專利名稱：皰疹病毒的硫脲抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
已鑒定8種皰疹病毒科的病毒成員(Roizman，B.1996，Herpesviridae，p.2221-2230，B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，F(xiàn)ields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA中綜述)。該科的每個(gè)成員的特征是含有蛋白質(zhì)外被和核衣殼的有包膜病毒，核衣殼中攜帶有病毒相對(duì)較大的雙鏈DNA基因組(即約80-250干堿基)。人α-皰疹病毒亞科的成員是親神經(jīng)性的，包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)和2型(HSV-2)、和水痘帶狀皰疹病毒(VZV)。人β-皰疹病毒是巨細(xì)胞病毒(HCMV)、人皰疹病毒6(HHV-6)和人皰疹病毒7(HHV-7)。γ皰疹病毒是親淋巴性的，包括埃-巴二氏病毒(EBV)和卡波濟(jì)氏皰疹病毒(HHV-8)。這些皰疹病毒每個(gè)都和人類疾病有因果關(guān)系，包括唇皰疹和生殖器皰疹(HSV-1和HSV-2[Whitley，R.J.1996.Herpes Simplex Viruses，p.2297-2342，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)Fields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA])；雞痘和帶狀皰疹(VZV[Arvin.A.1996.Varicella-Zoster Virus，p.2547-2585，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，F(xiàn)ields Virology，第三版，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，PA])；感染性單核白細(xì)胞增多癥(EBV[Rickinson，A.B.和Kieff，E.1996.Epstein-Barr Virus，p.2397-2446，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，F(xiàn)ields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA])；肺炎和視網(wǎng)膜炎(HCMV[(Britt，W.J.和Alford，C.A.1996.Cytomegalovirus，p.2493-2523，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，F(xiàn)ields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA)])；幼兒急疹(HHV-6[(Pellet，P.E.和Black，J.B.1996.Human Herpesvirus 6，p.2587-2608，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，F(xiàn)ields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA)]和HHV-7[Frenkel，N.，和Roffman，E.1996.Human Herpesvirus 7，p.2609-2622，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，F(xiàn)ields Virology，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA])；和卡波濟(jì)氏肉瘤(HHV-8[Neipel，F(xiàn).，Albrecht，J.C.，和Fleckenstein，B.1997，卡波濟(jì)氏肉瘤相關(guān)的rhadinovirus人皰疹病毒8的細(xì)胞同源性基因它的病原性決定簇？J.Virol.714187-92，1997])。在下文中更詳細(xì)的考慮了HCMV。初次感染后，皰疹病毒在受感染的個(gè)體內(nèi)建立潛伏，在他/她體內(nèi)將存在剩余的一生時(shí)間。潛伏病毒的定期重新活化是臨床相關(guān)的。就HSV而言，重新活化的病毒可在出生時(shí)傳遞給胎兒，導(dǎo)致皮膚或眼部感染，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，或播散性感染(即多個(gè)器官或全身)。帶狀皰疹是VZV重新活化的臨床表現(xiàn)。HSV和VZV的治療通常用抗病毒藥物，如阿昔洛韋(Glaxo Wellcome)、更昔洛韋(Roche)和膦甲酸(foscamet)(Astra)，它們的目標(biāo)是病毒編碼的DNA聚合酶。
HCMV是一種普遍存在的機(jī)會(huì)病原體，感染成年人群的50-90％(Britt，W.J.和Alford，C.A.1996.巨細(xì)胞病毒，p.2493-2523，于B.N.Fields，D.M.Knipe，和P.M.Howley(編)，野外病毒學(xué)，第三版，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA)。HCMV的初次感染常常是無(wú)癥狀的，雖然觀察到異嗜白細(xì)胞陰性的單核白細(xì)胞增多癥。病毒橫向的通過(guò)性交、母乳和唾液傳遞。存在從孕婦到胎兒的子宮內(nèi)HCMV傳遞，它常常是嚴(yán)重臨床后果的原因。HCMV在被感染的人體內(nèi)，終其剩余一生都維持潛伏狀態(tài)。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫在控制潛伏到復(fù)活中起到了中心作用。細(xì)胞免疫力受損導(dǎo)致血清陽(yáng)性人中潛伏的HCMV復(fù)活。
HCMV疾病和缺陷或不成熟的細(xì)胞免疫有關(guān)?；加蠬CMV疾病的人主要有三類(Britt和Alford綜述，1996)。(1)在免疫受損(AIDS)人中，HCMV是兩種最常見的導(dǎo)致臨床疾病的病原體之一(另一種是肺囊蟲)。HCMV在AIDS病人中最常見的表現(xiàn)是視網(wǎng)膜炎，雖然其它器官，包括腎上腺、肺、胃腸道、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染也常被報(bào)道。90％的AIDS病人患有活性HCMV感染；25-40％(在美國(guó)約～85,000個(gè)病人)患有危及生命或視覺的HCMV疾病。HCMV是10％AIDS病人的死亡原因。(2)由于為抑制移植排斥的危險(xiǎn)而抑制免疫系統(tǒng)，HCMV復(fù)活或再次感染常見于腎臟、肝臟、心臟和異體骨髓移植的病人中。肺炎是這些病人中最常見的HCMV疾病，在這些移植病人中發(fā)生達(dá)70％。(3)由于HCMV引起的先天性感染在所有新生兒的1％中發(fā)生，大約每年40,000。這些嬰兒中達(dá)25％在0-3歲之間具有HCMV疾病的癥狀。HCMV疾病是進(jìn)行性的，導(dǎo)致兒童的智力遲鈍和神經(jīng)異常。近來(lái)的研究提示，用抗HCMV藥物治療可降低這些兒童的發(fā)病率。
目前出售的有幾種抗病毒藥物(Bron，D.，R.Snoeck和L.Lagneaux，1996，巨細(xì)胞病毒發(fā)病機(jī)理和治療的新視點(diǎn)，Exp.Opin.Invest.Drugs 5337-344；Crumpacker，C.1996.皰疹治療綜述，Exp.Opin.Invest.Drugs 5169-183)。這些包括更昔洛韋(Roche)，一種具造血細(xì)胞毒性的核苷同類物；膦甲酸(Asta)，一種具腎臟毒性的焦磷酸同類物；和西多弗韋(cidofovir)(Gilead)，一種具急性腎臟毒性的核苷膦酸。這些藥物每一種的靶都是病毒編碼的DNA聚合酶，由于它們的低生物有效性，常常靜脈內(nèi)施用，而且如上所述，是嚴(yán)重毒性的來(lái)源。臨床產(chǎn)生的更昔洛韋抗性突變體常常對(duì)西多弗韋具有交叉抗性。因此，需要更安全(即毒性較小)、口服生物有效的針對(duì)新病毒靶的抗病毒藥物。
公開了用于各種藥物學(xué)應(yīng)用的苯基硫脲。Armistead等，WO 97/40028講解了作為次黃嘌呤一磷酸脫氫酶(IMPDH)酶(它在病毒復(fù)制疾病，如皰疹中起作用)的抑制劑的苯基脲或硫脲。
Widdowson等，WO96/25157講解了下列式的苯基脲和硫脲化合物，用于治療趨化因子白細(xì)胞介素-8介導(dǎo)的疾病。 Morin，Jr.等，美國(guó)專利號(hào)5,593,993講解了某些苯基硫脲化合物，用于治療AIDS和抑制HIV和相關(guān)病毒的復(fù)制。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽，來(lái)抑制和/或治療和皰疹病毒，如人巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、埃-巴二氏病毒、水痘帶狀皰疹病毒、人皰疹病毒-6和-7，和卡波濟(jì)氏皰疹病毒相關(guān)的疾病。
發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明提供了具有下式的化合物 其中R1-R5分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z；或R2和R3，或R3和R4合起來(lái)形成一個(gè)3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；R6和R7分別是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基，或芳基；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R7和R8合起來(lái)可形成3-7元雜環(huán)烷基；A是雜芳基；W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4個(gè)碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；G是芳基或雜芳基；X是一鍵、-NH、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、或(CH)J；J是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；和n是1-6的整數(shù)；或藥物學(xué)上的鹽。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選例中，R1-R5中至少一個(gè)不是氫，優(yōu)選R1-R5中1-3個(gè)不是氫。優(yōu)選R1-R5選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基和鹵素。
優(yōu)選X是(CH)J，其中J是1-6個(gè)碳原子的烷基。更優(yōu)選的J是1-3個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選J是甲基。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，A可被氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的全鹵烷基、鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或氰基中的至少一個(gè)取代。A最優(yōu)選不被取代。
