專利名稱：泛酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的制備方法，更詳細地說是涉及實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣及其制備方法。
背景技術(shù)：
泛酸鈣(calcium pantothenate一鈣雙[(R)-N-(2，4-二羥基-3，3-二甲基丁?；?-β-氨基丙酸鹽]，以下，在本說明書中有時簡稱為“PC”)是日本藥典收載的藥品，廣泛用于泛酸缺乏癥的預(yù)防和治療，以及接觸性皮炎、急·慢性濕疹等的治療。該物質(zhì)易溶于水，在水溶液的狀態(tài)下如果加熱，由于水解導(dǎo)致純度降低，因此作為大量制備高純度產(chǎn)品的方法，采用噴霧水溶液，熱風干燥制備無定形形態(tài)的產(chǎn)品的方法，或者過濾收集在甲醇溶液中析出的晶體后，通過溫熱風干燥得到無定形產(chǎn)品的方法。但是，無定形產(chǎn)品存在具有吸濕性，使用時吸收濕氣潮解，粉末固化的問題。
目前，已知作為泛酸鈣的晶體存在α-型、β-型和γ-型的晶體，作為附加溶劑的晶體存在4CH3OH·1H2O溶劑合物和1水合物(這些晶型的特定及詳細描述參見稻垣等，Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)。其中，由于4CH3OH·1H2O溶劑合物具有吸濕性和潮解性，因而需要開發(fā)非潮解性的α-型、β-型或γ-型晶體，或者1水合物的工業(yè)制備方法。但是，目前尚未開發(fā)出能夠大量而且簡便地穩(wěn)定供給這些非潮解性晶體的方法。
對于泛酸鈣的制備，提出了下述方法將使用甲醇等有機溶劑結(jié)晶得到的PC溶解于水后，濃縮，加入甲醇加熱，得到非吸濕性的針狀晶體(m.p.195-196℃)的方法(Levy，H.et al.，J.Amer.Chem.Soc.，63，pp.2846-2847，1941)；由甲醇溶液得到晶體(m.p.153.5-154℃)，與上述Levy等的方法不同的方法(舟橋等，理化學研究所報告，22，681，1943)；在甲醇溶液中加入適量水使之析出晶體的方法(特公昭40-2330號公報)；使之由含水甲醇溶液析出光學活性體晶體的方法(特公昭49-27168號公報)；從甲醇溶液回收PC的方法(特開昭53-108921號公報)；與鎂乳酸鹽等配制組合物的方法(EP394022A1)；從發(fā)酵液中回收時，在約50W/V％程度的高濃度PC水溶液中加入甲醇使之達到90V/V％的方法(EP822989A1)；以及使用胞質(zhì)轉(zhuǎn)換體制備PC時，在約45-55W/W％程度的高濃度PC溶液中加入甲醇的方法(EP859848A1)。
這些方法均是為了析出晶體使用水和甲醇等醇類溶劑的混合溶劑的方法，而不是從單純水的PC溶液制備結(jié)晶PC的方法。在使用甲醇使PC析出晶體的現(xiàn)有方法中，由于存在殘留甲醇的問題，期望開發(fā)出使PC從水溶液中析出晶體的方法，但是由于PC易溶于水，目前幾乎沒有這種嘗試。
發(fā)明公開本發(fā)明的課題在于提供一種從不含甲醇等有機溶劑的泛酸鈣水溶液有效制備非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的方法，以及實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣。
