮保護(hù)基團(tuán)的除去可以這樣實現(xiàn)，例如利用三氟乙酸或鹽酸，在一種溶劑中，例如甲醇或二氯甲烷，在室溫下進(jìn)行1至60小時，得到式XI化合物。通式VII化合物可以這樣制備，利用常規(guī)的酰胺鍵生成技術(shù)，將式XI胺與酸(R1CO2H)偶聯(lián)。例如，可選地在1-羥基苯并三唑水合物的存在下，該酸可以用碳二亞胺活化，例如用3-(3-二甲氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亞胺。這些反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，可選地在叔胺的存在下，例如三乙胺或N-乙基二異丙胺，在約室溫下進(jìn)行。
合成III 通式XIII化合物可以這樣制備，利用前述合成II中的方法，將式XI胺與式XII被保護(hù)的氨基酸(P是保護(hù)基團(tuán)，通常為BOC)偶聯(lián)。按照前述方法，利用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用三氟乙酸進(jìn)行質(zhì)子分解，除去氮保護(hù)基團(tuán)，得到式XIV化合物。
或者，通式XIV胺可以這樣在“一釜”操作中生成，利用前述方法，將式XI胺與式XII酸偶聯(lián)，然后將所得中間體去保護(hù)。
式XV化合物可以這樣制備，按照合成II所述方法，將式XIV胺與酸(R3CO2H)偶聯(lián)。
合成IV 通式XVII化合物可以這樣制備，按照前述方法，將被保護(hù)的胺XVI(其中P2優(yōu)選為芐基)用通式IX醛(其中P1優(yōu)選為Boc)還原性烷基化。利用前述條件，除去氮保護(hù)基團(tuán)P1，得到通式XVIII胺。式XIX化合物可以這樣制備，在叔胺的存在下，例如N-乙基二異丙胺，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，在室溫下，將式XVIII胺與酰氯(R1COCl)偶聯(lián)。利用標(biāo)準(zhǔn)方法，從式XIX化合物中除去氧保護(hù)基團(tuán)，得到式XX酸。通常，芐基的除去可以這樣實現(xiàn)，在催化氫化條件下，利用催化劑，例如碳上的鈀，在醇溶劑中，優(yōu)選為乙醇，在約1atm氫壓下，在室溫下進(jìn)行。
利用常規(guī)工藝，式XXII化合物可以從式XXI化合物制備。例如，在5倍過量堿的存在下，通常為碳酸鈉或甲醇鈉，在合適的溶劑中，例如含水甲醇，在室溫下，將式XXI腈用5倍過量的鹽酸羥胺處理，可以得到式XXII化合物。
式VII化合物可以這樣制備，利用常規(guī)的酰胺鍵生成工藝，將式XX酸與適當(dāng)?shù)氖絏XII氨肟偶聯(lián)，然后進(jìn)行中間產(chǎn)物的原位環(huán)縮合。
例如，可選地在N-二甲氨基吡啶的存在下，該酸可以用碳二亞胺活化，例如3-(3-二甲氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亞胺。這些反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，在一種溶劑中，例如二氯甲烷，可選地在叔胺的存在下，例如N-甲基嗎啉或N-乙基二異丙胺，在約室溫下進(jìn)行?；蛘?，在堿的存在下，例如N-乙基二異丙胺，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，在室溫下，酸可以用氟化劑活化，例如N，N，N’，N’-雙(四亞甲基)氟甲脒六氟磷酸酯(《美國化學(xué)會會志》1995，117(19)，5401)。所得中間體的環(huán)縮合可以隨后這樣實現(xiàn)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缍榛蚣妆?，在高?例如130℃)下加熱4至15小時。
或者，式VII化合物可以這樣在“一釜操作”中生成，按照上述方法，從式XXI腈制備式XXII氨肟，然后將所得中間體與式XX酸偶聯(lián)并環(huán)化。
合成V n獨立地是0或1。
式VI化合物可以這樣制備，將被保護(hù)的式XXV氨基酸(其中P是保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為三氟乙酸酯)與式XXII氨肟偶聯(lián)，然后環(huán)化所得中間體。該酸胺偶聯(lián)可以利用前述合成IV中的方法實現(xiàn)。所得式XXVI的O-酰基氨肟中間體環(huán)化得到式VI化合物可以這樣實現(xiàn)，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缍榛蚣妆?，在高?110℃)下加熱約18小時。
或者，改變該“一釜”方法，分離O-酰基氨肟，然后利用上述方法環(huán)化。
合成VI n獨立地是0或1。
利用標(biāo)準(zhǔn)方法，式XXVIII化合物可以從式XXVII被保護(hù)的腈(其中P通常為Boc)制備。通常，在過量合適的堿的存在下，例如碳酸氫鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如含水甲醇)中，在回流溫度下約5小時，將腈用過量鹽酸羥胺處理。式VI化合物可以這樣制備，按照合成V所述方法，將式XXVIII氨肟與酸(R4CO2H)偶聯(lián)，再環(huán)化所得中間體。
合成VII Ralk＝C1-C6烷基，優(yōu)選為C1-C2n獨立地是0或1。
從胺XXIX制備式XXX化合物、其中P是合適的保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選為BOC)例如可以這樣實現(xiàn)，在堿的存在下，例如含水氫氧化鈉，在合適的溶劑中，例如二r烷或四氫呋喃，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)。利用標(biāo)準(zhǔn)方法，可以從式XXX化合物制備式XXXI酰肼。例如，在醇性溶劑中，例如甲醇，在混合物的回流溫度下，式XXIX烷基酯可以用過量羥胺處理。式VI化合物可以這樣制備，在合適的溶劑中，例如乙醇，在回流溫度下約18小時，將該式XXXI酰肼與過量亞氨基醚(RalkOC(NH)R4)縮合。
合成VIII 通式XXXIII化合物可以這樣制備，如上所述利用常規(guī)的酰胺鍵生成工藝，將式XXII羥胺與式XXXII(Y是羧酸衍生的官能團(tuán)，例如CO2Et、CN)的酸(Z＝OH)或酸衍生物(例如Z＝Cl)偶聯(lián)。
或者，式XXXII酰氯可以與式XXII羥胺這樣反應(yīng)，即在叔胺的存在下，例如三乙胺或N-乙基二異丙胺，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，在約10℃至約室溫下。
按照合成V所述方法，式XXXIII化合物的環(huán)縮合可以得到式XXXIV化合物。
在另一種改變的方法中，式XXXIV化合物可以在“一釜”法中生成，即按照上述方法，將式XXII羥胺與式XXXII酸衍生物偶聯(lián)，再環(huán)化所得中間體。式XXXVI化合物可以這樣制備，將式XXXIV化合物與式XXXV烷基化劑反應(yīng)(其中P是保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為芐基，L是離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選為氯)。該反應(yīng)可以在合適的溶劑例如2-甲基吡咯烷中，在過量堿例如氫化鈉的存在下，另外在催化劑例如四正丁基溴化銨的存在下，在高溫(例如60℃)下進(jìn)行。
利用標(biāo)準(zhǔn)方法，式XXXVII化合物可以通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化從式XXXVI化合物加以制備。例如，甲基酰胺(Y’＝CONHMe)可以從相應(yīng)的式XXXVI乙基酯制備，即在一種溶劑中，例如四氫呋喃，在密封的容器內(nèi)，在高溫(例如100℃)下，用甲胺處理。
合成IX 從式XXXVIII被保護(hù)的氨基酸(其中P是合適的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為Boc)制備式XXXIX化合物例如可以這樣實現(xiàn)，在叔胺的存在下，例如三乙胺，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷，與氯甲酸乙酯反應(yīng)，然后在室溫下加入氨水。式XXXX化合物可以這樣制備，利用過量合適的烷基化劑，例如三乙基氧六氟磷酸酯，在一種溶劑中，例如二氯甲烷，在室溫下，烷基化式XXXIX化合物。式VI化合物可以這樣制備，在叔胺的存在下，例如三乙胺，在合適的溶劑中，例如甲苯，在室溫下約一小時，將式XXXX化合物與?；瘎┩ǔ轷Ｂ?R4COCl)進(jìn)行反應(yīng)。所得中間體與適當(dāng)?shù)碾?R5NHNH2)在室溫下反應(yīng)5至18小時，可以得到式VI化合物。
合成X 式XXXXII可以這樣制備，按照上述方法，將式XXXXI被保護(hù)的羰基化合物(P通常為芐基)用被保護(hù)的肼(P2NHNH2)進(jìn)行還原性烷基化，其中P2優(yōu)選為Boc。隨后利用標(biāo)準(zhǔn)方法除去氮保護(hù)基團(tuán)，例如按照前述方法，利用三氟乙酸的二氯甲烷溶液進(jìn)行質(zhì)子分解，可以得到式XXXXIII化合物。
式XXXXIV化合物可以這樣從式XXI腈化合物制備，在合適的溶劑中，例如二乙醚，利用鹽酸進(jìn)行最初的質(zhì)子分解，再在室溫下將所得中間體用一種醇處理，優(yōu)選為甲醇。
或者，式XXXXIV亞氨酸酯可以這樣從相應(yīng)的溴代化合物制備，在一種溶劑中，例如乙腈，在室溫下，例如用過量的1，1，3，3-四甲基胍和丙酮氰醇處理。
式VI化合物可以這樣制備，在合適的溶劑中，例如二氯甲烷或甲醇，將式XXXXIII肼與式XXXXIV亞氨酸酯偶聯(lián)，再在適當(dāng)原酯的存在下，通常為原乙酸三乙酯或原甲酸三乙酯，在回流溫度下，環(huán)化所得中間體。
或者，式VI化合物可以這樣從式XXXXIII化合物在“一釜”法中制備，即按照上述方法，去保護(hù)氮基團(tuán)P2，將產(chǎn)物與式XXXXIV亞氨酸酯偶聯(lián)，然后環(huán)化中間體。
式VI化合物還可以按照現(xiàn)有的大量方法之一加以制備。例如Lin等的方法(《有機(jī)化學(xué)雜志》44，23，1979，4160)通過式XXXIX化合物與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛和適當(dāng)?shù)碾碌姆磻?yīng)得到1，2，4-三唑。或者，按照Bull等的方法(WO 9732873)，將式XXXIX化合物用Lawesson試劑處理，所得硫代酰胺中間體再與適當(dāng)?shù)孽ｋ路磻?yīng)，也可以得到式VI化合物。
在另外的改變方法中，可以將氮被保護(hù)的4-哌啶胺(例如1-芐基-4-哌啶胺)用N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(《美國化學(xué)會會志》1995，117，5951)處理，得到式VI化合物。反應(yīng)可以這樣進(jìn)行，在合適的溶劑中，例如甲苯，在酸催化劑的存在下，例如對甲苯磺酸，在室溫下約24小時。
制備例13-氨基-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽 將3-苯基-β-丙氨酸(13.0g，78.8mmol)溶于甲醇性鹽酸(200ml，2.25M)。反應(yīng)加熱回流18小時，冷卻后的混合物然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，16.9g.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]3.00-3.19(2H，m)，3.72(3H，s)，4.74(1H，t)，7.48(5H，s)制備例23-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 在0℃下，將環(huán)丁烷碳酰氯(6.91ml，86.7mmol)滴加到制備例1標(biāo)題化合物(16.9g，78.8mmol)與三乙胺(24.2ml，173.4mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌56小時，混合物然后用水、再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，20.8g.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm)2.00-2.10(2H，m)，2.10-2.35(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.03(1H，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，m)，6.50(1H，d)，7.25-7.35(5H，m)LRMSm/z262(MH+)制備例3N-(3-氧代-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 在-78℃下，將二異丁基氫化鋁(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)滴加到制備例2標(biāo)題化合物(5.0g，19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌一小時，然后加入預(yù)冷卻至-78℃的甲醇(5ml)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝兀?M鹽酸、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，3.3g.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.35(6H，m)，2.90-3.10(3H，m)，5.50(1H，m)，6.00(1H，br d)，723-7.39(5H，m)，9.75(1H，m)LRMSm/z 232(MH+)制備例4(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯 將(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯(5.04g，22.9mmol)的2.25M甲醇性鹽酸(100ml)溶液加熱回流2小時?；旌衔锢鋮s至室溫，用飽和碳酸鈉溶液堿化至pH8，分離各相。含水層用二氯甲烷萃取(4x)，合并后的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，3.97g.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.70(2H，s)，2.66(2H，d)，3.68(3H，s)，4.43(1H，t)，7.25-7.40(5H，m)LRMSm/z180.3(MH+).
制備例5(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 將四氫呋喃(50ml)與2N氫氧化鈉溶液(25ml)中的制備例4標(biāo)題化合物(5.38g，30mmol)與二碳酸二叔丁酯(8.72g，40mmol)在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，分離各層，含水相用乙酸乙酯萃取(2x)。合并后的有機(jī)溶液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，8.39g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，2.84(2H，m)，3.61(3H，s)，5.10(1H，bs)，5.41(1H， b3)，7.22-7.36(5H，m)LRMSm/z 279.7(MH+)制備例6(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 利用類似于制備例2的操作，用得自制備例4標(biāo)題化合物和環(huán)丁烷碳酰氯，為棕色固體，收率82％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.81-2.06(2H，m)，2.10-2.40(5H，m)，2.82-3.08(2H，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，m)，6.42(1H，d)，7.22-7.38(5H，m)制備例7(1S)-3-氧代-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 將二異丁基氫化鋁(1M二氯甲烷溶液，60ml，60mmol)冷卻至-78℃，在-78℃下滴加到制備例5標(biāo)題化合物(8.39g，30mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。反應(yīng)攪拌90分鐘，然后加入甲醇(預(yù)冷卻至-78℃)(40ml)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝兀谷?M鹽酸(200ml)中。分離各層，含水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，6.72g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm)1.42(9H，s)，2.86-3.00(2H，m)，5.06(1H，bs)，5.20(1H，bs)，7.22-7.38(5H，m)，9.75(1H，s)LRMSm/z250.1(MH+)制備例8N-[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺 利用類似于制備例7的操作，從制備例6標(biāo)題化合物得到棕色的油，收率82％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.81-2.35(6H，m)，2.90-3.10(3H，m)，5.53(1H，m)，5.98(1H，br d)，7.23-7.39(5H，m)，9.78(1H，m)制備例9(E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯酸叔丁酯 向3-氟苯甲醛(10.0g，80mmol)的四氫呋喃(350ml)溶液中加入2-(三苯基亞正膦基)乙酸叔丁酯(27.6g，73mmol)，每1g為一批，歷時30分鐘。最后一次加入后，混合物加熱回流10分鐘。在減壓下除去溶劑，固體殘余物用戊烷研制(x2)。合并戊烷萃取液，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠塞過濾進(jìn)行純化，用二乙醚∶己烷(1∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，16.2g.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.52(9H，s)，6.32-6.39(1H，d)，7.00-7.06(1H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.48-7.55(1H，d)制備例10(3S)-3-{芐基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯 在-10℃下，向(1R)-N-芐基-1-苯基-1-乙胺(23.1g，109mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加正丁基鋰(66ml的1.6M己烷溶液，105mmol)。紫色溶液攪拌15分鐘，冷卻至-78℃，滴加制備例9標(biāo)題化合物(18.6g，84mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。攪拌30分鐘后，混合物用飽和氯化銨溶液(100ml)終止反應(yīng)，攪拌至室溫?；旌衔镉枚颐演腿?x2)，合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于二乙醚，用1M檸檬酸(x2)、再用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。淡黃色油狀殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二乙醚∶己烷(0∶100至5∶95)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，23.0g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm]1.19-1.32(3H，m)，1.23(9H，s)，2.42-2.52(2H，m)，3.68(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)，6.89-6.97(1H，m)，7.10-7.35(11H，m)，7.35-7.42(2H，m)LRMSm/z 434.5(MH+)制備例11(3S)-3-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯 將制備例10標(biāo)題化合物(23.0g，53mmol)、甲酸銨(33.5g，531mmol)與20％碳上的氫氧化鈀(12.5g)的混合物在乙醇(500ml)中加熱回流30分鐘。反應(yīng)冷卻，通過Arbocel過濾，濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物(16.3g，68mmol)在甲醇性鹽酸(100ml，2.25M)中加熱回流1小時?；旌衔餃p壓蒸發(fā)，所得固體用乙酸乙酯研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，4.40g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm] 3.00-3.166(2H，m)，3.71(3H，s)，4.74-4.81(1H，m)，7.13-7.23(1H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)LRMSm/z198.2(MH+)制備例12(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯 向制備例11標(biāo)題化合物(3.81g，16.3mmol)的四氫呋喃(50ml)懸液中加入二碳酸二叔丁酯(4.26g，19.5mmol)和2M含水氫氧化鈉(20ml)。混合物在室溫下攪拌16小時?；旌衔镉盟♂?，用二乙醚萃取(x3)，合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物通過從己烷中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，4.10g.
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ[ppm]1.40(9H，s)，2.76-2.89(2H.m)，3.63(3H，m)，5.01-5.13(1H，m)，5.42-5.65(1H，bs)，6.90-6.97(1H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)制備例131-(叔丁氧羰基)-3-氮雜環(huán)丁烷羧酸 在0℃下，將二碳酸二叔丁酯(3.02g，13.8mmol)加入到3-氮雜環(huán)丁烷羧酸(1.00g，10.0mmol)與碳酸鉀(1.80g，13.0mmol)的水(18ml)與二噁烷(18ml)懸液中，溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)攪拌15小時，減壓濃縮。殘余物用1M檸檬酸溶液酸化至pH4，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，2.10g.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.44(9H，s)，3.38(1H，m)，4.14(4H，d)制備例141-乙酰基-3-氮雜環(huán)丁烷羧酸 將3-氮雜環(huán)丁烷羧酸(2.25g，22.2mmol)和乙酸酐(80ml)小心地加熱，直到全部酸都溶解為止。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時，然后在減壓下除去乙酸酐。加入水，減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于熱乙酸乙酯，趁熱過濾，濾液減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.54g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.84(3H，s)，3.37-3.50(1H，m)，4.00-4.09(1H，m)，4.12-4.18(1H，m)，423-4.41 (2H，m)LRMSm/z 142.1(MH+)制備例151-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸 將1-氨基環(huán)戊烷羧酸(1.00g，7.74mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.85g，17.6mmol)和碳酸鉀(2.28g，16.5mmol)一起在室溫、在二烷(20ml)與水(20ml)中攪拌16小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用1M檸檬酸溶液酸化，用二氯甲烷萃取(x3)。有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到油，放置后結(jié)晶，用己烷研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.26g.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.4(9H，s)，1.74-1.81(4H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.20-2.32(2H，m).