G優(yōu)選是5-6元的雜芳基，具有1或2個(gè)雜原子。最優(yōu)選的G是噁唑基、呋喃基、噻唑基或噻二唑基，在最優(yōu)選的實(shí)施例中，G是1，2，3噻二唑基、1，3-噻唑基或2-呋喃基。G最優(yōu)選是噻唑基，特別是1，3-噻唑基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是下列化合物，包括其藥物學(xué)上的鹽呋喃-2-羧酸{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺吡啶-2-羧酸{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺吡啶-2-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺呋喃-2-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{5-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺N-[5-[[[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]硫代甲基]氨基]-2-吡啶基]-2-甲基苯甲酰胺N-{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酰胺N-{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺N-{5-[({[3，5-二(三氟甲基)芐基]氨基}硫代羰基(carbothioyl))氨基]-2-吡啶基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[({[1-(3-溴苯基)乙基]氨基}硫代羧基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[({[1-(2-溴苯基)乙基]氨基}硫代羧基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[({[1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]氨基}硫代羰基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}硫代羰基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{6-[({[1-(4-氟苯基)乙基]氨基}硫代羰基)氨基]-3-吡啶基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-(6-{[({1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-3-吡啶基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺；和其藥物學(xué)上的鹽。
本文所用的烷基指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基。示范性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
本文所用的鏈烯基指2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的低級(jí)烷基。鏈烯基包括乙烯基。
本文所用的炔基指2-6個(gè)碳原子，含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈低級(jí)烷基。
本發(fā)明的烷基、鏈烯基和炔基可以是取代的或未取代的。
環(huán)烷基指3-10個(gè)碳原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。示范性環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本發(fā)明的環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。
雜環(huán)烷基指3-10元，具有1-3個(gè)選自N、S和O的雜原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基和吡咯烷基。本發(fā)明的雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的芳基指5-10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或雙環(huán)。示范性芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。本發(fā)明的芳基可以是取代的或未取代的。
本文所用的雜芳基指5-10元、具有1-3個(gè)選自N、S或O的雜原子的芳族單環(huán)或雙環(huán)，包括但不限于噻唑基、噻二唑基、噁唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧基(benzodioxyl)、吲唑基和苯并呋喃基。優(yōu)選的雜芳基包括喹啉基、異喹啉基、萘基(napthalenyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基和咪唑基。本發(fā)明的雜芳基可以是取代的或未取代的。
全鹵烷基指1-6個(gè)碳原子的烷基，其中三個(gè)或更多個(gè)氫被鹵素取代。
本文所用的苯基指6元芳族環(huán)。
本文所用的鹵素指氯、溴、碘和氟。
除非另外限定，取代基是未取代的，并可包括1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-6元雜環(huán)烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或雜芳基。
碳數(shù)目指碳骨架中的碳原子數(shù)，不包括存在于取代基，如烷基或烷氧基取代基中的碳原子。
當(dāng)聯(lián)合使用術(shù)語(yǔ)時(shí)，該組合各部分的定義都起作用，除非另外限定。例如，烷基環(huán)烷基是一個(gè)烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中烷基和環(huán)烷基都如前所述。
藥物學(xué)上可接受的鹽是酸加成鹽，它能從上述通式的化合物和一種藥物學(xué)上可接受的酸，如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、延胡索酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等酸形成。
本發(fā)明的化合物含有手性中心，提供了化合物的各種立體異構(gòu)形式，如外消旋混合物和各別的光學(xué)異構(gòu)體。在本發(fā)明的一些優(yōu)選例中，本發(fā)明的化合物基本上是純光學(xué)異構(gòu)體。基本純意味著組合物含有75％以上所要的異構(gòu)體，并可包含低于25％的不需要的異構(gòu)體。在更優(yōu)選的實(shí)施例中，純光學(xué)異構(gòu)體是90％以上所要的異構(gòu)體。在一些優(yōu)選例中，當(dāng)靶是VZV時(shí)，(S)異構(gòu)體是優(yōu)選的?？芍苯佑貌粚?duì)稱或立體專一性合成，或從外消旋混合物中常規(guī)分離光學(xué)異構(gòu)體，來(lái)制備各種異構(gòu)體。
除非另外描述，可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員，使用下述方法，利用容易獲得的試劑和起始材料，制備本發(fā)明的化合物。因此，根據(jù)下列流程制備了本發(fā)明的化合物。
根據(jù)下列反應(yīng)流程制備了本發(fā)明的新穎化合物。
根據(jù)方法31(2和3，頂部)和34(4和5，底部)，使合適的取代胺2(其中取代基R1-R5和X如上所述)和合適取代的異硫氰酸酯3(其中A和G如上所述)在無(wú)溶劑的條件下或在合適溶劑(如四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，得到所要的硫脲1。類似的，如上所述，使合適取代的異硫氰酸酯4(其中取代基R1-R5和X如上所述)和合適取代的苯胺5(其中A和G如上所述)在便利的溶劑(如上列出的)反應(yīng)，得到所要的硫脲1。
方法31和34 另外，可如方法32和33所述制備合適的取代的硫脲1，通過(guò)使胺2和5(其中R1-R5、A和G如上所述)在1摩爾當(dāng)量的1，1′-硫代羰基二咪唑的存在下，在合適的溶劑中，如二氯甲烷和四氫呋喃或其混合物中，或在1摩爾當(dāng)量的1，1′-硫代羰基-二-(1，2，4)-三唑的存在下在合適溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃或其混合物)溶液中，在室溫下反應(yīng)。
在某些例子中，需要隨后對(duì)最終的硫脲1進(jìn)行化學(xué)修飾。下文總結(jié)了這些方法，方法35-39。
可從相應(yīng)的烷基酯，通過(guò)用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液在合適的溶劑(如甲醇、四氫呋喃或其混合物)中，根據(jù)方法35和36在室溫下堿水解，制備硫脲1(其中至少一個(gè)R1-R5取代基是1-羥基乙氧基或羧基-甲氧基、A和G如上定義，X如上定義)。
可從相應(yīng)的1-羥基乙氧基衍生物，通過(guò)用合適的?；瘎?如苯甲酰氯或甲磺酰氯)在合適的叔胺堿(如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷等)中，根據(jù)方法37和38在室溫下?；苽淞螂?(其中至少一個(gè)R1-R5取代基是1-酰氧基乙氧基或甲磺酰氧基乙氧基，A和G如上定義，X是鍵)。
可從相應(yīng)的1-甲磺酰氧基乙氧基衍生物，通過(guò)和合適的仲胺(如二甲基胺)在合適的溶劑混合物(如四氫呋喃和水等)，根據(jù)方法39在室溫下反應(yīng)，制備硫脲1(其中R1-R5中至少一個(gè)取代基是1-氨基乙氧基，A和G如上定義，X是鍵)。
可從相應(yīng)的1-疊氮烷基衍生物，通過(guò)和氯化亞錫在合適的溶劑(如甲醇、乙醇等)中，根據(jù)方法40在室溫下反應(yīng)，制備硫脲1(其中R1-R5中至少一個(gè)取代基是1-氨基烷基，A和G如上定義，X是鍵)。
根據(jù)方法41(下文)，主要根據(jù)Staab，H.A.和Walther，G.Justus Liebigs Ann.Chem.657，104(1962))的程序，通過(guò)分別使合適的取代的胺5或2(其中R1-R5、A和G如上所述，X如上定義)和1摩爾當(dāng)量的1，1′-硫代羰基二咪唑在合適溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃或其混合物等)中反應(yīng)，制備了方法31和34中所示的中間物異硫氰酸酯3和4。
方法41 可根據(jù)下列方案制備中間物2和5根據(jù)方法1A-1G，可通過(guò)根據(jù)各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序，和R.J.Lindsay，Comprehensive Organic Chemistry(Sutherland編)，卷2，6.3.1章，芳族胺，1979所述的，還原合適取代的硝基苯來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X如上定義)和胺5(其中A如上定義)。這些程序包括還原硝基苯，在接觸下列物質(zhì)后，形成苯胺a)在室溫到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，無(wú)溶劑或在醇溶劑(如甲醇或乙醇)中的鐵粉和強(qiáng)酸(如鹽酸)(方法1A)，或；b)在室溫到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，無(wú)溶劑或在醇溶劑(如甲醇或乙醇)中的鐵粉和冰醋酸(方法1B)，或；c)在室溫到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，無(wú)溶劑或在醇溶劑(如甲醇或乙醇)中的鐵粉和氯化銨水溶液(方法1C)，或；d)在室溫到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，無(wú)溶劑或在醇溶劑(如甲醇或乙醇)中的錫和強(qiáng)礦物酸(如鹽酸)(方法1D)，或；e)當(dāng)R1-R5和A的取代基選自Cl、Br、I、-(OSO2)-CF3、或-(OSO2)-1-(4-甲基苯基)時(shí)，通過(guò)在合適的溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在一個(gè)或多個(gè)大氣壓力的氣氛中用氫和鈀碳催化還原(方法1E)，或；f)當(dāng)R1-R5和R9-R12選自Cl、Br、I、-(OSO2)-CF3、或-(OSO2)-1-(4-甲基苯基)時(shí)，通過(guò)在合適的溶劑(如甲醇或乙醇)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，用環(huán)己烯和鈀碳催化還原(方法1F)，或；g)在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在醇溶劑中的硫酸氫鈉水溶液(方法1G)。