本發(fā)明人為了解決上述課題進行了悉心地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過劇烈攪拌實質(zhì)上不含有機溶劑泛酸鈣的過飽和水溶液，干燥得到的粘稠晶體懸濁液，能夠以工業(yè)規(guī)模有效地制備目的產(chǎn)物——非潮解性結(jié)晶泛酸鈣?；谶@些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的制備方法，包括下述步驟(1)攪拌以60％(W/W)以上的比例含有泛酸鈣的過飽和水溶液，得到晶體懸濁液，以及(2)干燥上述懸濁液。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，可以提供過飽和水溶液是實質(zhì)上不含有機溶劑的溶液的上述方法；步驟(1)中，在過飽和水溶液中以例如0.1％(W/W)以上的比例加入非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的晶核的上述方法；非潮解性結(jié)晶泛酸鈣是包括α-型晶體、1水合物或其混合物的晶體物質(zhì)的上述方法；過飽和水溶液以60～74％(W/W)的比例含有泛酸鈣的上述方法；采用濕式粉碎機進行攪拌的上述方法。
按照另一觀點，本發(fā)明提供可以按照上述方法制備的泛酸鈣；實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣；以及從實質(zhì)上不含有機溶劑的泛酸鈣過飽和水溶液中得到的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣。另外，本發(fā)明還提供含有用于抑制潮解性的足夠量的晶體成分，實質(zhì)上不含有機溶劑的泛酸鈣。
而且，本發(fā)明還提供泛酸鈣的過飽和水溶液，該水溶液以60％(W/W)以上的比例含有泛酸鈣，而且實質(zhì)上不含有機溶劑。該過飽和水溶液對于制備實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣是有用的，本發(fā)明還提供用于制備實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的上述過飽和溶液，以及上述過飽和溶液在制備實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣中的用途。
圖2是例2制備的含有α-型晶體的結(jié)晶泛酸鈣的X射線衍射圖。
圖3是例3制備的含有α-型晶體的結(jié)晶泛酸鈣的電子顯微鏡照片(500倍)。
圖4是表示對例3中制備的含有α-型晶體的結(jié)晶泛酸鈣進行吸濕試驗后晶體狀態(tài)的電子顯微鏡照片(50倍)。
圖5是無定形的泛酸鈣的電子顯微鏡照片(500倍)。
圖6是表示對無定形泛酸鈣進行吸濕試驗后的狀態(tài)的電子顯微鏡照片(50倍)。
圖7是例3制備的含有α-型晶體的結(jié)晶泛酸鈣的X射線衍射圖。
圖8是無定形的泛酸鈣的X射線衍射圖。
發(fā)明的最佳實施方式按照本發(fā)明的方法提供的泛酸鈣是含有泛酸鈣的非潮解性晶體的非潮解性晶體物質(zhì)，其特征在于實質(zhì)上不含有機溶劑。按照本發(fā)明的方法制備的泛酸鈣含有泛酸鈣的非潮解性晶體中至少1種，晶體的含量只要達到通過粉末X射線衍射分析確認有峰的程度以上即可，殘留的部分也可以是無定形的。本說明書中使用的術(shù)語“結(jié)晶”旨在排除泛酸鈣完全為無定形狀態(tài)(通過粉末X射線衍射分析不能確認有峰的狀態(tài))的物質(zhì)，實質(zhì)上除完全由晶體構(gòu)成的物質(zhì)之外，還包括含有無定形部分的物質(zhì)。因此，“結(jié)晶”這一術(shù)語不得解釋為排除含有無定形部分的物質(zhì)。但是，本發(fā)明的泛酸鈣必須含有用于抑制潮解性的足夠量的晶體成分。
另外，本說明書中使用術(shù)語“非潮解性”是指非吸濕性(一般在40℃、相對濕度82％的條件下24小時后的吸濕量在5％以下)，或者不會由于吸濕發(fā)生潮解，具體是指在40℃、相對濕度82％的條件下，24小時以內(nèi)通過肉眼確認泛酸鈣固體表面的一部分或全部沒有潮解。含有用于抑制潮解性的足夠量晶體成分的本發(fā)明泛酸鈣相當于非潮解性結(jié)晶泛酸鈣。