制備例164-(甲氧基亞甲基)四氫-2H-吡喃 將四氫-4H-吡喃-4-酮(5.00g，50mmol)溶于四氫呋喃(250ml)，在冰水浴中冷卻。向該溶液中加入正丁基鋰(24ml的2.5M己烷溶液，60mmol)，反應(yīng)混合物然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。然后冷卻至0℃，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化(25.6g，75mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，反應(yīng)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物然后減壓濃縮，殘余物用二乙醚研制(10x)，每次傾析上清液。合并后的上清液然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5至90∶10)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，1.80g.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ[ppm] 2.05(2H，t)2.30 (2H，t)，3.50(3H，s)，3.60(4H，m)，5.80(1H，s).
LRMSm/z 146(MNH4+)制備例17四氫-2H-吡喃-4-羧酸 在室溫下，向攪拌著的制備例16標(biāo)題化合物(1.80g，14.0mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入1M鹽酸(1ml)，混合物攪拌3小時。溶液然后另外用丙酮稀釋，加入Jones試劑，直到溶液變?yōu)橛谰眯宰厣珵橹?。反?yīng)混合物然后減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(75∶25)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.18g.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.85(4H，m)，2.55(1H，m)，3.45(2H，m)，3.99(2H，m)，11.10(1H，bs)LRMSm/z129(M-H-)制備例181-羥基環(huán)丁烷羧酸 在-78℃下，將正丁基鋰(96ml的2.5M己烷溶液，240mmol)滴加到二異丙胺(34ml，240mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液中。反應(yīng)溫?zé)嶂?℃，滴加環(huán)戊烷羧酸(6.64g，66mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。反應(yīng)冷卻至0℃，通入氧氣15分鐘，攪拌1小時，然后一次性加入10％含水亞硫酸鈉，反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)用水(200ml)稀釋，用乙醚萃取(5x)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.16g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.98(2H，m)，2.34(2H，m)，2.56(2H，m)，6.35(1H，bs)LRMSm/z231(2M-H-)制備例191-甲氧基環(huán)丁烷羧酸 在0℃下，將氫化鈉(60％油分散系，1.20g，30mmol)一次性加入到制備例18標(biāo)題化合物(1.16g，10mmol)與碘代甲烷(1.86ml，30mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?天。在減壓下除去溶劑，加入2M鹽酸(100ml)。含水混合物用二乙醚萃取(3x)，合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到澄清的油。該油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(90∶10∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為橙色固體，1.11g.
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.98(2H，m)，2.28(2H，m)，2.54(2H，m)，3.38(3H，s)制備例201-(2，2，2-三氟乙?；?-4-哌啶羧酸 在0℃下，將三氟乙酸酐(32.5g，155mmol)滴加到4-哌啶羧酸(16.7g，130mmol)的二氯甲烷(900ml)懸液中，攪拌12小時。反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，10.0g.
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.65(1H，m)，2.80(1H，m)，3.10(1H，m)，3.30(1H，m)，3.95(1H，m)，4.30(1H，m)LRMSm/z224(M-H+)制備例212，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-乙烷酮 將制備例20標(biāo)題化合物(1.00g，4.44mmol)加入到N’-羥基-乙脒(362mg，4.88mmol)[《化學(xué)報告》(1884)，17，2746]與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.02g，5.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。混合物然后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到澄清的油。將該中間體溶于甲苯(30ml)，加熱回流18小時，同時連續(xù)除去水。冷卻后的溶液減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶已烷(50∶50)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，580mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ [ppm]1.88-2.05(2H，m)，2.20(2H，m)，2.40(3H，s)，3.13-3.48(3H，m)，4.01(1H，d)，4.37(1H，m)制備例222，2，2-三氟-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-乙烷酮 利用類似于制備例21的操作，從制備例20標(biāo)題化合物和N’-羥基苯甲酰亞胺[《四面體》(1997)，53(5)，1787-1796]制得，為棕色的油，收率82％。
1H-NMR(300MHz，COCl3)δ[ppm]2.04(2H，m)，2.26(2H，m)，3.20-3.51(3H，m)，4.08(1H，m)，4.20(1H，m)，7.49(3H，m)， 8.09(2H，m)LRMSm/z343(MNH4+)制備例23
1-{4-[({氨基(4-甲氧基苯基)亞甲基]氨基}氧基)羰基]-1-哌啶基}-2，2，2-三氟-1-乙烷酮 將N-甲基嗎啉(0.32ml，2.92mmol)、4-二甲氨基吡啶(81mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(306mg，1.59mmol)加入到制備例20標(biāo)題化合物(299mg，1.33mmol)與N-羥基-4-甲氧基芐脒[《化學(xué)報告》(1889)，22，2791](268mg，1.33mmol)的二氯甲烷(20ml)懸液中，反應(yīng)在室溫下攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物用1M檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，320mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.94(2H，m)，2.11(2H，m)，2.88(1H，m)，3.16(1H，m)，3.35(1H，m)， 3.61(3H，s)，4.02(1H，m)，4.37(1H，m)，4.99(2H，s)，6.94(2H，d)，7.64(2H，d)LRMSm/z391(MNH4+)制備例242，2，2-三氟-1-[4-{3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基]-1-乙烷酮 將制備例23標(biāo)題化合物(317mg，0.85mmol)的甲苯(65ml)溶液加熱回流18小時，同時連續(xù)除去水，冷卻后的混合物減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用戊烷∶二氯甲烷∶甲烷∶0.88氨(50∶50∶0∶0至0∶98∶1∶0.3)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，197mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ [ppm] 1.98-2.15(2H，m)，2.26(2H，m)，3.22-3.52(3H，m)，3.88(3H，s)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，7.00(2H，d)，8.01(2H，d)LRMSm/z 356(MH+)制備例252，2，2-三氟-1-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-乙烷酮 利用類似于制備例21的操作，從制備例20和56標(biāo)題化合物制得，為一種油，收率11％。
1H-NMR (300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.02(2H，m)，2.18 (2H，m)，3.09-3.42(3H，m)，3.94-4.08(3H，m)，4.36(1H，m)，7.31(5H，m)LRMSm/z357(MH+)制備例261-(叔丁基)-4-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯 將1M氫氧化鈉溶液(50ml，50.0mmol)加入到4-哌啶羧酸乙酯(10.0g，63.6mmol)與二碳酸二叔丁酯(16.7g，76.3mmol)的二噁烷(50ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用2M鹽酸酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取(x3)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，16.7g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.23(3H，t)，1.47(9H，s)，1.58-1.71(2H，m)，1.83(2H，m)，2.45(1H，m)，2.78-2.88(2H，m)，4.09(2H，m)，4.15(2H，q)LRMSm/z 258(MH+)制備例274-(肼基羰基)-1-哌啶羧酸叔丁酯將水合肼(5ml)加入到制備例26標(biāo)題化合物(4.96g，19.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中，反應(yīng)加熱回流48小時。冷卻后的混合物減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體，3.72g.
1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ[ppm] 1.40-1.58(9H，bs)，1.60-1.85(4H，m)，2.20-2.33(1H，m)，2.62-2.85(2H，m)，4.15(2H，m)LRMSm/z 243(MH+)制備例284-[氨基(肟基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 將4-氰基-1-哌啶羧酸叔丁酯(2.69g，12.8mmol)、鹽酸羥胺(4.45g，64mmol)與碳酸鈉(6.78g，64mmol)在水(40ml)與甲醇(40ml)中的混合物加熱回流5小時。冷卻后的混合物減壓濃縮，剩余水溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，2.60g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.38-1.62(11H，m)，1.80(2H，m)，226(2H，m)，2，7δ(2H，m)，4.16(2H，m)，4.58(2H，s)制備例294-{氨基[(苯甲酰氧基)亞氨基]甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將N-甲基嗎啉(1.08ml，9.86mmol)、苯甲酸(1.10g，9.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(502mg，4.11mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.89g，9.86mmol)加入到制備例28標(biāo)題化合物(2.00g，8.22mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，溶液在室溫下攪拌16小時?；旌衔镉?M檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，1.84g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.46(9H，s)，1.57-1.72(2H，m)，1.94(2H，m)，2.60(1H，m)，2.78(2H，m)，4.23(2H，m)4.80(2H，s)，7.46(2H，m)，7.58(1H，m)，8.02(2H，d)制備例304-(氨基{[(2-苯乙?；?氧基]亞氨基}甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例29的操作，得自制備例28標(biāo)題化合物和苯乙酸，為白色泡沫，收率69％。
1H-.NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.45(9H，s)，1.55(2H，m)，1.82(2H，m)，2.44(1H，m)，2.72(2H，m)，3.78(2H，s)，4.19(2H，m)，4.51(2H，s)，7.31(5H，m)制備例314-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將冰乙酸(0.67ml，11.7mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.46g，12.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(635mg，5.54mmol)和N-甲基嗎啉(1.41ml，12.8mmol)加入到制備例28標(biāo)題化合物(2.60g，10.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌一小時。反應(yīng)用1M檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到黃色的油。將該產(chǎn)物的甲苯(30ml)溶液加熱回流24小時，然后冷卻。溶液減壓蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，1.10g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.47(9H，s)，1.66-1.81(2H，m)，1.98(2H，m)，2.58(3H，s)，2.92(3H，m)，4.12(2H，m)LRMSm/z 268(MH)+制備例32至33利用類似于制備例24所述的方法，從相應(yīng)的氨肟酯制備下表化合物 1＝不經(jīng)過柱色譜分離制備例344-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(2.35g，19.0mmol)加入到制備例27標(biāo)題化合物(1.83g，7.60mmol)的乙醇(30ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流18小時，然后冷卻，過濾，濾液減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至95∶5∶0.0.5)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(1.62g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.70-1.85(3H，m)，2.04(2H，m)，2.50(3H，s)，2.92-3.06(2H，m)，4.08(2H，m)LRMSm/z 290(MH+)制備例354-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例34的操作，得自制備例27標(biāo)題化合物和苯甲酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽，為白色固體，收率69％。
LRMSm/z 330(MH+)制備例364-(5-芐基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例34的操作，得自制備例27標(biāo)題化合物和2-苯基乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽，為一種油，收率99％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ [ppm]1.45(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，200(2H，m)，2.84-3.06(3H，m)，4.01-4.19(4H，m)，7.22-7.40(5H，m)制備例374-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶 將制備例22標(biāo)題化合物(520mg，1.60mmol)與氫氧化鈉(96mg，2.40mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)減壓蒸發(fā)，殘余物用乙酸乙酯和二氯甲烷研制。懸液過濾，濾液減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，340mg.
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ [ppm] 1.78-1.92(3H，m)，2.13 (2H，m)，2.77(2H，t)，3.02-3.35(3H，m)，7.48(3H，m)，8.04(2H，m)LRMSm/z 230(MH+)制備例384-{3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶 利用類似于制備例37的操作，但是產(chǎn)物不經(jīng)過研制加以分離，以定量收率得自制備例24標(biāo)題化合物。
LRMSm/z 260(MH+)制備例394-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶 利用類似于制備例37的操作，得自制備例25標(biāo)題化合物，為一種油，收率99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.75(2H，m)，3.05(1H，m)，3.15(2H，m)，4.05(2H，s)，7.35(5H，m)LRMSm/z 244(MH+)制備例404-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶鹽酸鹽 將氯化氫氣體通入冰冷卻的制備例31標(biāo)題化合物(1.10g，4.12mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中30分鐘。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，所得固體用乙醚研制。將固體過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，670mg.
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ[ppm]1.95-2.08(2H，m)，2.25(2H，m)，2.58(3H，s)，3.19(3H，m)，3.44(2H，m)LRMSm/z 168(MH+)制備例41至44利用類似于制備例40所述的方法，從相應(yīng)的哌啶羧酸叔丁酯制備下表化合物 制備例454-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶 標(biāo)題化合物按照類似于制備例40的方法從制備例35標(biāo)題化合物加以制備。粗產(chǎn)物用0.88氨堿化，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1至90∶10∶1)溶劑梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為一種油，300mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.66-1.95(3H，m)，2.47(2H，d)，2-78(2H，t)，3.02-3.24(3H，m)，7.43 (3H，m)，8.00(2H，m)LRMSm/z 230(MH+)制備例462-(3-氨基苯基)乙腈 將乙酸乙酯(125ml)中的3-硝基苯乙腈(6.87g，42mmol)和氯化錫(II)二水合物(50g，220mmol)在室溫下攪拌72小時。反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。濾出所得沉淀，濾液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，5.33g.
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ [ppm]3.69 (2H，s)，3.78(2H，bs)，6.57-6.63(3H，m)，7.09-7.15(1H，m)LRMSm/z 132(MH+)制備例47N-[4-(氰甲基)苯基]甲磺酰胺 將甲磺酰氯(3.22ml，41.6mmol)滴加到4-氨基芐基氰(5.00g，37.8mmol)與三乙胺(5.79ml，41.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后倒在水上，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色固體，6.50g.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.05(3H，s)，3.79(2H，s)，6.60(1H，s)，7.21(2H，d)，7.35(2H，d)LRMSm/z 228(MNH4+)制備例48至49利用類似于制備例47所述的方法，從相應(yīng)的苯胺制備下表化合物 制備例503-(氰甲基)苯磺酰胺 將制備例46標(biāo)題化合物(5.00g，37.8mmol)的濃鹽酸(13ml)與冰乙酸(38ml)溶液冷卻至0℃，滴加亞硝酸鈉(2.80g，40.5mmol)的水(4ml)溶液。一旦加入完全，即加入氯化銅(I)(1.50g，15.0mmol)與二氧化硫(10.0g)的冰乙酸(30ml)懸液，反應(yīng)在0℃下攪拌1小時。將反應(yīng)倒在冰上，過濾收集黃色固體，溶于0.88氨(30ml)，攪拌1小時。過濾收集標(biāo)題化合物，為黃色固體，在真空下干燥，5.80g.