另外，根據(jù)方法3A-3C，可通過(guò)根據(jù)各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序，和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，卷2，章7，1991所述的，和其中的參考文獻(xiàn)，切開這些苯胺的酰胺和氨基甲酸酯衍生物的苯胺氮-碳鍵，來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X如上定義)和苯胺5(其中A如上定義)。這些程序包括a)在無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在0℃和室溫之間使合適的取代芳基氨基-氨基甲酸叔丁酯和強(qiáng)酸(如三氟乙酸)接觸(方法3A)，或；b)在乙腈水溶液或四氫呋喃或其混合物中，在室溫到溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)，使合適的取代的芳基氨基-(2-三甲基甲硅烷基乙基)氨基甲酸酯和氟離子源(如四丁基氟化銨或氟化鉀)接觸(方法3B)，或；c)在醇溶劑(如甲醇或乙醇)中，在室溫到溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)，使合適的取代的芳基氨基-三氟乙酰胺和強(qiáng)堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或碳酸鈉或碳酸鉀)接觸(方法3C)。
另外，根據(jù)方法11，可主要根據(jù)V.Farina和G.P.Roth于Advances in Metal-Organic Chemistry，卷5，1-53，1996和其中的參考文獻(xiàn)，通過(guò)使用鈀催化劑(如三(二亞芐基丙酮)-二鈀)和配體(如三苯胂)，在合適的溶劑(如四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使一種乙烯基三烷基錫試劑(如三丁基乙烯基錫)和一種合適的取代的溴-或碘-苯胺(如3-氯-4-碘-苯胺)進(jìn)行鈀催化偶聯(lián)，來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X是鍵，R1-R5中至少一個(gè)取代基是乙烯基)。
另外，根據(jù)方法42，可主要根據(jù)J.F.Hartwig和J.Louie Tetrahedron Letters36(21)，3609(1995)的程序，通過(guò)在室溫到100℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑(如四氫呋喃或甲苯)中，在使用鈀催化劑(如二(二亞芐基丙酮)鈀)和配體(如三-o-甲苯基膦)，和至少2摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(如二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰在封管中的條件下，用仲胺通過(guò)鈀催化氨化合適的取代的3-溴或5-溴-或碘-苯胺(如3-氨基-5-溴三氟甲苯)，來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X如上定義，R2或R4中的至少一個(gè)取代基定義為二烷基氨基)。
另外，根據(jù)方法43，可通過(guò)在室溫到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑(如四氫呋喃等)中，在使用鈀催化劑(如1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)-二氯甲烷復(fù)合物，和在9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷和合適的堿(如氫氧化鈉水溶液)存在的條件下，用鏈烯通過(guò)鈀催化，烷基化合適的取代的3-或5-溴-或碘-苯胺(如3-氨基-5-溴三氟甲苯)，來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X等于鍵，R2或R4中的至少一個(gè)取代基定義為烷基)。
如方法2A-2G所述的，根據(jù)各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、和在Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，卷2，章7，1991及其參考文獻(xiàn)所述的程序，通過(guò)相應(yīng)胺的衍生化，制備在方法3A-3C中用作起始材料的?；桶被柞０费苌铩＿@些程序包括a)在一或幾摩爾當(dāng)量的叔胺(如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺)存在或不存在的條件下，在合適的溶劑(如丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使合適的取代的胺和焦碳酸二叔丁酯反應(yīng)(方法2A)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的芳基氨基-氨基甲酸叔丁酯，或；b)在叔胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在合適的溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在室溫下使合適的取代的苯胺和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基-氧基]苯并三唑反應(yīng)(方法2B)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的芳基氨基-(2-三甲基甲硅烷基乙基)氨基甲酸酯，或；c)無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶等)中，在一或幾摩爾當(dāng)量的叔胺堿(如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺)存在下，使合適的取代的苯胺和羧酸酰氯或酸酐反應(yīng)(方法2C)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的芳基氨基酰胺，或；d)在一或幾摩爾當(dāng)量的叔胺堿(如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺)不存在下，無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如四氫呋喃、1，4-二噁烷等)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使合適的取代的硝基苯胺和羧酸酰氯反應(yīng)(方法2D)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的硝基芳基氨基酰胺，或；e)在偶聯(lián)劑(如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸，2-(1H-苯并三唑-1-基氧基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸、二環(huán)己基碳二亞胺等)的存在下，和在叔胺(如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中，在室溫下使合適的取代的苯胺和羧酸反應(yīng)(方法2E)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的芳基氨基酰胺，或；f)在合適的堿(如吡啶)存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中，在0C到室溫的溫度范圍內(nèi)，使合適的保護(hù)的苯胺(如芳基氨基-叔丁基-氨基甲酸酯等，其中R5的至少一個(gè)取代基和A的取代基被定義為-W-Y-(CH2)n-Z，其中W、X和Z如上定義)和羧酸酐反應(yīng)(方法2F)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸酯，或；g)在一或幾摩爾當(dāng)量的叔胺(如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺)不存在的條件下，在合適的溶劑(如丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使合適的取代的苯胺(其中R1-R5中至少一個(gè)取代基定義為羥基)和焦碳酸二叔丁酯反應(yīng)(方法2G)，來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)的芳基氨基-叔丁基一氨基甲酸酯。
可根據(jù)方法4A、4C、4E-4F，制備通過(guò)方法1A-1G中顯示的方法最終轉(zhuǎn)化為胺2和5的硝基苯中間物。
根據(jù)方法4A、4C和4E-4H，可用下列方法，通過(guò)使合適的取代的2-、4-、和/或6-氟-、氯-、溴-、碘-、三氟甲基磺?；?或(4-甲基苯基)磺酰基-取代的硝基苯發(fā)生親核取代，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2的硝基苯中間物(R2和R4如上定義，R1、R3和/或R5定義為烷氧基、硫代烷氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞硫酰基和二烷基氨基)a)無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中，在一或幾摩爾當(dāng)量的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等)存在或不存在下，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使醇和合適的取代的硝基苯或芐腈的2-或4-鹵代物或磺酸酯反應(yīng)(方法4A)；b)無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使預(yù)制的苯氧基鈉、鋰或鉀和合適的取代的硝基苯或芐腈的2-或4-鹵代物或磺酸酯反應(yīng)(方法4H)，或；c)無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使氨、伯胺或仲胺和合適的取代的硝基苯或芐腈的2-或4-鹵代物或磺酸酯反應(yīng)(方法4C、F)；d)在合適的溶劑(如四氫呋喃)中，在0℃到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使預(yù)制的胺的鈉、鋰或鉀鹽和合適的取代的硝基苯或芐腈的2-或4-鹵代物或磺酸酯反應(yīng)(方法4G)反應(yīng)，或；e)無(wú)溶劑或在合適的溶劑(如四氫呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使硫化鈉和合適的取代的硝基苯或芐腈的2-或4-鹵代物或磺酸酯反應(yīng)，然后直接在反應(yīng)混合物中直接加入烷基鹵化物(方法4E)。
另外，根據(jù)方法5C和6，可用下列方法，從相應(yīng)的取代的羥基-硝基苯制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R1-R5中至少一個(gè)取代基被限定成烷氧基)的硝基苯中間物a)在合適的溶劑(如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二甲基亞砜)中，在堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鉀或氫化鈉等)存在下，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，使羥基-硝基苯和烷基鹵化物或磺酸二烷酯反應(yīng)(方法5C)，或；b)在無(wú)水非質(zhì)子傳遞溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中，在0℃到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，主要根據(jù)Mitsunobu，O，Synthesis 1981，1及其參考文獻(xiàn)，使羥基-硝基苯和烷基醇、三苯膦、和偶氮二羧酸二烷酯試劑(如偶氮二羧酸二乙酯)反應(yīng)(方法6)。