按照本發(fā)明，不使用有機溶劑進行析晶和干燥，可以得到實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性泛酸鈣。本發(fā)明泛酸鈣的有機溶劑含量為約1000ppm以下，優(yōu)選約500ppm以下，更優(yōu)選約100ppm以下。另外，有機溶劑含量可以按照公知的分析法求得，具體可以采用氣相色譜法測定。
按照本發(fā)明的方法制備的泛酸鈣作為非潮解性晶體，除α-型晶體、β-型晶體或γ-型晶體之外，還包括1水合物或它們的混合物。這些晶體的特性和分類詳細記載于稻垣等的論文(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)中，一般這些晶體可以根據(jù)粉末X射線衍射以及紅外線吸收光譜明確區(qū)分，分別進行鑒定。另外，以前作為非潮解性晶體，已知上述4種晶體，但是也有可能存在不屬于這4種晶體的非潮解性晶體，按照本發(fā)明的方法制備的結(jié)晶泛酸鈣也可以包括這種新型的非潮解性晶體。另外，泛酸鈣的晶體有時會發(fā)生轉(zhuǎn)移，有時會在攪拌等制備工藝過程中改變晶型。
本發(fā)明方法的步驟1是劇烈攪拌泛酸鈣的過飽和水溶液得到晶體懸濁液的步驟。泛酸鈣的過飽和水溶液的配制方法沒有特別的限定，通常將含有泛酸鈣的水溶液濃縮，可以配制以50％(W/W)以上，優(yōu)選55％(W/W)以上，更優(yōu)選60％(W/W)以上，特別優(yōu)選60％～74％(W/W)的比例含有泛酸鈣的濃縮水溶液。
作為原料使用的泛酸鈣優(yōu)選精制程度盡可能高的物質(zhì)。通?？梢允褂猛ㄟ^合成法、發(fā)酵法、應(yīng)用基因重組技術(shù)的方法等任意一種方法制備的泛酸鈣，可以通過重結(jié)晶或常規(guī)的精制手段進行精制后用于配制上述過飽和水溶液。用于配制過飽和水溶液的泛酸鈣可以是無定形、α-型晶體、β-型晶體、γ-型晶體、1水合物或4CH3OH·1H2O溶劑合物中任意一種，也可以使用它們的混合物。在結(jié)晶的場合，也可以是與作為目的產(chǎn)物的結(jié)晶泛酸鈣中含有的晶體不同的晶型。
濃縮方法沒有特別的限定，由于泛酸鈣存在加熱分解的趨勢，加熱應(yīng)當在不發(fā)生分解的范圍內(nèi)采用盡可能高的溫度，并在短時間內(nèi)結(jié)束濃縮。例如，可以在減壓條件下，在80℃以下，優(yōu)選50℃以下進行濃縮。如果是非常短的時間，也可以使用減壓蒸氣等，在更高的溫度下濃縮。另外，優(yōu)選在100mmHg以下，更優(yōu)選約60mmHg以下的減壓條件下濃縮。減壓濃縮時，可以使用株式會社大川原制作的生產(chǎn)的“Evapor”或蒸發(fā)器等薄膜濃縮機。
過飽和水溶液中泛酸鈣的濃度為50％(W/W)以上，優(yōu)選55％(W/W)以上，更優(yōu)選60％(W/W)以上，特別優(yōu)選60％～74％(W/W)。如果達到60％附近，具有晶析率提高的趨勢，但是如果超過74％，有時會隨著晶析的進行發(fā)生固化，導(dǎo)致操作性變差。如果低于50％，則晶析變得困難，干燥步驟的效率變差，因而不優(yōu)選。含有泛酸鈣的過飽和水溶液實質(zhì)上不應(yīng)含有有機溶劑。優(yōu)選例如不含實質(zhì)上可降低泛酸鈣溶解度的量的有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)。另外，制備過飽和水溶液時使用4CH3OH·1H2O溶劑合物的場合，過飽和水溶液中含有非常微量的甲醇，但這種場合相當于實質(zhì)上不含有機溶劑的場合。
攪拌過飽和水溶液時如果加入非潮解性的晶核，由于晶析迅速進行，因而是優(yōu)選的。晶核的量沒有特別的限定，優(yōu)選0.1％(W/W)以上，更優(yōu)選1％(W/W)以上。晶核也可以是含有一部分無定形的結(jié)晶泛酸鈣。另外，作為晶核可以使用干燥的晶體，也可以使用含有水分的晶體、或水和晶體的混合物形態(tài)的漿液。通常，可以制備含有與作為晶核添加的物質(zhì)晶型相同的晶體的結(jié)晶泛酸鈣，因此可以根據(jù)目的產(chǎn)物的種類選擇晶核的種類。但是，根據(jù)濃度等條件，得到的結(jié)晶泛酸鈣的晶型有時會轉(zhuǎn)移成與所用晶核的晶型不同的晶型。