1H NMR(300 MHz，DMSOd6)δ[ppm]4.18(2H，s)，7.34(2H，br s)，7.58(2H，m)，7.78(2H，m)LRMSm/z 214(MNH4+)制備例513-(氰甲基)苯甲酸甲酯 在室溫下，將1，1，3，3-四甲基胍(3.21ml，25.6mmol)滴加到3-溴甲基苯甲酸甲酯(2.80g，12.2mmol)與丙酮氰醇(1.59ml，18.3mmol)的乙腈(40ml)溶液中。反應(yīng)攪拌3天，然后在減壓下除去溶劑。所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，1.80g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.79(2H，s)，3.93(3H，s)，7.48(1H，dd)，7.58(1H，d)，8.02(2H，m)LRMSm/z 198(MNa+)制備例523-(氰甲基)苯甲酸 在室溫下，將氫氧化鈉(822mg，20.6mmol)一次性加入到制備例51標(biāo)題化合物(1.80g，10.3mmol)的四氫呋喃(6ml)與水(2ml)溶液中。反應(yīng)攪拌5小時，然后倒在2M鹽酸(20ml)上，含水層用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.45g.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ[ppm]3.79(2H，s)，7.48(1H，dd)，7.61(1H，d)，8.03(2H，m)LRMSm/z 160(M-H-)制備例534-(氰甲基)苯甲酸甲酯 利用類似于制備例51的操作，得自4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，為黃色固體，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.80(2H，s)，3.93(3H，s)，7.20(2H，d)，8.17(2H，d)制備例544-(氰甲基)苯甲酸 利用類似于制備例52的操作，得自制備例53標(biāo)題化合物，為黃色固體，收率97％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm] 3.98(2H，s)，7.49(2H，d)，8.02(2H，d)LRMSm/z 160.0(MH+)制備例554-(氰甲基)苯甲酰胺 將制備例54標(biāo)題化合物(9.66g，60mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，冷卻至0℃。加入草酰氯(5.34ml，61mmol)，然后滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)，得到黃色固體。將該殘余物溶于四氫呋喃(100ml)，滴加0.88氨(5ml)。進(jìn)一步攪拌10分鐘后，濾出所得沉淀，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，6.74g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm] 3.97(2H，s)，7.48(2H，d)，7.89(2H，d)LRMSm/z 181.1(MH+)制備例56N’-羥基-2-苯基氨基乙亞胺(ethanimidamide) 將苯乙腈(20g，170mmol)、鹽酸羥胺(60g，850mmol)和碳酸鈉(71g，850mmol)在甲醇(300ml)與水(300ml)中加熱回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，蒸發(fā)濾液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，15.5g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.70(2H，s)，7.30(5H，m)LRMSm/z 151(MH+)制備例57至63利用類似于制備例56所述的方法，從相應(yīng)的商品腈制備下表化合物 制備例642-[4-(氨基磺酰)苯基]-N′-羥基氨基乙亞胺(-hydroxyethanimidamide) 利用類似于制備例56的操作，得自4-(氰甲基)苯磺酰胺[《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1965)，8，548]和鹽酸羥胺，為固體，收率7％。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ [ppm] 3.42(2H，s)，3.60(1H，s)，7.46(2H，m)，7.81(2H，d)LRMSm/z 230(MH+)制備例652-[3-(氨基磺酰)苯基]-N′-羥基氨基乙亞胺 利用類似于制備例56的操作，得自制備例50標(biāo)題化合物和鹽酸羥胺，為固體，收率52％。
1H NMR(300 MHz，DMSOd6)δ[ppm] 5.43(2H，s)，7.21(2H，s)，7.45(2H，m)，7.62(1H，m)，7.71(1H，s)，8.95(1H，s)LRMSm/z 230(MH+)制備例66N’-羥基-2-{3-[(甲磺酰)氨基]苯基}氨基乙亞胺
利用類似于制備例56的操作，得自制備例49標(biāo)題化合物和鹽酸羥胺，為固體，收率21％。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ[ppm] 2.93(3H，s)，3.38(2H，s)，7.03-7.12(2H，m)，7.19(1H，s)，7.30(1H，m)LRMSm/z 243.9(MH+)制備例672-(1-苯并呋喃-5-基)-N′-羥基氨基乙亞胺 利用類似于制備例56的操作，得自2-(1-苯并呋喃-5-基)乙腈[《Chim.Ther.》(1972)，7(4)，337]和鹽酸羥胺，為固體，收率31％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ [ppm]3.50(2H，s)，6.80(1H，d)，7.25(1H，d)，7.40(1H，d)，7.50(1H，s)，7.70(1H，s)LRMS；m/z 191.2(MH+)制備例682-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙腈 將氯乙腈(14.7ml，234mmol)緩慢加入到充分?jǐn)嚢柚奶妓徕c(32g，300mmol)與乙酰哌嗪(30g，230mmol)的甲苯(200ml)懸液中?；旌衔锛訜峄亓?小時。反應(yīng)冷卻，過濾，在減壓下蒸發(fā)濾液。所得固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，18.6g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm]2.09(3H，s)，2.58(4H，m)，3.51(4H，m)，3.67(2H，m)制備例692-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-N′-羥基氨基乙亞胺 將甲醇鈉(6.6g，67mmol)加入到制備例68標(biāo)題化合物(18.6g，111mmol)與鹽酸羥胺(8.5g，122mmol)的甲醇(200ml)溶液中?；旌衔锛訜峄亓?5小時。反應(yīng)冷卻至室溫，過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，23.8g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]2-.07(3H，s)，2.43 (4H，m)，2.95(2H，s)，3.59(4H，m)LRMSm/z223(MNa+)制備例704-{3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(250mg，1.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用二異丙基乙胺(0.28ml，2.70mmol)處理。加入雙(四亞甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(413mg，1.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，溶液在室溫下攪拌1小時。加入制備例63標(biāo)題化合物(307mg，1.31mmol)與二異丙基乙胺(0.23ml，1.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，所得溶液在室溫下攪拌16小時，然后加熱至50℃，濃縮溶液。加入二噁烷(10ml)，溶液加熱至120℃達(dá)3小時。反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和1M檸檬酸溶液洗滌。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，306mg.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.80(2H，m)，2.02(2H，m)，2.94(2H，m)，3.12(1H，m)，4.08(2H，s)，4.16(2H，m)，7.15(2H，d)，7.35(2H，d)LRMSm/z 427.4(MH+)制備例714-[3-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自制備例67標(biāo)題化合物，為澄清的油，收率43％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.86(2H，m)，2.04(2H，m)，2.95(2H，m)，3.05(1H，m)，4.05(2H，bm)，4.10(2H，s)，7.10-7.50(5H，m)LRMSm/z 383.4(MH+)制備例724-[3-(4-氯芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自(4-氯芐基)氨基乙肟[《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報》(1996)，6(7)，833]，為澄清的油，收率63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.95(2H，m)，3.05(1H，m)，4.02(2H，s)，4.16(2H，m)，7.25(4H，m)LRMSm/z 395.1(MNH4+)制備例734-(3-異丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將異戊腈(14.1g，170mmol)和鹽酸羥胺(60g，850mmol)在甲醇(300ml)與水(300ml)中加熱回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，小心地加入固體碳酸鈉，混合物過濾。濾液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到白色固體，15.5g。在另一只燒瓶內(nèi)，將1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(250mg，1.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用二異丙基乙胺(0.28ml，2.70mmol)處理。將雙(四亞甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(413mg，1.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到該溶液中，在室溫下攪拌1小時。加入一部分中間體白色固體(150mg，1.31mmol)與二異丙基乙胺(0.23ml，1.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，所得溶液在室溫下攪拌16小時，然后加熱至50℃，濃縮溶液。加入二噁烷(10ml)，溶液加熱至120℃達(dá)3小時。反應(yīng)冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和1M檸檬酸溶液洗滌。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，209mg.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]0.91 (6H，d)，1.25(9H，s)，1.84(2H，m)，2.05(3H，m)，2.54(2H，d)，2.98(2H，m)，3.05(1H，m)，4.07(2H，m)LRMSm/z 309.9(MH+)制備例744-{3-[2，5-二氟芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自制備例59標(biāo)題化合物，為澄清的油，收率34％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.94(2H，m)，3.06(1H，m)，4.06-4.12(4H，m)，6.90-7.06(3H，m)LRMSm/z 380.7(MH+)制備例754-{3-[3，5-二氟芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自制備例60標(biāo)題化合物，為澄清的油，收率24％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.44(9H，s)，1.75-1.84(2H，m)，2.03(2H，m)，2.96(2H，t)，3.06(1H，m)，4.00(2H，s)，4.06(2H，m)，6.70(1H，m)，6.82(2H，m)LRMSm/z 380.0(MH+)制備例764-{3-[2，6-二氟芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自制備例61標(biāo)題化合物，為澄清的油，收率39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.47(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.94(2H，m)，3.06(1H，m)，4.00-4.14(4H，m)，6.94(2H，m)，7.23(1H，m)LRMSm/z 380.0(MH+)制備例774-{3-[4-甲基芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例73的操作，得自4-甲基芐基氰，為一種油，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.34(3H，s)，2.93(2H，t)，3.05(1H，m)，4.00(2H，s)，4.05(2H，m)，7.11(2H，d)，7.20(2H，d)LRMSm/z 358.1(MH+)制備例784-{3-[4-三氟甲基芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自(4-三氟甲基苯基)氨基乙肟[《生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)快報》(1996)，6(7)，833]，為澄清的油，收率49％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.44(9H，s)，1.72-1.86(2H，m)，2.03(2H，m)，2.92(2H，t)，3.03(1H，m)，4.00-4.12(4H，m)，7.43(2H，d)，7.58(2H，d)LRMSm/z 411.8(MH+)制備例794-{3-[1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用類似于制備例70的操作，得自制備例62標(biāo)題化合物，為澄清的油，收率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.70-1.84(4H，m)，2.03(2H，m)，2.93(2H，t)，3.03(1H，m)，3.95(2H，s)，4.05(2H，m)，6.70-6.82(3H，m)制備例80(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.28g，6.02mmol)加入到制備例7標(biāo)題化合物(1.00g，4.01mmol)與制備例39標(biāo)題化合物(1.07g，4.41mmol)的二氯甲烷/乙酸(40ml，10％溶液)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，溶液然后用飽和碳酸鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色的油。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，1.04g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(9H，bs)，1.90-2.10(7H，m)，2.30(2H，m)，2.85(2H，m)，2.98(1H，m)，4.15(2H，s)，4.80(1H，bs)，6.50(1H，bs)，7.30(10H，m)LRMSm/z477(MH+)制備例81(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙胺 在0℃下，向攪拌著的制備例80標(biāo)題化合物(560mg，1.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘?；旌衔锶缓鬂饪s，用飽和碳酸鈉堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，314mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.90(2H，m)，2.05(4H，m)，2.40(4H，m)，2.85(2H，m)，2.95(1H，m)，3.99(3H，m)，4.05(2H，s)，7.30(10H，m)LRMSm/z377(MH+)制備例824-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將制備例47標(biāo)題化合物(10.0g，47mmol)、鹽酸羥胺(16.5g，238mmol)和碳酸鈉(25g，238mmol)在甲醇(200ml)與水(200ml)中加熱回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，蒸發(fā)濾液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到白色固體，8.0g。將一部分該氨肟(5.00g，20.6mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(5.18g，22.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.71g，24.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，將棕色的油溶于二噁烷(50ml)，加熱回流5小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。標(biāo)題化合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，3.40g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.78(2H，m)，2.01(2H，m)，2.83-3.05(5H，m)，4.03-4.19(5H，m)，6.40(1H，m)，7.18(2H，d)，7.31(2H，d)LRMSm/z459(MNa+)制備例83N-(4-{[5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽 將制備例82標(biāo)題化合物(3.20g，7.33mmol)溶于甲醇性鹽酸(100ml，2.5M)，在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，2.50g。
1H NMR(300MHz，D2O)δ[ppm]1.85(2H，dd)，2.21(2H，d)，2.98(3H，s)，3.05(2H，dd)，3.38(4H，m)，4.00(2H，s)，7.18(2H，d)，7.24(2H，d)LRMSm/z337(MH+)制備例842，2，2-三氟-1-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-乙烷酮 利用類似于制備例21的操作，得自制備例20和57標(biāo)題化合物，為一種油，收率15％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.20(2H，m)，3.15-3.40(3H，m)，4.00(2H，s)，7.00(2H，m)，7.30(2H，m)制備例854-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶 利用類似于制備例37的操作，得自制備例84標(biāo)題化合物，為一種油，收率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.10(2H，dd)，2.80 (2H，m)，3.05(1H，m)，3.20(2H，m)，4.00(2H，s)，7.00(2H，m)，7.25(2H，m)LRMSm/z262(MH+)制備例863-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷羧酸叔丁酯 利用類似于制備例21的操作，得自制備例13和56標(biāo)題化合物，為一種油，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，3.95(1H，m)，4.08(2H，s)，4.20(2H，m)，4.30(2H，t)，7.25(1H，m)，7.35(4H，m)LRMSm/z338(MNa+)制備例875-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-3-芐基-1，2，4-噁二唑 利用類似于制備例81的操作，得自制備例86標(biāo)題化合物，為一種油，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.92(2H，m)，4.06(4H，m)，4.13(1H，m)，7.25(1H，m)，7.35(4H，m)LRMSm/z216(MH+)
制備例88(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.28g，6.02mmol)加入到制備例7標(biāo)題化合物(1.00g，4.01mmol)與制備例83標(biāo)題化合物(1.65g，4.41mmol)的二氯甲烷/乙酸(40ml，10％溶液)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，溶液然后用飽和碳酸鈉堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色的油。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，1.30g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.80-2.19 (10H，m)，2.30(2H，m)，2.80-3.01(5H，m)，4.02(2H，s)，4.75(1H，bs)，6.38(1H，bs)，7.15-7.40(9H，m)LRMSm/z 570(MH+)制備例89(1S)-3-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用類似于制備例80的操作，得自制備例7和85標(biāo)題化合物，為一種油，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.30(9H，bs)，1.70(1H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.20(2H，m)，2.80(2H，m)，2.90(1H，m)，3.95(2H，s)，4.70(1H，bs)，6.60(1H，bs)，6.90(2H，m)，7.10(1H，m)，7.15-7.25(8H，m)LRMSm/z495(MH+)制備例90(1S)-3-[3-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用類似于制備例80的操作，得自制備例7和87標(biāo)題化合物，為一種油，收率64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(9H，bs)，1.79(2H，m)，2.45(2H，m)，3.31(2H，m)，3.67(2H，m)，3.84(1H，m)，4.05(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.62(1H，bs)，7.25(3H，m)，7.35(7H，m)LRMSm/z449(MH+)制備例91N-{4-[(5-{1-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-4-哌啶基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽 將制備例88標(biāo)題化合物(1.20g，2.10mmol)溶于甲醇性鹽酸(30ml，2.5M)，在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.04g。
1H NMR(300MHz，D2O)δ[ppm]1.95(2H，m)，2.23(2H，m)，2.40(2H，m)，2.71(1H，m)，2.91-3.10(6H，m)，3.25(1H，m)，3.48(2H，m)，4.03(2H，s)，4.38(1H，t)，7.15(2H，d)，7.23(2H，d)，7.40(5H，m)LRMSm/z470(MH+)制備例92(1S)-3-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙胺 利用類似于制備例81的操作，得自制備例89標(biāo)題化合物，為一種油，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.90(4H，m)，2.05(4H，m)，2.40(2H，m)，2.50(2H，bs)，2.85(2H，m)，2.98(1H，m)，4.00(3H，m)，7.00(2H，m)，7.30(7H，m)LRMSm/z395(MH+)制備例93(1S)-3-[3-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-苯基-1-丙胺 利用類似于制備例81的操作，得自制備例90標(biāo)題化合物，為一種油，收率92％。
1H NMR (3/400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.60(2H，m)，2.51(2H，m)，3.53(2H，t)，3.68(2H，m)，3.87(1H，m)，3.98(1H，m)，4.06(3H，m)，4.35-4.55 (1H，m)，7.2-7.36(10H，m)LRMSm/z349(MH+)制備例943-({[1-氨基-2-苯基亞乙基]氨基}氧基)-3-氧代丙酸乙酯 在10℃下，將乙基丙二酰氯(3.30ml，24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到攪拌著的制備例56標(biāo)題化合物(3.34g，22mmol)與二異丙基乙胺(4.27ml，24mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌，歷時1小時溫?zé)嶂潦覝?，然后用鹽水洗滌，減壓蒸發(fā)，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為泡沫，1.15g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.25(3H，t)，3.48(2H，s)，3.57(2H，s)，4.19(2H，q)，4.84(2H，bs)，7.26(5H，m)LRMSm/z265(MH+)制備例953-({[1-氨基-2-苯基亞乙基]氨基}氧基)-3-氧代丙腈 向攪拌著的制備例56標(biāo)題化合物(12.3g，82mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入氰基乙酸(6.97g，82mmol)和3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(15.7g，82mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時，然后在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。所得固體用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，1.71g。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]3.47(2H，s)，3.59，(2H，s)，5.16(2H，bs)，7.25(5H，m)LRMSm/z218(MH+)制備例963-({[1-氨基-2-(4-氟苯基)亞乙基]氨基}氧基)-3-氧代丙腈
利用類似于制備例95的操作，得自制備例57標(biāo)題化合物，為橙色固體，收率28％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.38(2H，s)，3.57(2H，s)，5.40(2H，s)，6.88(2H，m)，7.17(2H，m)LRMSm/z 236.1(MH+)制備例972-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸乙酯 將制備例94標(biāo)題化合物(8.09g，30mmol)的二噁烷(110ml)溶液加熱回流4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，4.85g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.24(3H，t)，3.95(2H，s)，4.08(2H，s)，4.22(2H，q)，7.26(5H，m)LRMSm/z247(MH+)制備例982-[5-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙酸乙酯 在冰浴冷卻下，將乙基丙二酰氯(15ml，110mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到攪拌著的制備例57標(biāo)題化合物(16.0g，100mmol)與二異丙基乙胺(20ml，110mmol)的二氯甲烷(150ml)懸液中。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后用水洗滌，濃縮為膠狀物。
將該膠狀物溶于二噁烷(150ml)，加熱回流12小時。將預(yù)吸附二氧化硅加入到冷卻后的溶液中，濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，22.8g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.26(3H，t)，3.93(2H，s)，4.07(2H，s)，4.22(2H，q)，7.00(2H，m)，7.28(2H，m)LRMSm/z265.0(MH+)制備例992-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙腈 利用類似于制備例97的操作，得自制備例95標(biāo)題化合物，為殘余二噁烷中的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 3.70(dioxan)，3.99(2H，s)，4.11(2H，s)，7.32(5H，m)制備例1002-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙腈 利用類似于制備例97的操作，得自制備例96標(biāo)題化合物，為一種油，收率59％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]4.02(2H，s)，4.08(2H，s)，7.03(2H，m)，7.28(2H，m)制備例1011-芐基-4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶羧酸乙酯 將制備例97標(biāo)題化合物(4.85g，19.7mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10ml)溶液加入到攪拌著的氫化鈉(60％礦物油分散系，2.40g，60mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(30ml)懸液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后加入雙(2-氯乙基)芐胺鹽酸鹽(5.00g，18.6mmol)和四正丁基溴化銨(0.50g，1.5mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌24小時，然后冷卻，在乙酸乙酯與水之間分配。分離各層，有機(jī)相用鹽水洗滌(3x)。分離有機(jī)萃取液，預(yù)吸附在硅膠上，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，4.76g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.16(3H，t)，2.32(8H，m)，3.42(2H，s)，4.08(2H，s)，4.17(2H，q)，7.26(10H，m)LRMSm/z406(MH+)制備例1021-芐基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶羧酸乙酯 利用類似于制備例101的操作，得自制備例98標(biāo)題化合物，為一種油，收率22％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.18(3H，t)，2.32(6H，m)， 2.58(2H，m)，3.41(2H，s)，4.06(2H，s)，4.15(2H，q)，7.00(2H，m)，7.28(7H，m)LRMSm/z424.1(MH+)制備例1031-芐基-4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶甲腈 利用類似于制備例101的操作，得自制備例99標(biāo)題化合物，為一種油，收率10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.26(4H，m)，2.49(2H，m)，2.92(2H，m)，3.56(2H，s)，4.08(2H，s)，7.26(10H，m)LRMSm/z359(MH+)制備例1041-芐基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲腈 利用類似于制備例101的操作，得自制備例100標(biāo)題化合物，為一種油，收率22％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.24(4H，m)，2.49(2H，m)，2.92(2H，m)，3.57(2H，s)，4.04(2H，s)，6.88(2H，t)，7.25(7H，m)LRMSm/z377.3(MH+)制備例1051-芐基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲酰胺 將制備例102標(biāo)題化合物(1.50g，3.50mmol)與甲胺(20ml的2M四氫呋喃溶液，40mmol)的乙醇(20ml)溶液在100℃高壓釜內(nèi)攪拌5小時。溶液冷卻，減壓濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，295mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.07(2H，m)，2.36(4H，m)，2.73(5H，m)，3.40(2H，s)，4.06(2H，s)，5.88(1H，s)，7.00(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z409.1(MH+)制備例1064-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶羧酸乙酯