另外，根據(jù)方法5A和5E，可在合適的溶劑(丙酮、甲苯、或N，N-二甲基甲酰胺)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在合適的堿(如碳酸鉀)的存在下，通過(guò)使相應(yīng)的取代的羥基芳基氨基-叔丁基-氨基甲酸酯和烷基鹵代物、三氟甲烷-磺酸酯、4-甲基苯磺酸酯、磺酸二烷酯、碳酸亞乙酯等反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R1-R5定義為烷氧基)的作為方法3A-3C的起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
另外，根據(jù)方法7A-G，可通過(guò)包括下列反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)鹵化反應(yīng)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2，R1和/或R3是烷氧基，R2和/或R4是鹵素，X等于鍵的硝基苯中間物a)在室溫下使2-或4-羥基硝基苯和次氯酸鈉水溶液反應(yīng)(方法7A和7B)，或；b)在合適的溶劑(如氯仿、二氯甲烷、冰醋酸等)中，在三氟乙酸銀的存在或不存在下，在室溫下使2-羥基-4-甲氧基或2，4-二甲氧基硝基苯與溴反應(yīng)(方法7C和7D)，或；c)在無(wú)水氯化鋅存在下，在合適的溶劑(如冰醋酸)中，在室溫下使2，4-二甲氧基硝基苯和苯甲基三甲基二氯碘酸銨反應(yīng)(方法7E)，或；d)在碳酸氫鈉存在下，在合適的溶劑混合物(如二氯甲烷和甲醇)中，在室溫下使2-羥基-4-甲氧基硝基苯和苯甲基三甲基二氯碘酸銨反應(yīng)(方法7F)，或；e)在合適的溶劑(如四氯乙烷)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)使2，4-二甲氧基硝基苯和3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸鹽(triflate)反應(yīng)(方法7G)。
根據(jù)方法8，可在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺等)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，在密封反應(yīng)容器中，通過(guò)使相應(yīng)的取代的4-碘-硝基苯和三甲基(三氟甲基)硅烷在碘化亞銅和氟化鉀存在下反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4＝-CF3，R1-R3和R5-R8如上定義，X等于鍵)的硝基苯中間物。
根據(jù)方法19A和19B，可使相應(yīng)的取代的4-(N-氯乙酰基)-硝基苯胺在合適的溶劑(如四氫呋喃和/或水混合物)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，和合適的仲胺(如二甲基胺、嗎啉等)反應(yīng)，或在合適的溶劑(如四氫呋喃、1，4-二噁烷等)中，在合適的堿(如碳酸鈉或碳酸鉀等)存在下，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，和合適的硫醇反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4＝-HNCOCH2NR7R8或-HNCOCH2SR6，R1-R3和R5如上定義，X等于鍵)的硝基苯中間物。
根據(jù)方法25，可在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在0℃到室溫的溫度范圍內(nèi)，在叔胺(三乙胺或二異丙基乙基胺等)的存在下，通過(guò)使相應(yīng)的苯酚和三氟甲烷-磺酸酐反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R1-R5中至少一個(gè)取代基被定義為三氟甲磺酸基，X等于鍵)的硝基苯中間物。
根據(jù)方法9，9B和10，可在合適的溶劑混合物(如丙酮和二氯甲烷或水)中，在室溫下，使合適的4-烷基硫代?；?芳基氨基或氨基甲?；蓟被苌锖秃线m的氧化劑(如二甲基環(huán)氧乙烷(dimethyloxirane)或高碘酸鈉)反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R1-R5至少一個(gè)取代基定義為烷基亞磺?；蛲榛鶃喠蝓；?的作為方法3A-3C的起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法12，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、二噁烷等和水)中，在室溫下，在乙酸汞的存在下，通過(guò)使相應(yīng)的4-乙烯基氨基甲?；桨泛团饸浠c反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成1-羥基乙基，而R1-R3和R5如上定義，X等于鍵)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法13，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、1，4-二噁烷等)中，在0℃到室溫下，在冰醋酸存在下，通過(guò)使相應(yīng)的4-乙烯基氨基甲?；桨泛团饸浠c反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成2-羥基乙基，而R1-R3和R5如上定義，X等于鍵)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法14，可在合適的溶劑混合物(如四氫呋喃和二氯甲烷)中，在0℃到室溫下，在偶氮二羧酸二烷酯(如偶氮二羧酸二乙酯)和三苯膦的存在下，通過(guò)使相應(yīng)的4-(1-羥基乙基)氨基甲?；桨泛童B氮酸反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成1-疊氮乙基，而R1-R3和R5如上定義，X如上定義)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法15，可在合適的叔胺溶劑(如三乙胺或二異丙基乙基胺)中，在從室溫到溶劑回流溫度的溫度范圍內(nèi)，在二(三苯膦)氯化鈀(II)和碘化亞銅的存在下，通過(guò)使相應(yīng)的4-碘代氨基甲?；桨泛?-二甲基氨基-2-丙炔反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成3-二甲基氨基丙-1-炔基，而R1-R3和R5如上定義，X如上定義)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法16，可在合適的溶劑混合物(如二氯甲烷和甲醇)中，在0℃到室溫之間的溫度下，使相應(yīng)的4-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)氨基甲?；桨泛秃线m的過(guò)酸(如3-氯過(guò)氧苯甲酸)反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成3-二甲基氨基丙烯酰基，而R1-R3和R5如上定義，X等于鍵)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法17和18，可在合適的溶劑(如1，4-二噁烷或乙醇等)中，在室溫下，使相應(yīng)的4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)氨基甲?；桨泛土u胺鹽酸鹽或水合肼反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成4-異噁唑-5-基或4-(1H-吡唑-3-基)，而R1-R3和R5如上定義，X等于鍵)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法20，可在合適的溶劑混合物(如四氫呋喃和二氯甲烷等)中，在室溫到溶劑回流溫度范圍內(nèi)的溫度下，使相應(yīng)的4-氨基氨基甲?；桨泛?，1-羰基-二-(1，2，4)-三唑和合適的取代的醇反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R4被定義成-HNCO2Z，而R1-R3、R5和Z如上定義，X等于鍵)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法26和30，可在合適的溶劑(如水、甲醇、四氫呋喃混合物或甲苯等)中，在室溫下，在氰基硼氫化鈉或氫氣和10％鈀碳的存在下，通過(guò)使合適的取代的醛反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R1-R5至少一個(gè)取代基定義為二烷基氨基，X如上定義)的作為方法3A-3C起始材料的氨基甲酰胺衍生物。
根據(jù)方法27和28，可在合適的溶劑混合物(如甲醇-水混合物)中，在室溫到溶劑回流溫度之間的溫度下，使相應(yīng)的酯(如乙酸酯)和合適的堿(如碳酸氫鈉或氫氧化鈉)反應(yīng)，來(lái)制備胺2(其中R1-R5的至少一個(gè)取代基定義為羥基，X如上定義)。
根據(jù)方法29，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚等)中，在室溫下，使相應(yīng)的N-(4-氨基苯基)鄰苯二甲酰亞胺和硼氫化鋰反應(yīng)，來(lái)制備胺2(其中R1-R5中至少一個(gè)取代基定義為2-羥基苯酰氨基，X如上定義)。
可根據(jù)下列過(guò)程制備中間物胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-CH2或-(CH2)2)a)用硼烷-二甲基硫醚復(fù)合物在合適的溶劑(如乙二醇二甲醚、四氫呋喃等)中，在室溫到溶劑回流溫度內(nèi)的溫度下，還原合適的取代的芐腈或苯基乙腈。(方法44)；b)在合適的溶劑(如乙二醇一甲醚、乙酸乙酯、乙醇等)中，在室溫下，在合適的催化劑(如5％或10％的鈀碳)和酸(4-甲基-苯磺酸、鹽酸等))的存在下，在一個(gè)或多個(gè)大氣壓氫氣氣氛下還原。(方法50)；c)在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，在0℃到室溫內(nèi)的溫度下，用氫化鋁鋰還原。(方法51)；可在合適的溶劑(如乙酸)中，在室溫到溶劑回流溫度內(nèi)的溫度下，在乙酸銨存在下，通過(guò)使合適的取代的苯甲醛和硝基甲烷反應(yīng)，來(lái)制備最終轉(zhuǎn)化成胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-(CH2)2-)的作為方法51起始材料的不飽和硝基前體。(方法53)；可通過(guò)二異丁基氫化鋁還原合適的取代的芐腈，來(lái)制備方法53起始材料的苯甲醛。(方法52)；可在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在室溫到溶劑回流溫度內(nèi)的溫度下，從相應(yīng)的芳基溴與氰化銅反應(yīng)，制備作為方法52起始材料的取代的芐腈。(方法59)。
根據(jù)方法49，對(duì)于胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-O(CH2)2NH2或-S(CH2)2NH2)，可在合適的溶劑(如丙酮)中，在室溫下，在合適的堿(如碳酸鉀)存在下，通過(guò)使合適的取代的苯酚或硫代苯酚和溴化乙腈反應(yīng)，來(lái)制備必需的腈前體。
另外，根據(jù)Wilk，B.，Synthetic Comm.，23，2481(1993)，對(duì)于胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-(CH2)3-)，可在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃等)中，在0℃到室溫之間的溫度下，在合適的偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸酯二乙酯)存在下，通過(guò)使合適的取代的苯乙醇與丙酮羥腈和三苯膦反應(yīng)，來(lái)制備腈前體。(方法54)另外，可在合適的溶劑混合物(如水和甲醇或水和乙醇)中，在室溫到溶劑回溫度之間的溫度下，用合適的酸催化劑(如6N鹽酸)或合適的堿催化劑(如5N氫氧化鈉或氫氧化鉀)酸或堿催化水解相應(yīng)的甲酰胺，來(lái)制備中間物胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-(CH(CH3))-)。(方法46)根據(jù)方法45，可在室溫到溶劑回流溫度之間的溫度下，用甲酸銨、甲酸和甲酰胺處理合適的取代的乙酰苯，來(lái)制備用作方法46的起始材料，并最終轉(zhuǎn)化成胺2的甲酰胺前體。