添加晶核的結(jié)果是泛酸鈣水溶液的濃度達到50％(W/W)以上的場合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。進行數(shù)次或連續(xù)操作時，有時不添加晶核也會進行目的產(chǎn)物的晶析，但是更優(yōu)選在初次操作時添加晶核。如上所述，進行數(shù)次或連續(xù)操作時，不需要添加晶核對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，省略了添加晶核這一步驟的制備方法當然也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
攪拌手段沒有特別的限定，可以采用常規(guī)的機械攪拌裝置。優(yōu)選盡可能劇烈地攪拌過飽和水溶液。通過攪拌可以防止部分固化，并且可以促進晶體析出。另外，為了使結(jié)晶泛酸鈣從過飽和水溶液中析出，攪拌并不是必須的，但是如果不進行攪拌，晶析速度非常緩慢，不能以工業(yè)規(guī)模有效地制備目的產(chǎn)物，因此一般必須攪拌。另外，本說明書中使用的術(shù)語“攪拌”除常規(guī)的攪拌操作之外，還包括晶析步驟中可以實現(xiàn)與攪拌同樣的物理效果的手段(例如振動、超聲波攪拌等)，有必要作最廣義的解釋。
通常，泛酸鈣的過飽和水溶液是粘稠的，特別是使用超過60％(W/W)的過飽和水溶液時，晶體析出的晶體懸濁液變得非常粘稠，有時采用常規(guī)的攪拌裝置不能有效進行攪拌。為了有效攪拌這種粘稠的過飽和水溶液或晶體懸濁液，優(yōu)選使用濕式粉碎機或高粘度攪拌機。濕式粉碎機例如在碾磨機容器內(nèi)裝入粉碎介質(zhì)(例如球或珠)經(jīng)劇烈攪拌進行粉碎類型的濕式粉碎機、通過環(huán)狀介質(zhì)或磨石的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的磨碎力或離心力進行粉碎的濕式粉碎機、及分批式或連續(xù)式的濕式粉碎機等。更具體地說，例如EP562958A中記載的濕式粉碎機，代表性的產(chǎn)品由株式會社奈良機械制作所以“MICROS”的產(chǎn)品名在市場銷售。如果使用濕式粉碎機，對于粘稠的漿液可以進行均一地攪拌，因此在攪拌時使用濕式粉碎機的方法是本發(fā)明的優(yōu)選方式。高粘度攪拌機例如可以使用株式會社Dalton生產(chǎn)的“高粘度用DM型攪拌機”、株式會社Shinmaru Enterprises公司生產(chǎn)的“DYMO-Mill”等。
攪拌的溫度只要泛酸鈣不發(fā)生分解，優(yōu)選盡可能高的溫度。通常為0～60℃，優(yōu)選20～50℃。溫度如果過低，由于晶析速度有時會變得緩慢，一般最好在20℃以上進行攪拌。通常，在30分鐘至數(shù)小時內(nèi)結(jié)束晶析，得到漿狀的懸濁液。步驟1可以進行分批處理，也可以設(shè)計適當?shù)臏魰r間進行連續(xù)的晶析處理。
本發(fā)明的步驟2是將上述懸濁液干燥的步驟。干燥手段沒有特別的限定，能夠使用本領(lǐng)域可以利用的干燥機在適當?shù)臈l件下進行干燥，最好在不會發(fā)生再溶解生成無定形的溫度范圍內(nèi)進行干燥。例如，可以在80℃以下，優(yōu)選60℃以下的溫度下，在常壓或減壓條件下進行干燥。使用噴霧干燥機、瞬間真空干燥機、介質(zhì)流動干燥機時，也可以在更高的溫度下進行。最好可以逐級進行干燥，通過分批處理進行時，可以使用塔板式干燥機(可以是通風式、真空式中任意一種)或冷凍干燥機等。另外，如果使用連續(xù)進行原料供給及干燥品排出的連續(xù)式干燥機，例如帶式連續(xù)真空干燥裝置(如株式會社大川原制作所生產(chǎn)的“Belmax”等)，可以有效地進行干燥。例如使用帶式連續(xù)真空干燥裝置逐級升溫同時進行干燥的方法可以防止產(chǎn)物的再溶解，因此在本發(fā)明的方法中優(yōu)選。另外，也可以利用噴霧干燥機、瞬間真空干燥機(例如Hosokawa Micron Corporation生產(chǎn))、介質(zhì)流動干燥機(例如奈良機械株式會社生產(chǎn))等。