在0℃下，將氯甲酸1-氯乙酯(0.28ml，2.6mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入到制備例101標(biāo)題化合物(820mg，2mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后蒸發(fā)溶劑，將殘余的油溶于甲醇(10ml)。溶液加熱回流1小時。溶液冷卻，預(yù)吸附在硅膠上，減壓濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，195mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.18(3H，t)，2.57(4H，m)，3.06(2H，m)，3.24(2H，m)，3.46(1H.s)，4.06(2H，s)，4.18(2H，q)，7.27(5H，m)LRMSm/z316(MH+)制備例1074-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶甲腈 利用類似于制備例106的操作，得自制備例103標(biāo)題化合物，為一種油，收率59％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.34(4H，m)，3.21(4H，m)，4.08(2H，s)，7.26(5H，m)LRMSm/z269(MH+)制備例1084-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲腈 利用類似于制備例106的操作，得自制備例104標(biāo)題化合物，為一種油，收率44％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.50(4H，m)，3.26(2H，m)，3.42(2H，m)，4.06(2H，s)，7.02(2H，m)，7.27(2H，m)LRMSm/z287.2(MH+)制備例1094-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺 利用類似于制備例106的操作，得自制備例105標(biāo)題化合物，為一種油，收率68％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 2.21(2H，m)，2.36(2H，m)，2.62(2H，m)，2.74(3H，d)，3.03(2H，m)，4.04(2H，s)，5.88(1H，s)，7.00(2H，m)，7.26(2H，m)LRMSm/z319.1(MH+)制備例110(1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用類似于制備例80的操作，得自制備例7和108標(biāo)題化合物，為一種油，收率54％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.28(9H，s)，1.94(2H，m)，2.38(8H，m)，2.90(2H，m)，4.06(2H，s)，4.78(1H，s)，5.85(1H，s)，7.02(2H，m)，7.27(7H，m)LRMSm/z520.3(MH+)制備例1111-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲腈 利用類似于制備例81的操作，得自制備例110標(biāo)題化合物，為一種油，收率68％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.85(1H，m)，2.00(1H，m)，2.38(8H，m)，2.85(1H，m)，3.02(1H，m)，4.04(3H，m)，7.02(2H，m)，7.27(7H，m)LRMSm/z420.2(MH+)制備例1121-[(3S)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}-3-苯基丙基]-4-哌啶羧酸芐基酯 利用類似于制備例80的操作，得自制備例7標(biāo)題化合物和4-哌啶羧酸芐基酯，為一種油，收率67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.33(9H，s)，1.60 2.12(11H，m)，2.64-3.00(2H，m)，4.75(1H，s)，5.10(2H，s)，6.55(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)LRMSm/z 453.3(MH+)制備例1131-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-4-哌啶羧酸芐基酯 利用類似于制備例81的操作，得自制備例112標(biāo)題化合物，為一種油，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.60-2.05(10H，m)，2.25-2.44(3H，m)，2.86(2H，m)，3.97(1H，m)，5.14(2H，s)，7.23-7.43(10H，m)LRMSm/z 353.3(MH+)制備例1141-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸芐基酯 將制備例113標(biāo)題化合物(10.3g，29.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液用二異丙基乙胺(5.72ml，32.1mmol)環(huán)丁烷碳酰氯(3.66ml，32.1mmol)處理。混合物在室溫氮氣下攪拌18小時，然后用碳酸鈉溶液稀釋，用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，4.63g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.77-2.45(16H，m)，2.80(1H，m)，2.98-3.18(2H，m)，5.11-5.26(3H，m)，5.14(2H，s)，7.18-7.45(10H，m)LRMSm/z 435.3(MH+)制備例1151-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸 將制備例114標(biāo)題化合物(7.63g，17.6mmol)的乙醇(300ml)溶液在室溫1大氣壓下氫化12小時，使用10％碳上的鈀作為催化劑(700mg)。通過玻璃纖維濾器過濾除去催化劑，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體，6.04g。
1H NMR(400Hz，CD3OD)δ[ppm]1.16(1H，m)，1.75-2.40(13H，m)，2.75-3.05(4H，m)，3.12(1H，m)，3.23-3.45(3H，m)，4.94(1H，m)，7.23-7.46(5H，m)LRMSm/z345.0(MH+)制備例1161-芐基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 將1-芐基-4-哌啶胺(617mg，3.25mmol)加入到N’-[(E)-(二甲氨基)亞甲基]-N，N-二甲腙基甲酰胺(550mg，3.90mmol)[《美國化學(xué)會會志》(1995)，117(22)，5951]與對甲苯磺酸(62mg，0.33mmol)的甲苯(30ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，560mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm)1.92-2.21(6H，m)，3.03(2H，d)，3.55(2H，s)，4.04(1H，m)，7.13-7.36(5H，m)，8.21(2H，s)制備例1171-芐基-4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 將Lawesson試劑(11.69g，28.9mmol)加入到N-(1-芐基-4-哌啶基)乙酰胺(6.1g，26.3mmol)[《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(1996)，39(19)，3769]的四氫呋喃(100ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶0.3)作為洗脫劑，得到黃色的油，2.8g。
將乙酰肼(919mg，12.4mmol)加入到中間體硫代酰胺與氧化汞(2.44g，11.3mmol)的丁醇(50ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱回流24小時，然后冷卻，通過Arbocel過濾。濾液減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，1.80g。制備例118至119利用類似于制備例117所述的方法，從相應(yīng)的酰肼制備下表化合物 制備例1204-(3-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 將制備例119標(biāo)題化合物(1.00g，3.00mmol)溶于乙醇(30ml)，加入20％w/w碳上的氫氧化鈀(500mg)和甲酸銨(0.95g，15.0mmol)。反應(yīng)加熱回流1小時。冷卻，通過Arbocel塞過濾。濾液減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，400mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78(2H，d)，2.10(1H，dd)，2.18(1H，dd)，2.60(2H，m)，2.63(3H，s)，3.20(2H，d)，4.10(1H，m)，7.50(5H，m)LRMSm/z243(MH+)制備例1214-(3-芐基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 利用類似于制備例120的操作，得自制備例118標(biāo)題化合物，為一種油，收率66％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.20-1.23(1H，m)，1.35-1.41(1H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.38-2.48(1H，m)，2.51(2H，s)，3.02-3.10(1H，m)，3.46(3H，m)，3.60-3.72(1H，m)，4.20(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)LRMSm/z257.2(MH+)制備例1221-芐基-N-[(E)-(二甲氨基)亞甲基]-4-哌啶甲酰胺 將N-芐基-4-哌啶甲酰胺(2.49g，11.4mmol)[《美國化學(xué)會會志》(1977)，99(6)，1858]與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(10ml)的混合物加熱至170℃，連續(xù)除去溶劑，混合物攪拌10分鐘。反應(yīng)然后冷卻至120℃，攪拌90分鐘，然后進(jìn)一步在室溫下攪拌18小時。濾出所得晶體，用戊烷洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體，1.75g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.55(2H，m)，1.75(2H，d)，1.93(2H，t)，2.16(1H，m)，2.74(2H，d)，2.94(3H，s)，3.08(3H，s)，3.40(2H，s)，7.20-7.32(5H，m)，8.33(1H，s)LRMSm/z274(MH+)制備例1231-芐基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶和制備例1241-芐基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶 將制備例122標(biāo)題化合物(1.89g，6.91mmol)加入到甲基肼(0.4ml，7.60mmol)的乙酸(20ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱至92℃達(dá)4小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用碳酸氫鈉堿化，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(x4)。合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為一種油，2.74g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.26(6H，m)，2.88-3.06(3H，m)，3.50-3.65(2H，d)，3.85(2H，d)，7.21-7.40(5H，m)，7.79-7.92(2H，2xs)LRMSm/z 274(MH+)制備例1254-(氨基羰基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將氯甲酸乙酯(4.6ml，48.3mmol)緩慢地加入到在0℃下攪拌著的1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(10g，43.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在攪拌下加入三乙胺(7.6ml，52.3mmol)，歷時兩分鐘。加入0.88氨溶液(40ml)，混合物在攪拌下溫?zé)嶂潦覝?。混合物用水?M檸檬酸溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，8.94g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.43(9H，m)，1.64(2H，m)，1.83(2H，m)，2.30(1H，m)，2.78(2H，t)，4.16(2H，d)，5.4(2H，bs)LRMSm/z251(MNa+)制備例1264-[乙氧基(亞氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 在室溫下，將制備例125標(biāo)題化合物(2.80g，12.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液緩慢地加入到三乙基氧鎓六氟磷酸酯(3.30g，13.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，所得混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉锰妓釟溻c溶液堿化，然后用二氯甲烷萃取(x2)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為濃稠的黃色的油，2.90g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.26(3H，m)，1.43(9H，s)，1.64 (2H，d)，2.31(1H，m)，2.75(4H，m)，4.10(4H，m)LRMSm/z257(MH+)制備例1274-(5-芐基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將苯乙酰氯(2.26ml，17.0mmol)加入到制備例126標(biāo)題化合物(4.00g，15.6mmol)與三乙胺(2.5ml，1.60mmol)的甲苯(26ml)溶液中，在室溫下攪拌90分鐘。加入水合肼(0.91ml，19.0mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時?；旌衔镉?M檸檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，1.70g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.34(9H，s)，1.75(2H，m)，2.00(2H，d)，2.90(3H，m)，4.12(4H，m)，7.30(5H，m)LRMSm/z343(MH+)制備例1284-(5-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 將制備例126標(biāo)題化合物(2.90g，11.3mmol)與三乙胺(1.7ml，12.3mmol)的甲苯(20ml)溶液用苯乙酰氯(1.6ml，12.1mmol)處理，在室溫下攪拌1小時。滴加甲基肼(0.66ml，12.5mmol)，混合物在室溫下攪拌5小時?；旌衔镉?M檸檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，得到黃色的油。該殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，1.10g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.72-1.85(2H，m)，2.00(2H，m)，2.83(3H，m)，3.62(3H，s)，4.10(2H，s)，4.15(2H，m)，7.15(2H，d)，7.24-7.35(3H，m)LRMSm/z357(MH+)制備例1294-(5-芐基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶三氟乙酸鹽 將制備例127標(biāo)題化合物(530mg，1.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在0℃下用三氟乙酸(1ml)處理，在室溫下攪拌3小時。混合物減壓濃縮，加入甲苯(20ml)，在減壓下除去，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，1.09g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]2.03(2H，m)，2.25(2H，m)，3.20(3H，m)，3.50(2H，m)，4.20(2H，m)，7.30(5H，m)LRMSm/z243(MH+)制備例1304-(5-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶 利用類似于制備例81的操作，得自制備例128標(biāo)題化合物，為一種油，收率46％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.72-1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.76(2H，t)，2.83(1H，m)，3.17(2H，m)，3.60(3H，s)，4.05(2H，s)，7.15(2H，d)，7.21-7.35(3H，m)LRMSm/z258(MH+)制備例1314-[2-(叔丁氧羰基)肼基]-1-哌啶羧酸芐基酯 將4-氧代-1-哌啶羧酸芐基酯(10.0g，42.9mmol)、1-肼羧酸叔丁酯(5.70g，42.9mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(13.6g，64.1mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷/乙酸(40ml，10％溶液)中攪拌4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色膠狀物，14.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.23-1.39(2H，m)，1.45(9H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.89-3.08(3H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.87-3.97(1H，m)，3.97-4.10(2H，m)，5.68-5.81(1H，bs)，5.94-6.06(1H，bs)，7.26-7.39(5H，m)LRMSm/z350.0(MH+)制備例1324-肼基-1-哌啶羧酸芐基酯 將制備例131標(biāo)題化合物(1.00g，37.8mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液在0℃下攪拌，同時加入三氟乙酸(30ml，390mmol)?；旌衔飻嚢?6小時，溫?zé)嶂潦覝?。在減壓下除去溶劑。殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取(x4)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為無色膠狀物，4.25g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.23-1.35(2H，m)，1.81-1.94(2H，m)，2.61-2.71(1H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.00-4.24(2H，m)，5.11(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)LRMSm/z250.1(MH+)制備例1334-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶羧酸芐基酯 將乙酰亞氨酸苯基酯(2.0g，10.8mmol)和制備例132標(biāo)題化合物(3.1g，10.8mmol)在室溫下、在二氯甲烷(100ml)中攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，殘余物在原甲酸三乙酯(50ml)中加熱回流2小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌(x2)。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到一種油，放置后快速結(jié)晶。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，1.73g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.87-2.00(2H，m)，2.03-2.16(2H，m)，2.94-3.15(2H，m)，4.00(2H，s)，4.20-4.29(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.13(2H，s)，7.13-7.19(1H，m)，7.19-7.40(9H，m)LRMSm/z377.2(MH+)制備例1344-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶 利用類似于制備例120的操作，得自制備例133標(biāo)題化合物，為一種油，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[mm]1.68-1.94(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.71-2.81(2H，m)，3.20-3.29(2H，m)，4.06(2H，s)，4.16-4.26(1H，m)，7.16-7.23(1H，m)，7.23-7.35(4H，m)，7.97(1H，s)制備例1354-(2-亞氨基-2-甲氧基乙基)苯甲酸甲酯 向在室溫下攪拌著的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.00g，21.8mmol)與丙酮氰醇(3ml，32.7mmol)的乙腈(200ml)溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(5.8ml，45.8mmol)，混合物攪拌16小時。在減壓下除去溶劑。殘余物用二乙醚研制(x3)，過濾，濾液減壓蒸發(fā)。殘余物通過二氧化硅墊過濾進(jìn)行純化，用二乙醚洗脫，得到無色的油，4.0g。將該油溶于200ml二乙醚，向溶液中通入氣態(tài)氯化氫，直到飽和為止，同時在0℃下攪拌。加入甲醇(1.5ml，37.2mmol)，混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，4.20g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.60(2H，s)，3.74(3H，s)，3.92(3H，s)，7.26-7.32(2H，d)，8.00-8.06(2H，d)LRMSm/z208.1(MH+)制備例1364-{[1-(1-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯甲酸鈉 將制備例132標(biāo)題化合物(3.50g，14.04mmol)和制備例135標(biāo)題化合物(2.90g，14.04mmol)一起在室溫下、在甲醇(50ml)中攪拌1小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于原甲酸三乙酯(50ml)，加熱回流3小時。在減壓下除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。將殘余物(4.00g，9.18mmol)、甲酸銨(4.00g，82.49mmol)和20％w/w碳上的氫氧化鈀(400mg)在乙醇(100ml)中加熱回流30分鐘?；旌衔锿ㄟ^Arbocel過濾，濾液減壓蒸發(fā)。
將殘余物(2.50g，8.32mmol)、制備例7標(biāo)題化合物(2.00g，8.32mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.50g，12.48mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作為洗脫劑，得到泡沫，2.50g。將殘余物(1.00g，1.87mmol)和氫氧化鈉(150mg，3.74mmol)在50℃下、在二噁烷∶水(5∶1)混合物中攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到白色固體，993mg。
LRMSm/z520.1(MH+)制備例137N-{4-[(1-{1-[1-(芐氧基)乙烯基]-4-哌啶基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]苯基}甲磺酰胺 將制備例131標(biāo)題化合物(1.90g，9.04mmol)在室溫下、在二乙醚∶甲醇(100ml，4∶1)中攪拌，同時向溶液中通入氯化氫氣體，直到飽和為止?；旌衔飻嚢?6小時，在減壓下除去溶劑。殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。
在另一只燒瓶內(nèi)，將制備例47標(biāo)題化合物(1.00g，4.76mmol)溶于20ml二乙醚，向溶液中通入氣態(tài)氯化氫，直到飽和為止，同時在0℃下攪拌。加入甲醇(1.5ml，37.2mmol)，混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將粗的肼(595mg，2.46mmol)和中間體氨肟(600mg，2.41mmol)一起在室溫下、在40ml甲醇中攪拌3小時。在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于原乙酸三乙酯(30ml)，加熱回流30分鐘。在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為泡沫，560mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.68-2.00(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.90(3H，s)，2.97-3.11(2H，m)，3.99(2H，s)，4.21-4.31(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.15(2H，s)，7.11-7.16(2H，d)，7.16-7.26(2H，d)，7.30-7.39(4H，m)，8.35(1H，s)LRMSm/z492.1(MNH4+)制備例138(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 將制備例137標(biāo)題化合物(500mg，1.06mmol)、甲酸銨(500mg，7.93mmol)和20％w/w碳上的氫氧化鈀(50mg)在乙醇(20ml)中加熱回流，直到氣體停止放出為止?；旌衔锿ㄟ^Arbocel過濾，濾液減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氟甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1至80∶20∶4)梯度洗脫。將殘余物(300mg，0.89mmol)、制備例7標(biāo)題化合物(222mg，0.88mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(285mg，1.34mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)混合物中攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，407mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.31-1.48(9H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.90-2.23(4H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.95(3H，s)，3.02-3.10(1H，m)，3.66-3.74(1H，m)，4.03(2H，s)，4.06-4.16(1H，m)，4.74-5.02(2H，m)，6.16-6.26(1H，m)，6.35-6.44(1H，m)，7.10-7.15(2H，d)，7.19-7.37(7H，m)，7.00(1H，s)制備例1394-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶羧酸芐基酯 在0℃下，將氯化氫氣體通入制備例131標(biāo)題化合物(3.00g，8.59mmol)的甲醇(50ml)溶液中達(dá)1小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.51ml，18.00mmol)和乙酰亞氨酸苯基酯鹽酸鹽(1.59g，8.59mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時，在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于原乙酸三乙酯(20ml)，加熱回流12小時。反應(yīng)冷卻，在減壓下除去溶劑，所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，2.20g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.83(2H，d)，2.08(1H，dd)，2.20(1H，dd)，2.40(3H，s)，2.85(2H，m)，3.95(2H，s)，4.10(1H，m)，4.38(2H，m)，5.18(2H，m)，7.05-7.39(10H，m)LRMSm/z391(MH+)制備例1404-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶 利用類似于制備例120的操作，得自制備例139標(biāo)題化合物，為一種油，收率100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.03-2.38(4H，m)，2.41(3H，s)，3.01(2H，m)，3.43(2H，m)，4.01(2H，s)，4.23(1H，m)，7.18(5H，m)，8.43(1H，s)LRMSm/z257(MH+)制備例141(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用類似于制備例80的操作，得自制備例7和140標(biāo)題化合物，為一種油，收率59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.85(4H，m)，2.05(4H，m)，2.38(4H，m)，2.41(3H，s)，2.98(1H，d)，3.14(1H，d)，4.00(2H，s)，4.81(1H，s)，7.28(10H，m)LRMSm/z491(MH+)制備例142(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙胺 將制備例141標(biāo)題化合物(1.70g，3.50mmol)溶于甲醇性鹽酸(30ml，2.5M)，在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，加入飽和碳酸鈉。含水相用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，1.40g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.68-1.91(6H，m)，1.98-2.18(3H，m)，2.21(2H，m)，2.38(4H，m)，3.13(2H，m)，3.89-4.03(4H，m)，7.18-7.41(10H，m)LRMSm/z390(MH+)制備例143N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(177mg，0.93mmol)加入到攪拌著的制備例13標(biāo)題化合物(186mg，0.93mmol)與制備例142標(biāo)題化合物(300mg，0.76mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。1小時后，加入三氟乙酸(5ml)，反應(yīng)攪拌12小時。在減壓下除去溶劑，將所得的油直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，200mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(15H，m)，2.96(1H，d)，3.12(1H，d)，3.39(2H，m)，3.66-4.02(6H，m)，5.06(1H，dd)，7.08-7.19(9H，m)，8.03(1H，d)LRMSm/z473(MH+)制備例1441-芐基-N-甲基-4-哌啶甲酰胺 將N-芐基-4-哌啶羧酸(5.00g，22.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(5.25g，27.4mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(3.84g，25.1mmol)加入到甲胺(11.4ml的2.0M四氫呋喃溶液，22.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時，然后在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到淡黃色固體，3.50g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.78(3H，m)，2.05(3H，m)，2.79(3H，d)，2.98(3H，m)，3.50(2H，s)，7.21(m，5H)LRMSm/z233(MH+)制備例1451-芐基-4-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶 將Lawesson試劑(6.76g，16.7mmol)一次性加入到制備例144標(biāo)題化合物(3.50g，15.2mmol)的甲苯(100ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過短硅膠塞過濾，用二氯甲烷(100ml)洗滌，在減壓下除去溶劑，得到黃色泡沫，5.00g。將該泡沫溶于正丁醇(100ml)，加入氧化汞(II)(4.81g，22.2mmol)和苯乙酰肼(3.02g，20.2mmol)。反應(yīng)加熱回流12小時，冷卻，通過Arbocel塞過濾，在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，0.85g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.60-2.20(6H，m)，2.80-3.00(3H，m)，3.28(3H，s)，3.58 (2H，m)，4.19(2H，m)，7.19-7.40(10H，m)LRMSm/z 347(MH+)制備例1464-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶 利用類似于制備例120的操作，得自制備例145標(biāo)題化合物，為一種油，收率41％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.95(4H，m)，2.20-2.60(4H，brm)，2.80(3H，m)，3.31(2H，m)，4.20(2H，s)，7.10-7.40(5H，m)LRMSm/z257(MH+)制備例147{1-芐基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇 將硼氫化鈉(160mg，4.20mmol)加入到攪拌著的制備例102標(biāo)題化合物(1.35g，3.53mmol)的甲醇(15ml)溶液中，反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)甲醇，殘余物在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)萃取液，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，860mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.79(2H，m)，2.23(4H，m)，2.65(2H，m)，3.46(2H，s)，3.74(2H，s)，4.05(2H，s)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMS m/z382.4(MH+)制備例1481-芐基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)哌啶 向攪拌著的制備例147標(biāo)題化合物(495mg，1.31mmol)的無水乙腈(8ml)溶液中加入叔丁醇鉀(184mg，1.56mmol)和甲苯磺酸甲酯(296mg，1.56mmol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌5天。溶液在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機(jī)層，減壓濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用甲醇∶二氯甲烷(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，270mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.50(2H，m)，2.70(2H，m)，3.22(3H，s)，3.42(2H，s)，3.52(2H，s)，4.04(2H，s)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z396.5(MH+)制備例1494-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)哌啶 將氯甲酸1-氯乙酯(0.96ml，0.87mmol)加入到制備例148標(biāo)題化合物(265mg，0.67mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時，然后減壓濃縮。將殘余的油溶于甲醇(5ml)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時。將硅膠加入到冷卻后的溶液中，減壓濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，160mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.01(2H，m)，2.39(2H，m)，2.81(2H，m)，3.24(5H，m)，3.53(2H，s)，4.05(2H，s)，7.02(2H，m)，7.26(2H，m)LRMSm/z306(MH+)制備例150(1S)-3-[4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用類似于制備例80的操作，得自制備例7和149標(biāo)題化合物，為一種油，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.28(9H，s)，1.87(6H，m)，2.28(4H，m)，2.66(1H，m)，2.78(1H，m)，3.22(3H，s)，3.49(2H，s)，4.04(2H，s)，4.77(1H，m)，6.72(1H，m)，6.98(2H，t)，7.25(7H，m)LRMSm/z539.6(MH+)制備例151