另外，方法48基本上根據(jù)Itsuno，S.，Sakurai，Y.，Ito，K.，Synthesis，1988，995的程序，可在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，在室溫下，在硼氫化鈉和四氯化鋯的存在下，通過(guò)還原合適的取代的O-甲基肟，來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-(CH(CH3))-)?？稍诤线m的溶劑(如乙醇或甲醇)中，在室溫到溶劑回流溫度之間的溫度下，使相應(yīng)的乙酰苯和甲氧基胺鹽酸鹽和吡啶反應(yīng)，來(lái)制備必需的O-甲基肟。(方法47)可用上述方法(方法45、47和48)，通過(guò)還原合適的取代的酮來(lái)制備胺2(其中R1-R5如上定義，X等于-CH(J)-，其中J如上定義)。當(dāng)不能商品購(gòu)得時(shí)，可通過(guò)使合適的取代的苯甲醛和合適的有機(jī)金屬試劑(如苯基鋰、異丙基溴化鎂或乙基溴化鎂等)在合適的溶劑(如乙醚或四氫呋喃等)中，在-78℃-0℃之間的溫度下反應(yīng)，來(lái)制備這些酮。(方法57)。可用合適的氧化劑(如三氧化鉻在硫酸水溶液中和丙酮或氯鉻酸吡啶鎓或重鉻酸吡啶鎓)在二氯甲烷等合適溶液中，在室溫下氧化得到的醇，制得相應(yīng)的酮。(方法58)。
可用前述方法3A制備中間物苯胺5。用純?nèi)宜?，在室溫下處理苯基氨基甲酸叔丁?(其中G如上所述)，然后用氫氧化鈉水溶液中和，得到所要的苯胺5。如方法2C所示，通過(guò)使取代的酸酰氯8(其中G如上所述)和4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯7或相應(yīng)的雜芳基(其中A如上定義)在三乙胺存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺或其混合物)中制備了所需的氨基甲酸酯6(其中A和G如上所述)。羧酰氯8可作為商品購(gòu)得，或從相應(yīng)的羧酸通過(guò)在合適的溶劑(如二氯甲烷)中，在室溫下和草酰氯反應(yīng)制得。
方法3A，2C 另外，可根據(jù)方法1A-1G如前描述制備胺5。這樣，用雜環(huán)酸酰氯8或其它激活的酸衍生物(如方法2C-2E所述)處理2-氨基-5-硝基吡啶(7)，得到硝基酰胺6，其中G如上所述。然后用方法1A-1G中描述的方法還原，得到胺5。 另外，如方法2E所示，可在合適的溶劑(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中，在室溫下，在合適的偶聯(lián)劑(如苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸、2-(1H-苯并三唑-1-基氧基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸、二環(huán)己基碳二亞胺等)的存在下，和叔胺堿(如三乙胺或二異丙基乙基胺等)存在下，通過(guò)使取代的羧酸8a(其中G如上所述)，和合適的取代的4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯7反應(yīng)，來(lái)制備氨基甲酸酯6(其中A和G如上所述)，產(chǎn)生相應(yīng)的雜芳基或芳基氨基酰胺。
商品購(gòu)得或根據(jù)文獻(xiàn)方法制備羧酸8a。例如，當(dāng)G是取代的噻二唑時(shí)，可通過(guò)在合適的溶劑混合物(如甲醇或乙醇和水)中，在室溫下使相應(yīng)的羧酸酯和合適的堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)反應(yīng)，制備酸。
類似的，當(dāng)G是取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁唑、取代或?yàn)槿〈漠愢邕蚧蛉〈蛭慈〈漠悋f唑時(shí)，當(dāng)不能商品購(gòu)得時(shí)，可從相應(yīng)的乙酯或甲酯通過(guò)與合適的堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在合適的溶劑混合物(如甲醇或乙醇和水)在室溫下反應(yīng)，制備相應(yīng)的羧酸8a。這些酯可以是商品購(gòu)得的或根據(jù)文獻(xiàn)方法制備的。當(dāng)不能商品購(gòu)得最終轉(zhuǎn)化成酸8的羧酸酯前體時(shí)，它們可根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法制備。例如，可基本上根據(jù)Caron，M.J.Org.Chem.，51，4075(1986)和Taber，D.F.，Ruckle，R.E.J.Amer.Chem.，108，7686(1986)的程序制備5-取代1，2，3-噻二唑-4羧酸酯。因此，根據(jù)方法21，在叔胺堿(如三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下，在合適的溶劑(如乙腈)中用4-甲基苯磺酰疊氮或甲磺酰疊氮處理β-酮羧酸酯，得到相應(yīng)的二偶氮-β-酮羧酸酯。在合適的溶劑(如苯或甲苯等)中，在室溫到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)的溫度下，用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷雜丁烷-2，4-二硫醚處理該化合物，得到所要的5-取代-1，2，3-噻二唑-4-羧酸酯。
另外，可基本根據(jù)Shafiee，A.，Lalezari，I.，Yazdami，S.，Shahbazian，F(xiàn).M.，Patovi，T.J.Pharmaceutical Sci.65.304(1976)的程序，制備4-取代-1，2，3-噻二唑-5-羧酸酯。因此，根據(jù)方法22和23，在合適的醇溶劑(如甲醇或乙醇)中，使合適的取代的β-酮羧酸酯和氨基脲鹽酸鹽水溶液在室溫到溶劑回流溫度之間的溫度下，在合適的堿(如吡啶)的存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基脲衍生物。在0℃用純亞硫酰氯處理該化合物，然后用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液處理，得到對(duì)應(yīng)的4-取代-1，2，3-噻二唑-5-羧酸酯。
可基本根據(jù)Schllkopf，U.，Porsch，P.，Lau，H.，Liebigs Ann.Chem 1444(1979)的程序，制備4-烷氧羰基噻唑。因此，根據(jù)方法55和56，使異氰基乙酸乙酯在合適的醇溶劑(如乙醇)中，在室溫下，和N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-二甲基氨基-2-異氰基-丙烯酸乙酯。在合適的叔胺堿(如三乙胺或二異丙基乙基胺等)存在下，在室溫下用硫化氫氣體處理該化合物溶于合適溶劑(如四氫呋喃)的溶液，得到相應(yīng)的4-乙氧羰基-噻唑。
可基本根據(jù)Bredenkamp，M.W.，Holzafel，C.W.，van Zyl，W.J.Synthetic Comm.20，2235(1990)的程序，制備其它合適的取代的噻唑?；旧细鶕?jù)Henneke，K.H.，Schllkopf，U.，Neudecker，T.Liebigs Ann.Chem1979(1979)的程序，制備合適的不飽和的噁唑?？苫靖鶕?jù)Galeotti，N.，Montagene，C.，Poncet，J.，Jouin，P.Tetrahedron Lett.33，2807(1992)和Shin，C.，Okumura，K.，Ito，A.，Nakamura，Y.Chemistry Lett.1305，(1994)制備取代的噁唑。
下列具體實(shí)施例是說(shuō)明性的，而不意味著要限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(方法1A)4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺用溶于乙醇(6毫升)和水(3毫升)的濃鹽酸(0.42毫升)溶液處理4-甲氧基-3-三氟甲基-硝基苯(2.2克)和鐵粉(1.68克)在乙醇(35毫升)和水(15毫升)中的懸液，然后將混合物加熱至回流約1小時(shí)。然后冷卻混合物并過(guò)濾，減壓濃縮。將得到的油溶于乙酸乙酯并用5％鹽酸水溶液萃取3次。然后在冰浴中冷卻合并的酸萃取物，并用固態(tài)碳酸鉀堿化，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌這些有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，然后通過(guò)短硅膠柱(用乙酸乙酯作為洗脫液)，得到所要的琥珀色油狀化合物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物2，6-二氯-苯-1，4-二胺3-氯-4-甲硫基(sulfanyl)-苯胺2，6-二溴-苯-1，4-二胺3-氯-4-三氟甲基-苯基胺3-氯-4-乙硫基-苯基胺4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺3，5-二氯-4-甲氧基-2-甲基-苯基胺5-氯-2-乙氧基-4-甲氧基-苯基胺5-氯-4-乙氧基-2-甲氧基-苯基胺5-碘-2，4-二甲氧基-苯基胺3，5-二碘-2，4-二甲氧基-苯基胺3，5-二溴-2，4-二甲氧基-苯基胺5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基胺2-氯-N(1)，N(1)-二甲基-苯-1，4-二胺3-氯-4-哌啶-1-基-苯基胺3-氯-4-吡咯烷-1-基-苯基胺N(1)-芐基-2-氯-苯-1，4-二胺3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺2-氯-N(1)-甲基-N(1)-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-甲基-N(1)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-甲基-N(1)-苯基-苯-1，4-二胺N(1)-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2-氯-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-環(huán)戊基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-[(4-氨基-2-氯-苯基)-(2-羥基乙基)-氨基]-乙醇
2-氯-N(1)-己基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-異丁基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-[(4-氨基-2-氯-苯基)-甲基-氨基]-乙醇2-氯-N(1)-(3-二甲基氨基-丙基)-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(2-二甲基氨基-乙基)-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(2-二甲基氨基-乙基)-苯-1，4-二胺N(1)-(1-芐基-哌啶-4-基)-2-氯-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(2-甲氧基-乙基)-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)-(3-二甲基氨基-丙基)-苯-1，4-二胺N(1)-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-2-氯-苯-1，4-二胺3-氯-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺3-氯-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基胺3-氯-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基胺3-氯-4-環(huán)己氧基-苯基胺實(shí)施例2(方法B)4-溴-2，4-二甲氧基-苯基胺將4-溴-2，4-二甲氧基-硝基苯(0.48克)和鐵粉(0.42克)在乙酸(10毫升)和乙醇(10毫升)中的懸液加熱到120℃約5小時(shí)。然后冷卻混合物并過(guò)濾，減壓濃縮。加入水，在冰浴中冷卻混合物，并用固態(tài)碳酸鉀堿化，然后用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌這些有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，然后用硅膠(20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析，得到所要的琥珀色油狀化合物。