攪拌3小時后，將晶體析出的漿液在20℃下保存2周后，使用高粘度泵供給帶式連續(xù)真空干燥機(“Belmax BV-101型”，株式會社大川原制作所生產(chǎn))，在漿液供給量為0.95kg/小時、壓力為7mmHg的條件下，在40℃干燥24.2分鐘，在80℃(輻射)下干燥37.2分鐘，在80℃下干燥18.6分鐘。干燥后，得到絮片狀的白色產(chǎn)物0.66kg/小時。該產(chǎn)物的水分為6.3％，甲醇含量為8ppm。
將該產(chǎn)物進一步在80℃下用常壓溫風干燥機干燥30分鐘，用乳缽粉碎后，過83號篩，進行吸濕試驗。將試樣1g靜置于用飽和氯化鉀水溶液在相對濕度82％、40℃的條件下調(diào)濕后的干燥器內(nèi)，測定24吸濕后的吸濕量，吸濕量為0.7％，確認沒有潮解。同樣在干燥后，在同一條件下測定無定形體的吸濕量為7.0％，可以確認本發(fā)明方法得到的泛酸鈣是非潮解性的。另外，按照日本藥典記載的方法，在105℃加熱4小時，測定上述產(chǎn)物的干燥減少量，確認減少量為1.8％。而且，上述產(chǎn)物的粉末X射線衍射結(jié)果確認有箭頭所指的特征峰，可以確認該產(chǎn)物為含有1水合物的晶體物質(zhì)(

圖1)。例2在泛酸鈣(無定形狀)300g中加入水，完全溶解，使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器，在約20mmHg、外浴溫度35～40℃下進行減壓濃縮，得到含有67％(W/W)過飽和泛酸鈣的透明溶液。將該溶液(355mL)裝入可分離燒瓶內(nèi)，加入與例1同樣得到的含有泛酸鈣α-型晶體的漿液(67％(W/W))0.5g作為晶核后，用串連3個螺旋槳葉和6個直角槳葉的高粘度攪拌裝置，在室溫下，攪拌速度400r.p.m.的一定條件下進行攪拌。
攪拌2小時后，將晶體析出的漿液在真空瓷盤干燥機的聚四氟乙烯板上展開成一薄層，在試樣厚度為3mm、壓力為20mmHg的條件下，在55℃干燥5小時。干燥后，得到白色固化物300g。該產(chǎn)物的水分為6.9％。將該產(chǎn)物進一步在80℃下用常壓溫風干燥機干燥30分鐘，用乳缽粉碎后，過140號篩，采用例1的方法進行吸濕試驗，吸濕量為0.7％，確認沒有潮解。另外，該晶體物質(zhì)的甲醇含量為20ppm。將得到的晶體物質(zhì)在105℃加熱4小時，測定上述產(chǎn)物的干燥減少量，確認減少量為1.7％。而且，上述產(chǎn)物的粉末X射線衍射結(jié)果確認有箭頭所指的特征峰，可以確認該產(chǎn)物為含有α-型晶體的晶體物質(zhì)(圖2)。例3與實施例1同樣，配制65％(W/W)泛酸鈣水溶液，將該溶液(4.5L)移至濕式粉碎機(“MYCROS MIC-5”，株式會社奈良機械制作所生產(chǎn))的容器內(nèi)，加入泛酸鈣α-型晶體19.0g作為晶核后，在溫度約45℃、攪拌速度650r.p.m.的條件下攪拌1小時。其中，使用的晶核根據(jù)粉末X射線衍射分析確認為α-型泛酸鈣。
攪拌結(jié)束后，迅速使用高粘度泵將其晶體析出的漿液供給噴霧干燥機(“DA2SW-16”，株式會社坂本技研生產(chǎn))(約13kg/hr，24分鐘)，直接用2個流體噴嘴同時噴霧加壓空氣，按照常規(guī)方法進行噴霧干燥。干燥后，由干燥機本體回收白色粉體1.36kg。該產(chǎn)物的水分為5.5％。該產(chǎn)物在80℃下用常壓溫風干燥機干燥30分鐘，得到結(jié)晶泛酸鈣。該結(jié)晶泛酸鈣的甲醇含量為15ppm。圖3是表示晶體狀態(tài)的電子顯微鏡照片(500倍)。