(1S)-3-[4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-1-丙胺 利用類似于制備例81的操作，得自制備例150標(biāo)題化合物，為一種油，收率98％。
LRMSm/z439.7(MH+)實施例1N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例39標(biāo)題化合物(200mg，0.82mmol)和制備例8標(biāo)題化合物(285mg，1.23mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(209mg，0.98mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％)中攪拌4小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，然后溶于用氯化氫氣體飽和的二乙醚。蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，60mg。
實測值C，64.68；H，7.26；N，10.51％C28H34N4O2；1HCl；1.4H2O requires C，64.64；H，7.32；N，10.77％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.78-2.20(13H，m)，2.20-2.40(3H，m)，2.81-2.95(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，4.05(2H，s)，5.10(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.25-7.35(7H，m)，7.45-7.55(1H，m)LRMSm/z459(MH+)[α]D-45.6(c＝0.34，methanol)實施例2N-{1-苯基-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例116標(biāo)題化合物(560mg，2.31mmol)溶于乙醇(20ml)，加入20％w/w碳上的氫氧化鈀(500mg)和甲酸銨(728mg，11.5mmol)。反應(yīng)加熱回流1小時，冷卻，通過Arbocel塞過濾。濾液減壓濃縮，利用類似于實施例1的方法，將所得油和制備例3標(biāo)題化合物用于制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，50mg。
實測值C，66.90；H，7.92；N，18.68％C21H29N5O；0.5H2O；requires C，66.64；H，7.95；N，19.06％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82-2.45(17H，m)，2.95-3.12(3H，m)，4.05(1H，m)，5.13(1H，m)，7.21-7.40(5H，m)，8.21(2H，m)LRMSm/z368(MH+)實施例3-5利用類似于實施例2的方法，從制備例3標(biāo)題化合物和相應(yīng)的芐胺制備具有下列通式的下表實施例化合物 1＝所得產(chǎn)物為鹽酸鹽實施例6N-{1-苯基-3-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例21標(biāo)題化合物(566mg，2.27mmol)與氫氧化鈉(136mg，3.41mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時，在減壓下蒸發(fā)溶劑。然后利用類似于實施例1的方法，將該中間體和制備例3標(biāo)題化合物用于制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)洗脫。將產(chǎn)物溶于甲醇性鹽酸(3ml，2.5M)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，85mg。
實測值C，62.16；H，7.53；N，12.19％C22H30N4O2；HCl；0.6MeOH；requires C，61.69；H，7.70；N，12.73％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.45(16H，m)，3.06-3.40(6H，m)，3.62-3.80(2H，m)，5.00(1H，dd)，7.20-7.40(5H，m)LRMSm/z383(MH+)實施例7N-{1-苯基-3-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 利用類似于實施例1的方法，將制備例3和37標(biāo)題化合物用于制備標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，218mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.60(3H，s)，1.78-2.48(14H，m)，2.93(1H，d)，3.04(2H，m)，5.13(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.50(3H，m)，8.09(2H，m)LRMSm/z445(MH+)實施例8-15利用類似于實施例1的方法，從制備例3標(biāo)題化合物和相應(yīng)的胺制備具有下列通式的下表實施例化合物 1＝所得產(chǎn)物為鹽酸鹽實施例16N-[(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]-2-環(huán)丙基乙酰胺 在-78℃下，將二異丁基氫化鋁(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)滴加到制備例12標(biāo)題化合物(5.7g，19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時，然后加入預(yù)冷卻至-78℃的甲醇(5ml)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，?M鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到醛，為黃色的油，3.3g。將該油(485mg，1.81mmol)、制備例39標(biāo)題化合物(420mg，1.81mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(578mg，2.73mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中攪拌72小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(700mg，1.42mmol)在室溫下、在二氯甲烷(14ml)與三氟乙酸(14ml)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作為洗脫劑。將一部分殘余物(100mg，0.25mmol)、2-環(huán)丙基乙酸(28mg，0.28mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(41mg，0.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63mg，0.33mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)在室溫下、在二氯甲烷(20ml)中攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，97mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]0.16-0.23(2H，m)，0.58-0.65(2H，m)，0.97-1.08(1H，m)，1.81-1.97(3H，m)，1.97-2.23(7H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.82-2.95(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，4.05(2H，s)，5.08-5.16(1H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.00-7.06(1H，d)，7.23-7.35(6H，m)，7.63-7.71(1H，m)LRMSm/z477.3(MH+)
實施例17N-((1S)-3-{4-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例77標(biāo)題化合物(200mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(131mg，0.51mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(130mg，0.56mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(162mg，0.76mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌3天。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，38mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.71-2.60(16H，m)，2.61-2.82(1H，m)，2.81-3.25(4H，m)，3.32-3.83(2H，m)，4.02(2H，s)，4.95(1H，s)，6.75(1H，m)，7.15-7.47(9H，m)LRMSm/z 473.3(MH+)實施例18N-((1S)-3-{4-[3-(4-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例78標(biāo)題化合物(221mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(164mg，0.53mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(134mg，0.58mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(168mg，0.70mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌3天。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，40mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.46-2.61(13H，m)，2.61-3.25(5H，m)，3.45(1H，m)，3.72(1H，m)，4.13(2H，s)，4.95(1H，m)，6.65(1H，m)，7.13-7.45 (7H，m)，7.42(1H，d)，7.58(1H，d)LRMSm/z 527.4(MH+)實施例19N-((1S)-3-{4-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺(UK-383290-51) 將制備例79標(biāo)題化合物(258mg，0.67mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(175mg，0.44mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(113mg，0.49mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(141mg，0.66mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌3天。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，31mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.74-3.35(18H，m)，3.46(1 H，m)，3.70(1H，m)，3.96(2H，s)，4.90(1H，m)，4.95(1H，m)，5.95(2H，s)，6.65-6.85(3H，m)，7.25-7.51(5H，m)LRMSm/z503.4(MH+)
實施例20N-((1S)-3-{4-[3-(3，5-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例75標(biāo)題化合物(100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(69mg，0.25mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(63mg，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(79mg，0.37mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌3天。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA 0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，39mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.74-3.35(18H，m)，3.45(1 H，m)，3.70(1H，m)，4.04(2H，s)，4.93(1H，m)，6.65-6.91(3H，m)，7.23-7.45(6H，m)LRMSm/z 495.0(MH+)實施例21N-[(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]環(huán)丁烷甲酰胺 在-78℃下，將二異丁基氫化鋁(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)滴加到制備例12標(biāo)題化合物(5.7g，19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入預(yù)冷卻至-78℃的甲醇(5ml)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，?M鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，3.3g。將該油(485mg，1.81mmol)、制備例39標(biāo)題化合物(420mg，1.81mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(578mg，2.73mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中攪拌72小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(700mg，1.42mmol)在室溫下、在二氯甲烷(14ml)與三氟乙酸(14ml)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作為洗脫劑。將一部分殘余物(100mg，0.25mmol)、環(huán)丁烷羧酸(28mg，0.28mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(41mg，0.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63mg，0.33mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)在室溫下、在二氯甲烷(20ml)中攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，放置后固化，108mg。
實測值C，70.26；H，7.00；N，11.66％C28H33FN4O2；0.1H2O requires C，70.30；H，7.00；N，11.71％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.31-2.44(14H，m)，2.80-3.10(5H，m)，4.02-4.15(3H，m)，5.06-5.18(1H，m)，6.84-7.03(4H，m)，7.18-7.42(5H，m)，7.71-7.84(1H，m)LRMSm/z477.3(MH+)實施例22N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例47標(biāo)題化合物(6.50g，30.9mmol)、鹽酸羥胺(10.7g，154mmol)與碳酸鈉(16.3g，154mmol)的甲醇(100ml)與水(100ml)溶液加熱回流5小時。反應(yīng)冷卻，過濾，在減壓下蒸發(fā)甲醇。剩余含水層用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到淡橙色固體。然后將該固體和羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)加入到羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)與制備例115標(biāo)題化合物的DMF(2ml)溶液中，后者已經(jīng)在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)在115℃下加熱6小時，冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色油，從水/乙腈中冷凍干燥，得到淡橙色泡沫，43mg。
實測值C，62.23；H，6.82；N，12.60％C29H37N5SO4；0.3H2O requires C，62.52；H，6.80；N，12.57％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(18H，m)，2.80-3.05(7H，m)，4.03(2H，s)，5.08(1H，dd)，7.15-7.45(9H，m)LRMSm/z552(MH+)[α]D-32.6(c＝1.97，MeOH)實施例234-{[5-(1-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺 將制備例55標(biāo)題化合物(7.00g，43.8mmol)、鹽酸羥胺(15.2g，218mmol)與碳酸鈉(23.1g，218mmol)的甲醇(100ml)與水(100ml)溶液加熱回流5小時。反應(yīng)冷卻，過濾，在減壓下蒸發(fā)甲醇。剩余含水層用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到淡橙色固體。然后將該固體和羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)加入到羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)與制備例115標(biāo)題化合物的DMF(2ml)溶液中，后者已經(jīng)在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)在115℃下加熱6小時，冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，從水/乙腈中冷凍干燥，得到白色固體，12mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(17H，m)，2.80-3.05(4H，m)，4.03(2H，s)，5.08(1H，dd)，5.58(1H，brs)，6.01(1H，brs)，7.15-7.30(5H，m)，7.40(2H，d)，7.75(2H，d)LRMSm/z502(MH+)實施例24N-((1S)-3-{4-[3-(2，5-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例74標(biāo)題化合物(142mg，0.37mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(107mg，0.38mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(97mg，0.42mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(122mg，0.59mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌3天。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，9mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.43-2.05(4H，m)，2.05-2.41(8H，m)，2.50(1H，bs)，2.66-2.83(1H，m)，2.85-3.36(4H，m)，3.45(1H，m)，3.70(1H，bs)，4.08(2H，s)，4.95(1H，s)，6.70(1H，bs)，6.93-7.14(2H，m)，7.27-7.41(6H，m)LRMSm/z 495.1(MH+)實施例25N-((1S)-3-{4-[3-(2，6-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例76標(biāo)題化合物(163mg，0.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(118mg，0.42mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(107mg，0.47mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(143mg，0.63mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌3天。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，10mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.33-2.05(4H，m)，2.05-2.45(8H，m)，2.41-2.82(2H，m)，2.86-3.25(4H，m)，3.35-3.87(2H，m)，4.15(2H，s)，4.95(1H，s)，6.85(1H，m)，6.95(2H，m)，7.23-7.45(6H，m)LRMSm/z 495.1(MH+)實施例26N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(3-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例115標(biāo)題化合物(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二異丙基乙胺(0.36ml，2.09mmol)和雙(四亞甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(331mg，1.05mmol)處理。1小時后，加入N’-羥基-2-(3-吡啶基)氨基乙亞胺[WO 9600720](171mg，1.13mmol)，繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)用二噁烷(30ml)稀釋，然后在120℃下加熱4小時。冷卻后的混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液、再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(94.5∶5∶0.5)作為洗脫劑。將所得的油溶于二氯甲烷(10ml)，用1M鹽酸的二噁烷溶液(4ml)處理，減壓蒸發(fā)。從水/乙腈中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，191mg。
實測值C，51.85；H，7.06；N，11.02％C27H33N5O2；5H2O；2HCl requires C，52.09；H，7.29；N，11.25％1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ[ppm]1.70(1H，m)，1.86(1H，m)，1.92-2.14(10H，m)，2.91-3.17(5H，m)，3.28-4.02(2H and H2O)，4.36(2H，s)，4.83(1 H，m)，7.22(1H，m)，7.30(3H，m)，7.94(1H，m)，8.24(1H，d)，8.41(1H，d)，8.78(1H，d)，8.88(1H，s)LRMSm/z 460.2(MH+)實施例27N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(4-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例115標(biāo)題化合物(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二異丙基乙胺(0.36ml，2.09mmol)和雙(四亞甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(331mg，1.05mmol)處理。1小時后，加入N’-羥基-2-(4-吡啶基)氨基乙亞胺[WO 9600720](171mg，1.13mmol)，繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)用二噁烷(30ml)稀釋，然后在120℃下加熱4小時。冷卻后的混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液、再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(94.5∶5∶0.5)作為洗脫劑。從水/乙腈中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫，121mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.75-2.20(12H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.80-3.10(4H，m)，4.05(2H，s)，5.14(1H，m)，7.16-7.37(8H，m)，8.57(1H，d)LRMSm/z 460.2(MH+)實施例28
N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例48標(biāo)題化合物(5.60g，28.5mmol)、鹽酸羥胺(9.9g，142mmol)與碳酸鈉(15.1g，142mmol)的甲醇(100ml)與水(100ml)溶液加熱回流5小時。反應(yīng)冷卻，過濾，在減壓下蒸發(fā)甲醇。剩余含水層用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到紅色固體。然后將該固體和羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)加入到羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)與制備例115標(biāo)題化合物的DMF(2ml)溶液中，后者已經(jīng)在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)在115℃下加熱6小時，冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油，從水/乙腈中冷凍干燥，得到白色固體，24mg。
實測值C，62.83；H，6.84；N，12.95％C29H37N6SO4；0.1H2O requires C，62.93；H，6.77；N，12.65％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.40(17H，m)，2.80-3.05(4H，m)，3.11(3H，s)，4.08(2H，s)，5.05(1H，dd)，7.15-7.45(8H，m)，7.60(1H，d)，9.73(1H，bs)LRMSm/z552(MH+)[α]D-31.0(c＝1.16，MeOH)實施例29N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(2-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)環(huán)丁烷甲酰胺
將制備例115標(biāo)題化合物(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二異丙基乙胺(0.36ml，2.09mmol)和雙(四亞甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(331mg，1.05mmol)處理。1小時后，加入N’-羥基-2-(2-吡啶基)氨基乙亞胺[WO 9600720](171mg，1.13mmol)，繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)用二噁烷(30ml)稀釋，然后在120℃下加熱4小時。冷卻后的混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液、再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(94.5∶5∶0.5)作為洗脫劑。將所得的油溶于二氯甲烷(10ml)，用1M鹽酸的二噁烷溶液(4ml)處理，減壓蒸發(fā)。從水/乙腈中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為綠色膠狀物，95mg。