實(shí)施例3(方法1C)(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯用鐵粉(0.861克)和氯化銨(86毫克)處理(4-硝基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯(1克)的乙醇(17毫升)和水(8.6毫升)的溶液。將混合物加熱至回流約1小時(shí)。然后混合物過(guò)濾并減壓濃縮。在水和乙酸乙酯之間分配得到的油，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到所要的淡黃色固態(tài)化合物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物4-氯-苯-1，2-二胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酰胺(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙腈(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙腈(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酸叔丁酯N(1)-芐基-4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-5-氯-2-羥基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-5-氯-2-羥基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-氯-苯基)-酰胺(4-氨基-2-氯-苯基)氨基甲酸乙酯N-(4-氨基-5-氯-2-甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-5-氯-2-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-5-氯-2-甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-氯-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-氯-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-甲磺酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-二乙基氨基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-氮雜環(huán)庚(azepanyl)-1-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺3-氯-苯-1，2-二胺4-氯-N，N-二甲基-苯-1，2-二胺實(shí)施例4(方法1D)3，5-二氯-4-苯氧基-苯基胺在3，5-二氯-4-苯氧基-硝基苯(6.1克)和錫粉(12克)的漿液中滴加濃鹽酸(60毫升)。加入乙醇(60毫升)，并加熱混合物至回流約1小時(shí)。然后在冰浴中冷卻混合物，并加入固體氫氧化鈉堿化。將得到的懸液濾過(guò)硅藻土墊，并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到所要的黃色固態(tài)產(chǎn)物。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物1-呋喃-2-基-乙基胺3-氯-4-異丙氧基-苯基胺2-丁氧基-5-氯-4-甲氧基-苯基胺3，5-二氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基胺2-芐氧基-5-氯-2-甲氧基-苯基胺4-芐氧基-5-氯-2-甲氧基-苯基胺5-氟-2，4-二甲氧基-苯基胺(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸乙酯3，5-二氯-4-苯氧基-苯基胺2-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙腈2-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙醇2-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-乙醇4-(4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-丁腈
4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯酚2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯酚5-氯-4-甲氧基-2-嗎啉-4-基-苯基胺4-氯-5-甲氧基-N(1)，N(1)-二甲基-苯-1，2-二胺5-氯-4-甲氧基-2-哌啶-1-基-苯基胺5-氯-4-甲氧基-2-吡咯烷-1-基-苯基胺2-氯-N(1)-環(huán)己基-N(1)-甲基-苯-1，4-二胺N(2)-芐基-4-甲氧基-苯-1，2-二胺2-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙醇2-氯-N(1)-環(huán)己基-N(1)-乙基-苯-1，4-二胺4-丁氧基-3-氯-苯基胺(4-氨基-2-氯-苯氧基)-乙腈2-氯-N(1)-環(huán)己基-苯-1，4-二胺2-氯-N(1)，N(1)-二丙基-苯-1，4-二胺3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基胺3-氯-4-(八氫-喹啉-1-基)-苯基胺N(1)-烯丙基-2-氯-N(1)-環(huán)己基-苯-1，4-二胺N-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)酰胺N-(4-氨基-萘-1-基)-2-氟-苯甲酰胺3-氯-N，N-二甲基-苯-1，2-二胺3-氯-4-丙氧基-苯基胺3-碘-4-甲氧基-苯基胺3-氯-2，4-二甲氧基-苯胺3-溴-4-甲氧基-苯基胺3-氯-4-乙氧基-苯基胺實(shí)施例5(方法1E)(4-氨基-苯基)-氨基甲酸異丁酯在N-(4-硝基-苯基)-異丁酰胺(2.0克)的100毫升乙二醇一甲醚(100ml)溶液中加入10％鈀碳(275毫克)。在Parr氫化儀上在30psi的氫氣下氫化混合物2小時(shí)。然后濾過(guò)硅藻土除去催化劑，減壓用庚烷共沸3次蒸發(fā)濾液至干。用庚烷研磨剩余物得到所要的白色固體狀產(chǎn)物。
用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基胺N-(4-氨基-苯基)-甲酰胺1H-苯并咪唑-5-基胺(4-氨基-苯基)-氨基甲酸異丁酯N-(4-氨基-苯基)-異丁酰胺N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(5-氨基-吡啶-2-基)-酰胺N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯甲酰胺[6-(2，2，2-三氟-乙?；被?-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯N-(5-氨基-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(4-氨基-芐基)氨基甲酸叔丁酯2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙胺1-叔丁基-1H-咪唑-2-基胺3-(3-二甲基氨基-丙基)-5-三氟甲基-苯基胺實(shí)施例6(方法1F)N-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氟苯甲酰胺加熱2-氟-N-(2-甲基-4-硝基苯基)苯甲酰胺(4.55克)、環(huán)己烯(30毫升)、乙醇(70毫升)、水(30毫升)和10％鈀碳(3克)的混合物加熱至回流30分鐘。將混合物濾過(guò)硅藻土，并減壓濃縮。將得到的油溶于50毫升乙酸乙酯，4℃冷卻12小時(shí)。過(guò)濾得到黃褐色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙酰胺2-甲基-苯并噁唑-6-基胺
N-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺2-乙?；被?5-氨基-苯甲酸N-(4-氨基-苯基)-乙酰胺[4-(3-氨基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-氨基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯N-(4-氨基-2-氰基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-2，5-二甲氧基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-氰基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-2-苯甲?；?苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-2-苯甲酰基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-苯甲?；?苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-甲基-苯基)-酰胺5-氨基-2-[(2-氟苯甲?；?氨基]-N-苯基苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-苯基氨基甲?；?苯基)酰胺N-(4-氨基-萘-1-基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-萘-1-基)-酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-氰基-苯基)-酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-2-甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-2-甲基-苯基)-酰胺5-氨基-2-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲酸5-氨基-2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯甲酸