采用例1的方法對得到的結(jié)晶泛酸鈣進行吸濕試驗，吸濕率為0.8％，確認沒有潮解。電子顯微鏡照片(50倍)中，確認與吸濕試驗前幾乎沒有變化(圖4)。另一方面，無定形狀的泛酸鈣的電子顯微鏡照片(500倍)確認表面沒有表明是晶體的褶皺(圖5)，對其進行吸濕試驗時，在吸濕試驗中用肉眼可以明顯觀察到表面潮解，之后固化。潮解后，用電子顯微鏡照片(50倍)確認固化狀態(tài)，沒有保留球形粉體的原形，發(fā)生了熔融(圖6)。
另外，在105℃加熱4小時，測定上述產(chǎn)物的干燥減少量，確認減少量為2.4％。而且，上述產(chǎn)物的粉末X射線衍射結(jié)果確認有箭頭所指的特征峰，可以確認該產(chǎn)物為含有α-型晶體的晶體物質(zhì)(圖7)。另一方面，確認無定形的泛酸鈣的X射線衍射圖(圖8)中根本沒有表明晶體存在的特征峰。
工業(yè)實用性按照本發(fā)明的方法，能夠以工業(yè)規(guī)模有效地制備實質(zhì)上不含有機溶劑的結(jié)晶泛酸鈣。按照本發(fā)明的方法得到的結(jié)晶泛酸鈣是非潮解性的，不會固化或潮解，容易處理。
權(quán)利要求
1.非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的制備方法，包括下述步驟(1)攪拌以60％(W/W)以上的比例含有泛酸鈣的過飽和水溶液，得到晶體懸濁液，以及(2)干燥上述懸濁液。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，過飽和水溶液是實質(zhì)上不含有機溶劑的溶液。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，步驟(1)中，在過飽和水溶液中加入非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的晶核。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，非潮解性結(jié)晶泛酸鈣是包括α-型晶體、1水合物或其混合物的晶體物質(zhì)。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的方法，過飽和水溶液以60～74％(W/W)的比例含有泛酸鈣。
6.如權(quán)利要求3至5中任意一項所述的方法，以0.1％(W/W)以上的比例加入晶核。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項所述的方法，采用濕式粉碎機進行攪拌。
8.可以按照權(quán)利要求1至7中任意一項所述的方法制備的泛酸鈣。
9.實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣。
10.從實質(zhì)上不含有機溶劑的泛酸鈣過飽和水溶液中得到的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣。
11.含有用于抑制潮解性的足夠量的晶體成分，實質(zhì)上不含有機溶劑的泛酸鈣。
12.泛酸鈣的過飽和水溶液，該水溶液以60％(W/W)以上的比例含有泛酸鈣，而且實質(zhì)上不含有機溶劑。
全文摘要
非潮解性結(jié)晶泛酸鈣的制備方法,包括下述步驟:(1)采用例如濕式粉碎機,攪拌以60%(W/W)以上的比例含有泛酸鈣的過飽和水溶液,得到晶體懸濁液,以及(2)干燥上述懸濁液。能夠有效地制備實質(zhì)上不含有機溶劑的非潮解性結(jié)晶泛酸鈣。
文檔編號C07C231/24GK1332720SQ99815088
公開日2002年1月23日 申請日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月25日
發(fā)明者高橋憲和, 野崎智子, 永森外彥, 柴基雄 申請人:富士藥品工業(yè)株式會社