實測值C，52.25；H，6.97；N，11.14％C27H33N5O2；4.9H2O；2HCl requires C，52.24；H，7.27；N.11.28％1H NMR(400MHz，DMSOD6)δ[ppm]1.72(1H，m)；1.86(1H，m)；1.9-2.1(10H，m)；2.9-3.1(5H，m)；3.2-4.0(2H and H2O)；4.45(2H，s)；4.83(1H，m)；7.23(1H，m)；7.30(3H，m)；7.65(1H，t)；7.70(1H，d)；8.15(1H，t)；8.23(1H，d)；8.67(1H，d)LRMs；m/z460.2(MH+)實施例30N-{(1S)-3-[4-(3-異丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例73標(biāo)題化合物(305mg，0.98mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(161mg，0.76mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(213mg，0.923mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(244mg，1.15mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌2周。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，52mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 0.95(6H，d)，1.80-2.20(13H，m)，2.22-2.40(4H，m)，2.60(2H，d)，2.90(2H，m)，3.05(2H，m)，5.10(1H，m)，7.20(3H，d)，7.30(2H，m)，7.50(1H，d)LRMSm/z 425(MH+)實施例31N-((1S)-3-{4-[3-(3-氯芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例72標(biāo)題化合物(260mg，0.68mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(145mg，0.52mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(145mg，0.62mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(166mg，0.78mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌2周。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，9mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82-2.00(4H，m)，2.00-2.22(8H，m)，2.25-2.32(4H，m)，3.00(4H，m)，4.02(2H，s)，5.05(1H，m)，7.20-7.35(9H，m)，7.38(1H，d)LRMSm/z494(MH+)實施例32N-((1S)-3-{4-[3-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例71標(biāo)題化合物(176mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(130mg，0.45mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(127mg，0.55mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(146mg，0.68mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌2周。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，44mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82-2.00(5H，m)，2.00(2H，s)，2.05-2.30(8H，m)，2.40(2H，m)，2.90(2H，m)，3.05(1H，m)，4.10(2H，s)，5.05(1H，m)，5.25(1H，bs)，6.70(1H，s)，7.20(3H，m)，7.30(2H，m)，7.40(1H，d)，7.42(1H，d)，7.58(2H，d)LRMSm/z499(MH+)實施例33N-[(1S)-1-苯基-3-(4-{3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)丙基]環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例70標(biāo)題化合物(306mg，0.71mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)處理。溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。含水層用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將所得殘余物(204mg，0.62mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(173mg，0.74mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(198mg，0.93mmol)在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中攪拌2周。反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉水溶液堿化。含水層用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到標(biāo)題化合物，38mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.30(14H，m)，2.40(2H，m)，2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，4.05(2H，s)，5.05(2H，m)，7.18(2H，d)，7.22(3H，m)，7.32(4H，m)LRMSm/z543(MH+)實施例34N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 向制備例66標(biāo)題化合物(220mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入制備例115標(biāo)題化合物(340mg，0.99mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(210mg，1.09mmol)和三乙胺(1.08ml，7.12mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時，然后加入水，分離各層。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。加入甲苯(25ml)，溶液加熱回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸發(fā)。粗物質(zhì)經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為棕色的油。從水/乙腈中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為棕色泡沫，100mg。
實測值C，62.37，H，6.92；N，12.29％C29H37H5O4S；0.4H2O requires C，62.32；H，6.82；N，12.53％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.79-1.99(5H，m)，2.00-2.19(8H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.82-3.09(7H，m)，3.42(1H，m)，4.02(2H，s)，5.09-5.17(1H，m)，7.10-7.41(9H，m)LRMSm/z552.1(MH+)[α]D-45.3(c＝2.12，methanol)實施例353，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49mg，0.25mmol)加入到攪拌著的3，3，3-三氟丙酸(29mg，0.23mmol)與制備例91標(biāo)題化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，55mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.73-2.35(12H，m)，2.81-3.18(8H，m)，4.03(2H，s)，6.12(1H，dd)，7.05-7.19(8H，m)，8.34(1H，d)LRMSm/z580(MH+)實施例362-環(huán)丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49mg，0.25mmol)加入到攪拌著的環(huán)丙基乙酸(24mg，0.23mmol)與制備例91標(biāo)題化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，75mg。
實測值C，62.06；H，6.83；N，12.49％C29H37N5SO4；0.5H2O requires C，62.12；H，6.83；N，12.49％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 0.20(2H，m)，0.58(2H，m)，1.01(1H，m)，1.81-2.00(3H，m)，2.03 2.19(7H，m)，2.21-2.43(2H，m)，2.98(6H，m)，4.02(2H，s)，5.11(1H，dd)，7.09-7.38(9H，m)LRMSm/z552(MH+)[α]D-90.0(c＝1.00，MeOH)實施例37N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49mg，0.25mmol)加入到攪拌著的制備例17標(biāo)題化合物(30mg，0.23mmol)與制備例91標(biāo)題化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，45mg。
實測值C，59.39；H，6.73；N，11.21％C30H39N5SO6；1.5H2O requires C，59.19；H，6.95；N，11.50％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.71-2.15(14H，m)，2.18-2.50(3H，m)，2.84-3.12(6H，m)，3.38(2H，m)，3.89-4.09(4H，m)，5.09(1H，dd)，7.09-7.39(8H，m)，7.81(1H，d)LRMSm/z582(MH+)實施例381-乙?；?N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 向制備例91標(biāo)題化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入制備例14標(biāo)題化合物(35mg，0.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。粗物質(zhì)經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，102mg。
實測值C，59.51；H，6.59；N，13.71％C30H38N6O5；0.6H2O requires C，59.51；H，6.53；N，13.88％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.69-2.20(10H，m)，1.88(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.81-3.10(6H，m)，3.18-33.3(1H，m)，4.05(2H，s)，4.10-4.20(3H，m)，4.38-4.45(1H，m)，5.10-5.19(1H，m)，7.17-7.38(8H，m)，8.02-8.10(0.5H，m)，8.30-8.39(0.5H，m)LRMSm/z595.2(MH+)[α]D-33.2(c＝1.93，methanol)實施例39N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將制備例81標(biāo)題化合物(77mg，0.20mmol)、制備例17標(biāo)題化合物(26mg，0.20mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(51mg，0.26mmol)在室溫下、在二氯甲烷(10ml)中攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，57mg。
實測值C，69.85；H，7.45；N，11.11％C29H36N4O3；1H2O，requires C，71.30；H，7.40；N 11.50％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.10(12H，m)，2.20-2.40(3H，m)，2.90(2H，m)，3.05(1H，d)，3.40(2H，m)，4.00(2H，m)，4.05(2H，s)，5.10(1H，m)，7.20-7.35(10H，m)，7.90(1H，d)LRMSm/z489(MH+)[α]D-32(c＝1.0，MeOH)實施例401-乙?；?N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例81標(biāo)題化合物(58mg，0.15mmol)、制備例14標(biāo)題化合物(33mg，0.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)在室溫下、在二氯甲烷(10ml)中攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，23mg。
實測值C，66.88；H，7.25；N，13.45％C29H35N5O3；1H2O requires C，69.44；H，7.03；N13.96％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.85(3H，s)，1.90-2.40(10H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.20(1H，m)，4.05(2H，s)，4.18(4H，m)，4.40(1H，m)，5.15(1H，m)，7.20-7.35(10H，m)，8.00-8.15(1H，dd)LRMSm/z502(MH+)[α]D-42(c＝1.00，MeOH)實施例411-(乙酰氨基)-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)戊烷甲酰胺 將制備例81標(biāo)題化合物(58mg，0.15mmol)、1-(乙酰氨基)環(huán)戊烷羧酸[《法國化學(xué)會通報》(1965)，2942](26mg，0.15mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.20mmol)在室溫下、在二氯甲烷(10ml)中攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，42mg。
實測值C，68.37；H，7.49；N，12.78％C31H38N5O31H2O requires C，70.30；H，7.42；N13.2％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.90(3H，s)，1.95-2.10(14H，m)，2.30-2.35(4H，m)，2.90(2H，m)，2.95(1H，m)，4.02(2H，s)，5.05(1H，m)，5.90(1H，s)，7.20-7.30(10H，m)，8.15(1H，d)LRMSm/z530(MH+)[α]D-36(c＝1.0，MeOH)
實施例42N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-甲氧基環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例81標(biāo)題化合物(58mg，0.15mmol)、制備例19標(biāo)題化合物(20mg，0.15mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.20mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(10ml)中攪拌2小時。反應(yīng)混合物然后用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，31mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.75-2.40(16H，m)，2.85-2.95(3H，m)，3.20(3H，s)，4.05(2H，s)，5.10(1H，m)，7.20-7.35(10H，m)，8.00(1H，d)LRMSm/z489.2(MH+)實施例433-{[5-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺 在0℃下，將草酰氯(0.86ml，9.90mmol)滴加到制備例52標(biāo)題化合物(1.45g，9.00mmol)的二氯甲烷(20ml)與二甲基甲酰胺(3滴)溶液中。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪?2小時，然后小心地加入0.88氨(1ml)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體。將該黃色固體溶于甲醇(30ml)與水(30ml)，加入鹽酸羥胺(3.15g，45.0mmol)和碳酸鈉(4.77g，45.0mmol)。反應(yīng)加熱回流5小時，然后冷卻，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到黃色的油。將該黃色的油溶于二噁烷(10ml)，加入制備例115標(biāo)題化合物(344mg，1.00mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(210mg，1.10mmol)，反應(yīng)加熱回流12小時。反應(yīng)冷卻，在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，16mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.83-2.41(16H，m)，2.80-3.09(5H，m)，4.15(2H，s)，5.08(1H，dd)，5.71(1H，bs)，6.18(1H，bs)，7.19-7.58(7H，m)，7.71(1H，d)，7.80(1H，s)LRMSm/z502(MH+)實施例444-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸乙酯 將制備例106標(biāo)題化合物(195mg，0.62mmol)、制備例8標(biāo)題化合物(215mg，0.93mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(207mg，0.93mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％)懸液在室溫下攪拌18小時，然后用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)萃取液，預(yù)吸附在硅膠上，濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，170mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.16(3H，t)，2.18(19H，m)3.00(1H，m)，4.06(2H，s)，4.15(2H，q)，5.10(1H，m)，7.24(10H，m)LRMSm/z531(MH+)實施例45N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-氰基-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(294mg，1.32mmol)加入到制備例107標(biāo)題化合物(236mg，0.88mmol)與制備例8標(biāo)題化合物(305mg，1.32mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后在二氯甲烷與飽和碳酸鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)萃取液，減壓濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為泡沫，150mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.93(6H，m)，2.30(9H，m)，2.93(4H，m)，4.09(2H，s)，5.10(1H，dd)，6.48(1H，d)，7.26(10H，m)LRMSm/z 484.2(MH+)[α]D-38(c＝1，methanol)實施例46N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(氨基磺酰)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例115標(biāo)題化合物(400mg，1.16mmol)、制備例65標(biāo)題化合物(320mg，1.39mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(267mg，1.39mmol)在室溫下、在二噁烷(30ml)中攪拌1小時。反應(yīng)然后加熱回流12小時，冷卻，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得棕色的油溶于乙酸乙酯(100ml)，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。所得棕色的油經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為泡沫，250mg。
實測值C，61.33；H，6.56；N，12.93％C28H35N6SO4；0.5H2O requires C，61.52；H，6.64；N，12.81％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.41(16H，m)，2.80-3.10(5H，m)，4.18(2H，s)，4.89(2H，bs)，5.09(1H，dd)，7.18-7.40(5H，m)，7.42(1H，m)，7.58(1H，d)，7.81(1H，d)，7.91(1H，s)LRMSm/z538(MH+)實施例471-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(159mg，0.71mmol)加入到制備例109標(biāo)題化合物(153mg，0.48mmol)與制備例8標(biāo)題化合物(164mg，0.71mmol)的二氯甲烷乙酸(10ml，10％)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后在二氯甲烷與飽和碳酸鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)萃取液，濃縮，經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為泡沫，60mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41-2.53(18H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.02(1H，q)，4.04(2H，s)，5.12(1H，dd)，5.88(1H，s)，7.00(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z534.5(MH+)[α]D-28(c＝1，methanol)實施例48N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將制備例92標(biāo)題化合物(150mg，0.38mmol)、制備例17標(biāo)題化合物(59mg，0.45mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(87mg，0.45mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(10ml)中攪拌2小時。反應(yīng)然后用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，113mg。
實測值C，67.77；H，6.99；N，10.84％C28H35N4O3F；0.5H2O requires C，67.55；H，7.04；N10.87％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.10(11H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.90(2H，m)，3.05(1H，m)，3.40(2H，t)，3.98(2H，m)，4.00(2H，s)，5.10(1H，m)，7.00(2H，m)，7.18-7.30(7H，m)，7.90(1H，d)LRMSm/z507(MH+)[α]D-30.6(c＝1.0，MeOH)實施例493，3，3-三氟-N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)丙酰胺 將制備例92標(biāo)題化合物(150mg，0.38mmol)、3，3，3-三氟丙酸(58mg，0.45mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(87mg，0.45mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(10ml)中攪拌2小時。反應(yīng)然后用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為一種油，100mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.00(3H，m)，2.00-2.20(5H，m)，2.28(1H，m)，2.40(1H，m)，2.82-2.99(2H，m)，3.00(3H.m)，4.00(2H，s)，5.18(1H，dd)，7.00(2H，m)，7.20-7.35(7H，m)，8.40(1H，d).
LRMSm/z505(MH+)實施例50N-((1S)-3-{4-[3-(4-嗎啉甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(190mg，0.91mmol)加入到三乙胺(0.15ml，0.93mmol)與制備例115標(biāo)題化合物(300mg，0.91mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物攪拌10分鐘。加入制備例58標(biāo)題化合物(140mg，0.88mmol)，混合物攪拌2小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶于二噁烷(30ml)，加熱回流15小時?；旌衔餃p壓濃縮，將殘余物溶于飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，40mg。
實測值C，64.92；H，8.05；N，14.68％C25H37N5O3；0.75H2O，requires C，64.91；H，8.07；N，14.56％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.42(16H，m)，2.60(4H，m)，2.84-3.08(4H，m)，3.67(2H，s)，3.75(4H，m)，5.12(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)LRMSm/z469(MH+)實施例51
N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 向攪拌著的制備例111標(biāo)題化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入制備例17標(biāo)題化合物(25mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(36mg，0.19mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)萃取液，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，31mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]0.85(1H，m)，1.54(4H，m)，1.74(2H，m)，1.98(2H，m)，2.33(6H，m)，2.94(2H，m)，3.38(2H，m)，3.97(2H，m)，4.06(2H，s)，5.09(1H，dd)，6.73(1H，d)，7.03(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z532.6(MH+)實施例52N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-2-環(huán)丙基乙酰胺 向攪拌著的制備例111標(biāo)題化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入環(huán)丙烷乙酸(19mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(36mg，0.19mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)萃取液，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，35mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]0.18(2H，m)，0.59(2H，m)，0.90(1H，m)，2.22(12H，m)，2.90(2H，m)，4.04(2H，s)，5.12(1H，dd)，6.58(1H，d)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z502.6(MH+)實施例531-乙?；?N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 向攪拌著的制備例111標(biāo)題化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入制備例14標(biāo)題化合物(27mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(36mg，0.19mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)萃取液，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，33mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]1.23(2H，m)，1.83(2H，m)，2.00(3H，s)，2.38(7H，m)，2.90(2H，m)，3.08(1H，m)，4.04(2H，s)，4.12(2H，m)，4.38(1H，m)，5.12(1H，dd)，7.02(2H，m)，7.23(7H，m)LRMSm/z545.6(MH+)實施例54N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺 向攪拌著的制備例111標(biāo)題化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入3，3，3-三氟丙酸(24mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(36mg，0.19mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后在二氯甲烷與水之間分配。分離有機(jī)萃取液，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，39mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.00(2H，m)，2.38(8H，m)，2.94(2H，m)，3.05(2H，q)，4.06(2H，s)，5.18(1H，dd)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z530.6(MH+)實施例55N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(氨基磺酰)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例64標(biāo)題化合物(175mg，0.77mmol)、制備例115標(biāo)題化合物(290mg，0.85mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(176mg，0.92mmol)在室溫下、在二噁烷(25ml)中攪拌72小時，然后加熱回流5小時。混合物冷卻，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，10mg。
實測值C，61.78；H，6.74；N，12.62％C27H35N5SO4；0.1CH2Cl2requires C，61.80；H，6.50；N，12.82％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.18-1.22(1H，m)，1.78-1.98(5H，m)，2.00-2.19(7H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.82-3.09(4H，m)，3.42-3.51(1H，m)，4.10(2H，m)，5.02-5.19(2H，m)，7.18-7.28(5H，m)，7.46(2H，d)，7.86(2H，d)LRMSm/z538.5(MH+)實施例56N-{(1S)-3-[3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺 將制備例93標(biāo)題化合物(150mg，0.43mmol)加入到四氫-3-呋喃甲酸(50μl，0.50mmol)與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)的二氯甲烷溶液中，攪拌4小時?；旌衔镉蔑柡吞妓徕c水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，90mg。
實測值C，68.57；H，6.86；N，12.33％C25H30N4O3；0.5H2O requires C，68.55；H，6.86；N 12.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76(1H，m)，1.84(1H，m)，2.13(2H，m)，2.47(1H，m)，2.52(1H，m)，2.95(1H，m)，3.45(2H，m)，3.63(2H，m)，3.82(2H，m)，3.90(3H，m)，4.11(2H，s)，5.12(1H，dd)，7.2-7.36(10H，m)，7.70(1H，m)LRMSm/z447(MH+)實施例57N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(305mg，1.61mmol)加入到三乙胺(0.22ml，1.63mmol)與制備例115標(biāo)題化合物(500mg，1.45mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，攪拌10分鐘。加入制備例69標(biāo)題化合物(350mg，1.81mmol)，混合物攪拌2小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶于二噁烷(25ml)，加熱回流15小時?；旌衔餃p壓濃縮，將殘余物溶于飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，45mg。
實測值C，63.49；H，8.10；N，15.90％C28H40N6O3；1H2O requires C，63.85，H，8.04；N 15.96％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.8-2.2(16H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.54(4H，m)，2.85-3.05(4H，m)，3.51(2H，m)，3.59(2H，m)，3.62(1H，s)，5.12(1H，dd)，7.2-7.35(2H，m)，7.37(4H，m)LRMSm/z510(MH+)實施例58N-{(1S)-3-[3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺 將制備例93標(biāo)題化合物(150mg，0.43mmol)加入到四氫-3-呋喃甲酸(50μl，0.50mmol)與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)的二氯甲烷溶液中，攪拌4小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，90mg。
實測值C，68.57；H，6.86；N，12.33％C28H30N4O3；0.5H2O requires C，68.55；H，6.86；N 12.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76(1H，m)，1.84(1H，m)，2.13(2H，m)，2.47(1H，m)，2.52(1H，m)，2.95(1H，m)，3.45(2H，q)，3.63(2H，q)，3.82(2H，m)，3.90(3H，m)，4.11(2H，s)，5.12(1H，q)，7.2-7.36(10H，m)，7.70(1H，m)LRMSm/z447(MH+)實施例59N-{(1S)-3-[4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 向攪拌著的制備例151標(biāo)題化合物(88mg，0.2mmol)溶液中加入乙酰氯(16μl，0.22mmol)和三乙胺(31μl，0.22mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，45mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.94(9H，m)，2.31(4H，m)，2.68(1H，m)，2.84(1H，m)，3.22(3H，s)，3.52(2H，s)，4.04(2H，s)，5.09(1H，q)，6.99(2H，t)，7.26(7H，m)，7.64(1H，m)LRMSm/z481.3(MH+)實施例60N-{3-[4-(3-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(525mg，2.47mmol)加入到制備例120標(biāo)題化合物(400mg，1.65mmol)與制備例3標(biāo)題化合物(419mg，1.82mmol)的二氯甲烷/乙酸(10ml，10％溶液)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后溶液用飽和碳酸鈉水溶液堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色的油。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，從水/乙腈中冷凍干燥，得到白色固體，130mg。
實測值C，71.54；H，7.77；N，14.88％C29H35N5O；0.6H2O requires C，71.80；H，7.79；N，14.95％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.00(8H，m)，2.06(3H，m)，2.18-2.20(5H，m)，2.61(3H，s)，2.98(3H，m)，4.01(1H，m)，5.09(1H，dd)，6.58(1H，d)，7.18-7.30(5H，m)，7.40-7.48(5H，m)LRMSm/z458(MH+)實施例61N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例121標(biāo)題化合物(500mg，1.95mmol)和制備例8標(biāo)題化合物(902mg，3.91mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，攪拌5分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(620mg，2.93mmol)，混合物進(jìn)一步攪拌2小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，330mg。
實測值C，71.70；H，8.11；N，14.35％C29H37N5O；0.8H2O requires C，71.66；H，8.00；N，14.41％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.29-1.42(2H，m)，1.60-2.09(9H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.20-2.31(3H，m)，2.53(3H，s)，2.82-3.01(3H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.09(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，6.50-6.58(1H，m)，7.17-7.38(10H，m)LRMSm/z473(MH+)[α]D-34.3(c＝2.00，methanol)實施例62N-{(1S)-3-[4-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg，1.50mmol)加入到制備例146標(biāo)題化合物(256mg，1.00mmol)與制備例8標(biāo)題化合物(231mg，1.00mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％溶液)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后溶液用飽和碳酸鈉水溶液堿化，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到棕色的油。經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，70mg。
實測值C，71.91；H，7.78；N，14.04％C29H37N5O；0.8H2O requires C，71.66；H，8.00；N，14.41％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(17H，m)，2.59(1H，m)，2.89-3.17(3H，m)，3.30(3H，s)，4.20(2H，m)，5.18(1H，dd)，7.16-7.40(9H，m)，7.63(1H，d)LRMSm/z472(MH+)
實施例63N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(190mg，0.92mmol)加入到制備例134標(biāo)題化合物(220mg，0.61mmol)與制備例8標(biāo)題化合物(200mg，0.82mmol)的二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％溶液)溶液中，在室溫下攪拌15小時?；旌衔镉蔑柡吞妓徕c水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作為洗脫劑，得到棕色的油，進(jìn)一步經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯∶二乙胺(90∶10∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，106mg。
實測值C，72.01；H，7.81；N，14.72％C26H35N5O；0.5H2O requires C，72.07；H，7.78；N15.01％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.40(17H，m)，3.00(3H，m)，4.05(2H，s)，4.10(1H，m)，5.15(1H，dd)，7.25-7.35(10H，m)，8.00(1H，s)LRMSm/z458(MH+)[α]D-39.6(c＝0.1，methanol)實施例64N-{(1S)-3-[4-(5-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(290mg，1.40mmol)加入到制備例8標(biāo)題化合物(310mg，1.34mmol)與制備例130標(biāo)題化合物(230mg，0.93mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％溶液)溶液中，在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用甲苯∶乙酸乙酯∶二乙胺(80∶20∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，210mg。
實測值C，70.94；H，8.05；N，14.28％C29H37N5O；H2O requires C，71.13；H，8.03；N14.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.71-2.42(16H，m)，2.70(1H，m)，2.80(1H，d)，3.10(2H，m)，3.61(3H，s)，4.16(2H，s)，5.10(1H，m)，7.15-7.35(10H，m)，8.05(1H，bs)LRMSm/z473(MH+)[α]D-42(c＝0.1，methanor實施例65N-{3-[4-(5-芐基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將三乙酰氧基硼氫化鈉(490mg，2.32mmol)加入到制備例129標(biāo)題化合物(1.09g，1.55mmol)與制備例8標(biāo)題化合物(717mg，3.01mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室溫下攪拌15小時?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(190∶10∶1)洗脫，得到不純的物質(zhì)，進(jìn)一步經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA 0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，從乙腈∶水中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，75mg。
實測值C，53.65；H，5.48；N，9.51％C28H35N5O；2CF3CO2H；1.5H2O requires C，53.93；H，5.66；N 9.83％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.77-2.00(2H，m)，2.12-2.41(9H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.40(2H，m)，3.60(2H，d)，4.20(2H，m)，5.00(1H，m)，6.40(1H，d)，7.23-7.44(10H，m)LRMSm/z459(MH+)實施例66N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將制備例138標(biāo)題化合物(135mg，0.24mmol)在37℃下、在三氟乙酸∶二氯甲烷(4ml，10∶1)混合物中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(6x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(90mg，0.19mmol)、制備例17標(biāo)題化合物(25mg，0.19mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(29mg，0.21mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(5ml)中攪拌3小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。用二乙醚研制，得到固體，從乙醇/異丙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體，60mg。
實測值C，61.30；H，6.89；N，14.27％C30H40N6O4S；0.4H2O requires C，61.29；H，6.99；N，14.29％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppM]1.60-1.84(4H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.03-2.26(6H，m)，2.32-2.44(2H，m)，2.44-2.55(1H，m)，2.89(3H，s)，2.98-3.08(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.08(2H，s)，4.19-4.29(1H，m)，4.94-5.00(1H，m)，7.13-7.18(2H，d)，7.19-7.26(3H，d)，7.26-7.35(4H，m)，8.37(1H，s)LRMSm/z581.2(MH+)Melting point[℃]210-211
實施例672-環(huán)丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 利用類似于實施例66所述的操作，從制備例138標(biāo)題化合物和2-環(huán)丙基乙酸制備標(biāo)題化合物，收率35％，從異丙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶。
實測值C，62.45；H，6.95；N，15.02％C29H38N6O3S；0.4H2O requires C，62.43；H，7.0；N，15.06％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]0.16-0.20(2H，m)，0.48-0.52(2H，m)，1.00-1.08(1H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.03-2.26(8H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.90 (3H，s)，3.00-3.08(2H，m)，4.00(2H，s)，4.18-4.27(1H，m)，4.94-5.00(1H，m)，7.13-7.20(2H，d)，7.20-7.26(3H，m)，7.26-7.35(4H，m)，8.35(1H，d)LRMSm/z551.2(MH+)Melting point[℃]185-186實施例683，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺 利用類似于實施例66所述的操作，從制備例138標(biāo)題化合物和3，3，3-三氟丙酸制備標(biāo)題化合物，收率35％，從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
實測值C，55.88；H，5.95；N，14.67％C27H33F3N6O3S requires C，56.04；H，5.75；N，14.52％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.95-2.03(2H，m)，2.03-2.21(6H，m)，2.34-2.44(3H，m)，2.90(3H，s)，2.97-3.05(2H，m)，3.10-3.24(2H，m)，329(1H，s)，4.00(2H，s)，4.20-4.27(1H，m)，4.95-5.02(1H，m)，7.13-7.16(2H，d)，7.20-7.26(3H，m)，7.32-7.35(4H，m)，8.37(1H，s)LRMSm/z579.1(MH+)Melting point[℃]162-163實施例69N-(1S)-{3-[4-(3-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺 將甲基碘(0.41ml，6.42mmol)加入到制備例127標(biāo)題化合物(1.00g，2.90mmol)與碳酸鉀(480mg，3.51mmol)的乙腈(20ml)懸液中，混合物在室溫下攪拌15小時。混合物減壓濃縮，將殘余物溶于水(100ml)，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，得到白色固體。在0℃下，將三氟乙酸(2ml)加入到該白色固體的二氯甲烷(10ml)溶液中，混合物溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)15小時。混合物減壓蒸發(fā)，將殘余物溶于飽和碳酸鈉水溶液，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濾液減壓蒸發(fā)，得到淡黃色油。將三乙酰氧基硼氫化鈉(420mg，2mmol)加入到哌啶、乙酸(0.10ml，5.70mmol)與制備例8標(biāo)題化合物(310mg，1.32mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在室溫下攪拌15小時?；旌衔镉?M鹽酸(1ml)處理?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92∶8∶1)作為洗脫劑，得到粗物質(zhì)，進(jìn)一步經(jīng)過制備型HPLC純化(phenomonex Lunac C8和phenomonex magellen C18(2)，用乙酸銨溶液和乙腈作為洗脫劑)，從水/乙腈中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，40mg。
實測值C，71.11；H，7.99；N，14.18％C29H37N5O；1H2O requires C，71.13；H，8.03；N 14.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.74-1.42(16H，m)，2.63-2.72(1H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.75(3H，s)，4.02(2H，s)，5.12(1H，m)，7.15-7.37(10H，m)，7.72(1H，d)LRMSm/z473(MH+)實施例704-{[1-(1-{(3S)-3-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙酰)氨基]丙基}-4-哌啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯甲酰胺 將制備例136標(biāo)題化合物(700mg，1.35mmol)、氰尿酰氯(125mg，0.67mmol)和三乙胺(0.23ml，1.35mmol)一起在室溫下、在丙酮(30ml)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于四氫呋喃(10ml)，加入0.88氨(10ml)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到固體，280mg。該固體(280mg，0.54mmol)在室溫下、在10ml三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1)混合物中攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(x6)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(70mg，0.17mmol)、3，3，3-三氟丙酸(21mg，0.17mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(35mg，0.18mmol)和三乙胺(28μl，0.20mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(5ml)中攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體，21mg。
實測值C，60.14；H，6.07；N，15.44％
C27H29F3NN6O2；0.6H2O requires C，60.12；H，6.02；N，15.58％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.82-1.92(1H，m)，1.92-2.26(7H，m)，2.26-2.37(1H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.01-3.16(3H，m)，4.10(3H，s)，5.13-5.21(1H，m)，5.40-5.70(1H，bs)，5.90-6.20(1H，bs)，7.20-7.29(3H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.37-7.45(2H，d)，7.71-7.79(2H，d)，7.97(1H，s)，8.03-8.10(1H，m)LRMSm/z529.3(MH+)實施例71N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)加入到攪拌著的制備例17標(biāo)題化合物(40mg，0.31mmol)與制備例142標(biāo)題化合物(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，98mg。
實測值C；69.01；H，7.63；N，13.27％C30H39N5O2；1.1H2O requires C，69.10；H，7.96；N，13.43％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76-2.08(13H，m)，2.10-2.51(6H，m)，2.99(1H，d)，3.20(1H，d)，3.49(2H，m)，3.82-.4.17(5H，m)，5.18(1H，dd)，7.12-7.36(9H，m)，8.20(1H，d)LRMSm/z603(MH+)實施例72N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)加入到攪拌著的四氫-3-呋喃甲酸(36mg，0.31mmol)與制備例142標(biāo)題化合物(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，107mg。
實測值C，67.51；H，7.44；N，13.40％C29H37N5O2；1H2O；0.15CH2Cl2requires C，67.54；H，7.64；N，13.51％1H NMR(300MHz，CDCl3δ[ppm]1.80-1.99(3H，m)，2.00-2.41(14H，m)，3.00(2H，m)，3.18(1H，m)，3.80(1H，m)，3.98(5H，m)，5.17(1H，m)，7.18-7.35(9H，m)，8.82(1H，d)LRMSm/z488(MH+)實施例731-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)戊烷甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(118mg，0.62mmol)加入到攪拌著的制備例15標(biāo)題化合物(141mg，0.62mmol)與制備例142標(biāo)題化合物(200mg，0.50mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。1小時后加入三氟乙酸(5ml)，反應(yīng)攪拌12小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，所得的油直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，170mg。
實測值C，70.24；H，8.05；N，16.35％C30H40N6O；0.6H2O requires C，70.45；H，8.12；N，16.43％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(4H，m)，1.62-2.09(10H，m)，2.15-2.41(9H，m)，2.98(1H，d)，3.10(1H，d)，3.98(3H，m)，5.10(1H，dd)，7.06-7.38(10H，m)，8.95(1H，d)LRMSm/z501(MH+)實施例74N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺 將制備例134標(biāo)題化合物(1.17g，4.83mmol)、制備例7標(biāo)題化合物(1.20g，4.83mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.53g，7.24mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(2.3g，4.83mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(30ml，5∶1)混合物中攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將一部分殘余物(200mg，0.53mmol)、四氫-3-呋喃羧酸(65mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.65mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(5ml)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，183mg。
實測值C，69.42；H，7.53；N，14.46％C28H35N5O2；0.6H2O requires C，69.36；H，7.55；N，14.49％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.84-1.94(1H，m)，2.00-2.23(9H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.32-2.44(1H，m)，2.89-3.02(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.90-3.97(3H，m)，4.06(2H，s)，4.06-4.16(1H，m)，5.08-5.16(1H，m)，7.16-7.37(10H，m)，7.37-7.48(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)LRMSm/z475(MH+)
實施例75N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 利用類似于實施例74所述的方法，從制備例134、7和17標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物，收率67％。
實測值C，69.72；H，7.67；N，14.11％C29H37N5O2；0.6H2O requires C，69.88；H，7.72；N，14.05％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-1.92(5H，m)，2.00-2.21(7H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.95-3.06(1H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.39-3.48(2H，m)，4.00-4.05(4H，m)，4.06-4.19(1H，m)，5.10-5.18(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)，7.55-7.61(1H，m)，8.00(1H，s).
LRMSm/z388.4(MH+)實施例761-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)戊烷甲酰胺 將制備例134標(biāo)題化合物(1.17g，4.83mmol)、制備例7標(biāo)題化合物(1.20g，4.83mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.53g，7.24mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(2.3g，4.83mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(30ml，5∶1)混合物中攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將一部分殘余物(200mg，0.53mmol)、制備例15標(biāo)題化合物(121mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.65mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(5ml)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，58mg。
實測值C，69.89；H，7.96；N，16.94％C29H38N6O；0.6H2O requires C，70.02；H，7.94；N，16.69％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.27-1.53(4H，m)，1.68-1.90(4H，m)，1.90-2.40(12H，m)，2.94-3.06(2H，m)，4.03-4.15(1H，m)，4.05(2H，s)，5.03-5.11(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)，7.97(1H，s)，8.61-8.69(1H，m)LRMSm/z488(MH+)實施例771-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 利用類似于實施例74所述的方法，從制備例134、7和14標(biāo)題化合物得到標(biāo)題化合物，收率48％。
實測值C，67.53；H，7.51；N，16.66％C29H36N5O2；0.7H2O requires C，67.86；H，7.34；N，16.37％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.26(8H，m)，1.84(3H，s)，2.26-2.35(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.94-3.11(2H，m)，3.18-3.29(1H，m)，4.03-4.26(4H，m)，4.06(2H，s)，4.32-4.44(1H，m)，5.10-5.27(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)，7.60-7.65 and 7.77-7.83(1H，m)，8.00(1H，s)LRMSm/z501.6(MH+)
實施例78N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙?；?3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 將制備例134標(biāo)題化合物(1.17g，4.83mmol)、制備例7標(biāo)題化合物(1.20g，4.83mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.53g，7.24mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將殘余物(2.3g，4.83mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(30ml，5∶1)混合物中攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用飽和碳酸鈉水溶液堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。將一部分殘余物(200mg，0.53mmol)、制備例13標(biāo)題化合物(106mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(125mg，0.65mmol)一起在室溫下、在二氯甲烷(5ml)中攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)，得到一種油。向該油(100mg，0.22mmol)與三乙胺(36μl，0.26mmol)的溶液中加入丙酰氯(20μl，0.24mmol)，同時在室溫下攪拌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌。有機(jī)物干燥(MgSO4)，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，41mg。
實測值C，66.89；H，7.66；N，15.75％C30H38N5O2；1H2O；0.06CH2Cl2requires C，67.14；H，7.52；N，15.63％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.06-1.13(3H，t)，1.74-2.47(12H，m)，2.94-3.13(2H，m)，3.19-3.32(1H，m)，4.03-4.26(4H，m)，4.05(2H，s)，4.32-4.42(1H，m)，5.11-5.16(1H，m)，7.18-7.37(10H，m)，7.55-7.60 and 7.74-7.80(1H，m)，8.02(1H，s)LRMSm/z515.3(MH+)
實施例791-乙?；?N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(96mg，0.50mmol)加入到攪拌著的乙酸(28μl，0.50mmol)與制備例143標(biāo)題化合物(200mg，0.42mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物直接裝上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫，102mg。
實測值C，67.74；H，7.44；N，16.03％C30H38N8O2；1H2O requires C，67.64；H，7.57；N，15.78％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76-2.50(18H，m)，3.00(1H，m)，3.18(1H，dd)，3.30(1H，ddd)，3.98(3H，m)，4.18(2H，m)，4.38(1H，m)，5.16(1H，dd)，7.08-7.40(9H，m)，8.26(0.5H，d)，6.44(0.5H，dd)LRMSm/z515(MH+)利用類似于上述的方法，制備了下列化合物N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙?；?3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺 2-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 3-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺
權(quán)利要求
1.式(I)化合物[Rα區(qū)]-[Rβ區(qū)]-[Rγ區(qū)][Rδ區(qū)](I)其中[Rα區(qū)]選自下組-A.芳基雜環(huán)基取代基組分，包含 --1.不完全式(1.0.0)的雜-苯亞甲基部分---其中符號“*”表示不完全式(1.0.0)與如下文所定義的Rβ區(qū)的連接點；---R5是選自下組的一員直接的鍵；-O-；-C(＝O)-；-NR4-；和-S(＝O)p-；其中----R4是氫或(C1-C2)烷基；---R6是選自下組的一員氫；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-CN；-OH；和-C(＝O)NH2；---j是選自0、1和2的整數(shù)；---m是選自0、1和2的整數(shù)；---R7和R8各自是選自下組的一員-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基與(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中----p是選自0、1和2的整數(shù)；----R4a和R4b各自獨立地選自氫和(C1-C2)烷基；---由不完全式(1.0.1)代表的部分 在不完全式(1.0.0)中代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或含有所述雜環(huán)基團(tuán)的雙環(huán)苯并稠合環(huán)系，其中所述雜環(huán)基團(tuán)含有總共5或6個環(huán)原子，其中一個或兩個所述環(huán)原子是氮，該任選存在的第二個氮原子是由“[N]”代表的，其中所述雜環(huán)基團(tuán)或環(huán)系選自下組吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑啉基；苯并咪唑基；喹啉基；異喹啉基；和喹唑啉基；其中----R12a是選自下組的一員氫；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R9取代，其中-----R9是獨立地選自下組的一員F；Cl；-CO2R4；-OH；氰基；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基、包括二甲基，與(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R12b不存在或者是選自下組的一員氫；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R9取代，其中R9具有上述相同含義，但是從中獨立地加以選擇；--2.不完全式(1.1.0)的雜-苯亞甲基部分 ---其中符號“*”；R5；R6；R7；R8；j和m是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；---由不完全式(1.1.1)代表的部分 在不完全式(1.1.0)中代表----a.含有總共5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，Q選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自下組噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；嗎啉基；和硫代嗎啉基；或----b.含有總共5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中兩個所述環(huán)原子是氮，第三或第四個所述環(huán)原子獨立地選自N、O和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；----R13a選自下組氫；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R11取代，其中-----R11是選自下組的一員F；Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b;-NR4aC(=O)R4b;-NR4aC(=O)OR4b;-NR4aS(=O)pR4b;-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基、包括二甲基，與(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3個獨立地選自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C2-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R13b是選自下組的一員氫；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R11取代，其中R11具有上述相同含義，但是它是獨立地加以選擇的；-B.(取代的)酰氨基-芳基或-雜環(huán)基部分，選自下組--1.不完全式(2.0.0)的烷基-、烯基-與炔基-取代的酰氨基-芳基部分 ---其中符號“*”、R4和R6是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；---A是選自下組的一員----1.不完全式(2.0.3)的部分 -----其中符號R7、R8和m是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；符號“*”表示A部分與不完全式(2.0.0)其余部分的連接點；----2.不完全式(2.0.4)的部分 它代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自下組吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；其中符號R12a和R12b是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；符號“*”表示A部分與另一個不完全式(2.0.0)其余部分的連接點；----3.不完全式(2.0.5)的部分 它代表-----a.含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜芳族基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，Q選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；選自下組噁唑基；異噁唑基；噻唑基；和異噻唑基；或-----b.含有總共5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中兩個所述環(huán)原子是氮，第三或第四個所述環(huán)原子獨立地選自N、O和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；-----其中R13a、R13b和j是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；符號“*”表示A部分與另一個不完全式(2.0.2)其余部分的連接點；---R5a是選自下組的一員直接的鍵；-C(＝O)-；和-S(＝O)2-；---W1是(1)直接的鍵；(2)在R5a是-C(＝O)-或-S(＝O)2-的情況下，W1是直接的鍵或-(C1-C3)亞烷基-，其中它們的任何單一碳原子被0至2個取代基R23取代，其中R23是選自下組的一員-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)環(huán)烷基；和苯基；其中所述烷氧基、環(huán)烷基和苯基被0至2個取代基R11取代，其中所述R11是如上所定義的，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；或(3)是獨立地選自下組的一員不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的部分，包括(2.0.6)至(2.0.16) ----其中符號“→”表示W(wǎng)1部分與不完全式(2.0.0)中氮原子的連接點，符號“*”表示W(wǎng)1部分與另一個不完全式(2.0.0)其余部分的連接點；R4是如上所定義的，但是在獨立的基礎(chǔ)上加以選擇；----R24選自下組氫和(C1-C4)烷基；----R25和R26各自選自下組-OH；(C1-C2)烷基，被0至3個選自F和OH的取代基取代；和(C1-C2)烷氧基；和---R27選自下組(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；和(C2-C6)炔基；其中R27的所述烷基、烯基和炔基被0至3個取代基R28取代，其中----R28選自下組苯基；F或Cl；氧代；羥基；(C1-C2)烷基；(C1-C3)烷氧基；-C(＝O)OR29；-C(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NR29R30；-NR29R30；-NR29C(＝O)R30；-NR29C(＝O)OR30；-NR29S(＝O)pR30；和-S(＝O)2NR29R30，其中-----R29和R30各自是獨立地選自下組的一員氫；和(C1-C4)烷基，被0至3個選自下組的取代基取代F和Cl；--2.不完全式(2.1.0)的環(huán)烷基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符號“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含義，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；和---R32是選自下組的一員-(CH2)n-(C3-C7)環(huán)烷基，其中n是選自0、1和2的整數(shù)；在n是0的情況下，所述(C3-C7)環(huán)烷基的α-碳原子被0或1個(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2個CH3、OCH3、OH或NH2取代；在n是1或2的情況下，所得亞甲基或亞乙基被0或1個F；NH2；N(CH3)2；OH；OCH3；(C1-C4)烷基；或苯基取代；其中所述烷基和苯基被0、1或2個CH3、OCH3、OH或NH2取代；進(jìn)而其中所述(C3-C7)環(huán)烷基被0至3個取代基R28取代，其中R28是如上所定義的，但是獨立地加以選擇；--3.不完全式(2.2.0)的芳基與雜環(huán)基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符號“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含義，但是所有上述取代基都是獨立地加以選擇的；---R35選自下組苯基；呋喃基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；氧雜環(huán)丁烷基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；咪唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；氮雜環(huán)丁烷基；嗎啉基；對噻嗪基；吲哚基；二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；異喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；和喹喔啉基；其中(1)所述基團(tuán)R35可以在其任何一個或多個碳原子上被0至3個取代基R28取代，其中R28是如上所定義的，但是它是獨立地加以選擇的；(2)所述基團(tuán)R35在其任何一個或多個不是所述芳基或雜環(huán)基部分連接點的氮原子上被0至3個取代基R13b取代，其中R13b是如上所定義的，但是它是獨立地加以選擇的；和(3)所述基團(tuán)R35在其任意不是所述雜環(huán)基部分連接點的硫原子上被0或2個氧原子取代；[Rβ區(qū)]是不完全式(3.0.0)的烷基橋接單元 具中--“*”是代表不完全式(3.0.0)的部分與Rα區(qū)的連接點的符號；--“→”是代表不完全式(3.0.0)的部分與Rγ區(qū)的連接點的符號；--R40和R41都選自下組H、(C1-C2)烷基，包括二甲基；羥基；和(C1-C3)烷氧基；[Rγ區(qū)]是不完全式(4.0.0)的氮雜單環(huán)部分 --其中--“*”是代表不完全式(4.0.0)的部分與式(I)化合物Rβ區(qū)的連接點的符號；--“*→*”是代表連接所述不完全式(4.0.0)氮雜單環(huán)部分的任意碳原子與Rδ區(qū)的共價鍵的符號；--不完全式(4.0.1)的部分 在不完全式(4.0.0)中代表含有總共4至7個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基，其中一個所述環(huán)原子是氮，其中所述雜環(huán)基團(tuán)是獨立地選自下組的一員，該組基本上由氮雜環(huán)丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；和氮雜基組成；--R45不存在或者是獨立地選自下組的一員，該組基本上由(C1-C4)烷基，包括二甲基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基；CF3；-CO2R4，其中R4是進(jìn)一步如上所定義的；氧代；-OH；氰基；-C(＝O)NR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；(C1-C2)烷基羰基氧基；和(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基組成；不言而喻的是，在不完全式(4.0.0)的部分中，R45是與單一碳原子連接的取代基；其中---R4a和R4b各自獨立地選自氫和(C1-C2)烷基；--R46不存在或者是獨立地選自下組的一員，該組基本上由氫；被0或1個取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基獨立地選自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4，其中R4是進(jìn)一步如上所定義的；和→O組成；不言而喻的是，在選擇取代基R46不是不存在的情況下，導(dǎo)致所述氮原子和所述不完全式(4.0.0)的部分是季化形式；[Rδ區(qū)]是選自下組的(取代的)雜環(huán)基部分--1.不完全式(5.3.0)的雜環(huán)基部分 --其中符號“*”表示不完全式(5.3.0)與Rγ區(qū)的連接點；Q是N、O或S，以及--不完全式(5.3.0)代表---a.含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中一個所述環(huán)原子是氮，第二個所述環(huán)原子選自O(shè)和S，其中所述S可以可選地是磺化形式；其中所述雜環(huán)基團(tuán)選自下組噁唑基；異噁唑基；噻唑基；和異噻唑基；或---b.含有總共5個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中兩個所述環(huán)原子是氮，第三或第四個所述環(huán)原子獨立地選自N、O和S，其中所述S可以可選地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述雜環(huán)基團(tuán)獨立地選自下組三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；和噻二唑基；--R90a和R90b各自是獨立地選自下組的一員氫；-(C1-C2)烷基羰基；-(C1-C4)烷基；-(CH2)n(C3-C7)環(huán)烷基；-(C2-C3)烯基；-(CH2)n(苯基)；和-(CH2)n(HET1)，其中n是獨立地選自0、1和2的整數(shù)；其中所述(C1-C4)烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基和HET1基團(tuán)獨立地被0至3個取代基R91取代，其中---j具有如上所述的相同含義，但是在獨立的基礎(chǔ)上加以選擇；---HET1是選自下組的雜環(huán)基噻吩基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基；對噻唑基；和嗎啉基；其中----R91選自下組-F；-Cl；-CO2R4；氧代；-OH；-CN；-CONR93R94；-NR93R94；C(＝O)(C1-C4)烷基；-NR93C(＝O)R94；-NR93C(＝O)OR94；-NR93S(＝O)R94；-S(＝O)NR93R94；(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個獨立地選自F和Cl取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中-----R93和R94各自是獨立地選自下組的一員H；和(C1-C2)烷基；--2.不完全式(5.4.0)的雜環(huán)基部分 ---其中R90a、R90b和j具有如上所述的相同含義，但是獨立地加以選擇。
2.選自下組的化合物
3.選自下組的化合物N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-(3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶基]丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-芐基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-[(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]-2-環(huán)丙基乙酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烷-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺(UK-383290-51)N-((1S)-3-{4-[3-(3，5-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-[(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺4-{[5-(1-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(2，5-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺(UK-384644-51)N-((1S)-3-{4-[3-(2，6-二氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺(UK-384647-51)N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(3-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(4-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(2-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-異丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(3-氯芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-[(1S)-1-苯基-3-(4-{3-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)丙基]環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺3，3，3-三氟-N-{(1 S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺2-環(huán)丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺1-乙?；?N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺1-乙?；?N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺1-(乙酰氨基)-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)戊烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-甲氧基環(huán)丁烷甲酰胺3-{[5-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸乙酯N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-氰基-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(氨基磺酰)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺1-{(3S)-3-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺3，3，3-三氟-N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)丙酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-嗎啉甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-2-環(huán)丙基乙酰胺1-乙?；?N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(氨基磺酰)芐基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[3-芐基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺N-{(1S)-3-[4-[3-(4-氟芐基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{3-[4-(3-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(5-芐基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(5-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-芐基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺2-環(huán)丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺3，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]芐基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺N-(1S)-{3-[4-(3-芐基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)丁烷甲酰胺4-{[1-(1-{(3S)-3-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙酰)氨基]丙基}-4-哌啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺1-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)戊烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-3-呋喃甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺1-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}環(huán)戊烷甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺1-乙?；?N-{(1S)-3-[4-(3-芐基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙?；?3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺2-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟芐基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺
4.治療或預(yù)防患者受CCR5趨化因子受體活性的調(diào)制作用介導(dǎo)或與之有關(guān)的疾病或疾患的方法，該患者需要這樣的治療或者預(yù)期受益于這樣的預(yù)防，該方法包括給所述患者服用一種對治療或預(yù)防所述疾病或疾患來說是治療學(xué)上有效量的如前述任一項權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物。
5.用于治療或預(yù)防患者受CCR5趨化因子受體活性的調(diào)制作用介導(dǎo)或與之有關(guān)的疾病或疾患的藥物組合物，包含對治療或預(yù)防所述疾病或疾患來說是治療學(xué)上有效量的如前述任一項權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.治療或預(yù)防患者受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，該患者需要這樣的治療或者預(yù)期受益于這樣的預(yù)防，包括由其導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的治療或預(yù)防，該方法包括給所述患者服用一種對治療或預(yù)防所述HIV感染、包括AIDS來說是治療學(xué)上有效量的如前述任一項權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，進(jìn)一步包括將如權(quán)利要求1至3中任一項所要求保護(hù)的化合物與一種或多種另外的用于治療或預(yù)防HIV感染的治療劑結(jié)合對所述患者共同給藥，后者治療劑選自下組(1)HIV蛋白酶抑制劑；和(2)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中(1)所述HIV蛋白酶抑制劑包含選自下組的一種或多種印迪那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋和安普利那韋；和(2)所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包含選自下組的一種或多種(a)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，選自奈韋拉平、delavirdine和efavirenz；和(b)核苷/核苷酸抑制劑(NRTI)，選自齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、雙脫氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韋和adefovir dipivoxil。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑和所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包含選自下組的一種或多種印迪那韋；利托那韋；沙奎那韋；奈非那韋；安普利那韋；奈韋拉平；delavirdine；efavirenz；齊多夫定；去羥肌苷；扎西他濱；雙脫氧胸苷；拉米夫定；阿巴卡韋；adefovirdipivoxil；FTC；PMPA；fozivadinetidoxil；talviraline；S-1153；MKC-442；MSC-204；MSH-372；DMP450；PNU-140690；ABT-378；和KNI-764。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述方法包括預(yù)防HIV感染，所述受治療患者是無病毒血的和/或無癥狀的，并且是潛在或?qū)嶋H被HIV感染的，該方法包括給所述患者服用一種組合治療劑，該治療劑包含選自下組的一員(i)如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物；(ii)除式(I)化合物以外的一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)；(iii)除式(I)化合物以外的一種核苷/核苷酸抑制劑(NRTI)；(iv)除(ii)這種組合以外的一種NRTI；和(v)選自HIV蛋白酶抑制劑類的化合物，用來代替組合(iii)和(iv)中所述的NRTI。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述方法包括治療HIV感染，所述受治療患者具有可檢測到的病毒血或異常低的CD4數(shù)，該方法包括給所述患者服用一種組合治療劑，該組合治療劑包含(A)選自下組的一員如權(quán)利要求1所定義的一種式(I)化合物；和包含一種蛋白酶抑制劑與兩種NRTI組合的一種治療劑；或(B)(A)中所述治療劑的組合，其中所述蛋白酶抑制劑組分或所述NRTI之一或之二被如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物所代替。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述方法包括治療抗病毒療法已經(jīng)失敗的HIV感染個體，該方法包括給所述患者服用一種組合治療劑，該治療劑包含(A)選自下組的一員如權(quán)利要求1所定義的一種化合物；或(B)包含一種蛋白酶抑制劑與兩種NRTI組合的一種治療劑，其中所述蛋白酶抑制劑組分或所述NRTI之一或之二被如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物所代替。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括將一種或多種補(bǔ)充性治療劑與所述如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物共同給藥，前者治療劑提供對直接產(chǎn)生于或間接伴有HIV感染、包括由其導(dǎo)致的AIDS的疾病或疾患的輔助性治療，其中所述補(bǔ)充性治療劑是選自下組的一種或多種增生抑制劑；免疫調(diào)制劑；干擾素或干擾素衍生物；融合抑制劑；整合酶抑制劑；RNaseH抑制劑；和病毒轉(zhuǎn)錄與RNA復(fù)制的抑制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述增生抑制劑是羥基脲；所述免疫調(diào)制劑是沙莫司亭；所述融合抑制劑是AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349或BB-10010；所述整合酶抑制劑是AR177。
15.用于治療或預(yù)防患者受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物組合物，該患者需要這樣的治療或者預(yù)期受益于這樣的預(yù)防，包括由其導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的治療或預(yù)防，該組合物包含對治療或預(yù)防所述HIV感染或由其導(dǎo)致的AIDS來說是治療學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，進(jìn)一步包括如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)化合物與一種或多種另外的用于治療或預(yù)防HIV感染的治療劑的組合，后者治療劑包含一種或多種各自選自基本上由以下(1)和(2)組成的組(1)HIV蛋白酶抑制劑；和(2)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中(1)所述HIV蛋白酶抑制劑包含各自選自下組的一種或多種印迪那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋和安普利那末；和(2)所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包含選自下組的一種或多種(a)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，選自奈韋拉平、delavirdine和efavirenz；和(b)核苷/核苷酸抑制劑，選自齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、雙脫氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韋和adefovir dipivoxil。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述HIV蛋白酶抑制劑和所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包含選自下組的一種或多種印迪那韋；利托那韋；沙奎那韋；奈非那韋；安普利那韋；奈韋拉平；delavirdine；efaVirenz；齊多夫定；去羥肌苷；扎西他濱；雙脫氧胸苷；拉米夫定；阿巴卡韋；adefovir dipivoxil；FTC；PMPA；fozivudine tidoxil；talviraline；S-1153；MKC-442；MSC-204；MSH-372；DMP450；PNU-140690；ABT-378；和KNI-764。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，進(jìn)一步包含一種或多種補(bǔ)充性治療劑與所述如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的組合，前者治療劑提供對直接產(chǎn)生于或間接伴有HIV感染、包括由其導(dǎo)致的AIDS的疾病或疾患的輔助性治療，其中所述補(bǔ)充性治療劑是選自下組的一種或多種增生抑制劑；免疫調(diào)制劑；干擾素或干擾素衍生物；融合抑制劑；整合酶抑制劑；RNaseH抑制劑；和病毒轉(zhuǎn)錄與RNA復(fù)制的抑制劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述增生抑制劑是羥基脲；所述免疫調(diào)制劑是沙莫司亭；所述融合抑制劑是AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349或BB-10010；所述整合酶抑制劑是AR177。
21.評價一種被推定為對抗HIV治療劑有耐藥性的HIV逆病毒突變體的方法，包括從其體外培養(yǎng)物、體外動物感染模型或患者樣本中分離所述推定的突變體病毒，其中所述患者正在接受最優(yōu)的或次優(yōu)的治療，該治療包括將權(quán)利要求1所定義的化合物單獨服用或?qū)⑵渑c任何一種或多種治療或預(yù)防HIV感染的治療劑組合起來服用。
22.突變HIV病毒或其部分的組分，是按照權(quán)利要求21的方法制備的。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的突變HIV病毒或其組分，其中所述組分是其完整的包膜蛋白或其感染片段。
24.探索具有抗突變HIV病毒活性的趨化因子調(diào)制劑的存在和/或確認(rèn)其活性的方法，包括使用權(quán)利要求21的突變HIV病毒或其組分作為進(jìn)行所述探索和/或確認(rèn)的探針。
25.用于選擇突變HIV病毒感染治療方案和/或用于預(yù)測患者受治療結(jié)果的一種診斷劑，其中所述診斷劑包含根據(jù)權(quán)利要求21的突變HIV病毒或其組分。
26.用于治療或預(yù)防呼吸疾病或疾患的一種藥物組合物，包含治療所述疾病或疾患有效量的如權(quán)利要求1至3任一項所要求保護(hù)的化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
27.如權(quán)利要求1至3所要求保護(hù)的純化形式的化合物。
28.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1至3所要求保護(hù)的化合物和一種或多種惰性賦形劑。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:[R
文檔編號C07D401/04GK1331691SQ99814981
公開日2002年1月16日 申請日期1999年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月23日
發(fā)明者鄧肯·R·阿穆爾, 戴維·A·普賴斯, 布蘭達(dá)·L·C·斯泰曼, 安東尼·伍德, 馬紐索斯·佩羅斯, 馬丁·P·愛德華茲 申請人:美國輝瑞有限公司