N-(4-氨基-2-氰基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2-氟-N-(2-氟-苯甲?；?-苯甲酰胺N-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺實(shí)施例7(方法1G)N-(4-氨基-2-氯苯基)-2-硫代嗎啉-4-基-乙酰胺將N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-硫代嗎啉-4-基-乙酰胺(3.02克)的乙醇(200毫升)溶液加到硫代硫酸鈉(12克)的水(60毫升)溶液中?；亓骷訜峄旌衔?2小時(shí)，冷卻并倒入水中。然后用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌乙酸乙酯溶液2次，用無(wú)水碳酸鉀干燥，濾過(guò)硅藻土板，并減壓濃縮，得到油。加入甲苯，冷凍溶液得到所要的淡橙色晶體狀固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-硫代嗎啉-4-基-乙酰胺N-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-二丙基氨基-乙酰胺實(shí)施例8(方法2A)(3-氯-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在3-氯-4-碘-苯胺(10克)的四氫呋喃(40毫升)(含二異丙基乙基胺(6.9ml))的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(8.6克)，加熱混合物至回流。約15小時(shí)后加入另一部分二異丙基乙基胺(6.9毫升)和焦碳酸二叔丁酯(21克)，繼續(xù)加熱約24小時(shí)。然后冷卻溶液，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并連續(xù)用5％鹽酸洗滌3次，用飽和氯化鈉洗滌1次。用無(wú)水硫酸鈉干燥溶液，然后減壓濃縮，得到所要的棕色油狀粗產(chǎn)物。通過(guò)加入己烷引起結(jié)晶化，從己烷中重結(jié)晶收集的固體物質(zhì)，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N′-(4-硝基-苯甲酰基)-肼羧酸叔丁酯(3-氯-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-溴-3-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-氨基-3-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-氯-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-硝基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例9(方法2B)(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯在3-氯-4-乙烯基-苯基胺(3-4克)的N，N-二甲基甲酰胺(44毫升)(含二異丙基乙基胺(5.8毫升))的溶液中，加入1-[2-(三甲基硅烷基)-乙氧基羰基-氧基]苯并三唑(7.1克)，室溫下，在氬氣下攪拌混合物3日。然后用水稀釋溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用水、飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。用硅膠(10％乙酸乙酯的己烷溶液用作洗脫液)層析得到的剩余物，來(lái)提供所要的黃色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例10(方法2C)[4-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在一-N-(叔丁氧基羰基)-1，4-苯二胺(1.58克)和三乙胺(1.50毫升)的25毫升二氯甲烷溶液中加入對(duì)氟苯甲酰氯(1.20克)。立即形成固體，過(guò)濾并用新鮮溶劑洗滌，得到白色固體1.90克。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酰胺
N-(4-氨基苯基)-異丁酰胺2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙酰胺[4-(2-甲基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基甲?；?-苯酯[4-(4-氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲氧基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-甲氧基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-甲氧基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-溴-乙?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4-苯甲?；被?苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-甲磺?；被?苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-苯基乙?；被?苯基)-氨基甲酸叔丁酯{4-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-硝基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-乙?；被?苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-甲磺?；被?苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[3-[[[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]氨基]羰基]-苯基]氨基甲酸乙酯[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-氯-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-溴-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-硝基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
{4-[(萘-1-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(3-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-鄰氨甲酰苯甲酸[4-(2，3-二氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，5-二氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，4-二氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-乙?；被?苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲磺?；被?苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，3，4-三氟-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，3，4，5，6-五氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯N-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-間苯二甲氨酸甲酯2-甲硫基-N-[4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯基]-苯甲酰胺[4-(3-苯甲氧基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-丁氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-二氟甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4-己?；被?苯基)-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-噻吩-2-基-乙?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(呋喃-3-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(4-苯氧基羰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯{4-[(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯N-(2，5-二甲氧基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-硝基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-氯-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-叔丁基-呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-[3-氰基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸[3-氰基-4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯基]酰胺N-(4-乙酰基氨基-2-氰基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺2，2，2-三氟-N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺N-(4-乙?；被?2-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺2-氟-N-[4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-3-三氟甲基-苯基]苯甲酰胺呋喃-2-羧酸[4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-3-三氟甲基-苯基]酰胺2-氟-N-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-苯甲酰胺4-(2-氟-苯甲?；被?-2-羥基-苯甲酸苯酯{4-[(異噁唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺2-氟-N-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]苯甲酰胺2-氟-N-(2-氟-苯甲?；?-N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)苯甲酰胺{4-[(1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1H-咪唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(5-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯2，2，2-三氟-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯4-(2-氟-苯甲?；被?-2-羥基-苯甲酸甲酯N-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-草酰胺酸異噁唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
2-氟-N-(4-硝基-芐基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸4-硝基芐基酰胺N-[3-氯-5-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺N-(3-氨基-5-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺[4-(2-氟-苯甲?；被?-芐基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯2，6-二氟-N-(4-硝基-芐基)-苯甲酰胺{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯N-(3-氨基-5-氯-苯基)-乙酰胺[4-(3-氯-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-二甲基氨基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4-苯磺?；被?苯基)-氨基甲酸叔丁酯[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯2，2，2-三氟-N-(5-硝基-嘧啶-2-基)-乙酰胺實(shí)施例11(方法2D)2-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)乙酰胺回流加熱2-氯-4-硝基苯胺(19.0克)和氯乙酰氯(30毫升)的四氫呋喃(150毫升)溶液1小時(shí)。冷卻溶液并減壓濃縮，得到濕黃色固體。加入乙醚(250毫升)，并收集黃色固體。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2-氯-4-硝基-苯基)-氨基甲酸乙酯2-乙?；被?5-硝基-苯甲酸呋喃-2-羧基(5-氯-2-羥基-4-硝基-苯基)-酰胺呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺呋喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺
2-甲氧基-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(4-硝基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-硝基-苯基)-異丁酰胺[4-(丙烯?；被?-苯基]氨基甲酸叔丁酯(4-硝基-苯基)-氨基甲酸異丁酯[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(5-硝基-吡啶-2-基)-酰胺呋喃-2-羧酸(5-硝基-吡啶-2-基)-酰胺2-氟-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2，5-二甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺N-(2-氰基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺2-氟-N-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺2-甲基-N-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2-甲氧基-5-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺2-呋喃-N-(2-甲氧基-5-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺N-(2-苯甲酰基-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(2-苯甲?；?4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2-苯甲酰基-4-硝基-苯基)-酰胺N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙酰胺2-氟-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(3-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺2-乙?；被?5-硝基-N-苯基-苯甲酰胺2-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-5-硝基-N-苯基苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-2-苯基氨基甲?；?苯基)-酰胺2-氟-N-(4-硝基-萘-1-基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-萘-1-基)-酰胺N-(5-氯-2-羥基-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(5-氯-2-羥基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(2-氯-4-硝基-苯基)-酰胺
N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(2-氰基-4-硝基-苯基)-酰胺2-氟-N-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺2-氟-N-(2-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺N-(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(5-氯-2-甲基-4-硝基-苯基)-酰胺2-(2-氟-苯甲?；被?-5-硝基-苯甲酸2-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-5-硝基-苯甲酸N-(3-氯-4-硝基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(3-氯-4-硝基-苯基)-酰胺2，6-二氟-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-苯甲酰胺2-氟-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺2-氯-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基苯基)甲磺酰胺呋喃-2-羧酸[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯基]-酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺實(shí)施例12{4-[(4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯用三乙胺(1.3毫升)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(1.6克)處理1-(N-叔丁氧基羰基)-1，4-苯二胺(0.8克)和4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(0.7克)的二氯甲烷(10毫升)溶液。在室溫下攪拌后，用水稀釋反應(yīng)物，并用二氯甲烷提取。有機(jī)層用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到所要的產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物{4-[(1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
{4-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(喹啉-8-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(異喹啉-1-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(喹啉-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(異喹啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[([1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-甲硫基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[(喹啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[1，2，3]噻二唑-4-羧酸4-硝基芐基酰胺{4-[([1，2，3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯乙酸4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基甲?；?-苯酯{4-[(喹啉-6-羰基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例13(方法2F)乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酯用乙酸酐(1.24毫升)處理[3，5-二氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85克)的吡啶(14毫升)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔?5小時(shí)。減壓除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯。然后用5％鹽酸洗滌2次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次。用無(wú)水硫酸鎂干燥溶液，減壓除去溶劑，得到所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物苯硫基-乙腈乙酸2-(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酯實(shí)施例14(方法2G)(3，5-二氯-4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在2，6-二氯-4-氨基苯酚(9.5克)的四氫呋喃(130毫升)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(11.7克)，并將混合物加熱至回流約15小時(shí)。然后冷卻混合物，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用5％鹽酸連續(xù)洗滌3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次。用無(wú)水硫酸鈉干燥溶液，然后減壓濃縮，得到所要的粗產(chǎn)物。然后將該物質(zhì)用冷二氯甲烷研磨，得到白色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(3-氨基-5-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例15(方法3A)3，5-二氯-4-乙氧基-苯基胺在固體(3，5-二氯-4-乙氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.97克)中加入三氟乙酸(5毫升)，室溫下攪拌混合物約45分鐘。然后加入水，在冰浴中冷卻混合物，并用固體碳酸鉀堿化。用乙酸乙酯萃取該溶液3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，從己烷中重結(jié)晶，得到所要的淡黃色晶狀固態(tài)的產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物5-溴-吡啶-3-基胺3-氯-4-甲磺?；?苯基胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺乙酸2-(4-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯酯N-(4-氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
N-(4-氨基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-苯基-乙酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1H-吡咯-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-硝基-苯甲酰胺3-乙?；被?N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-甲磺?；被?苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-氯-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-溴-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺吡嗪-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-甲基-噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺喹啉-8-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺苯并[b]噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-異煙酰胺萘-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺萘-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺異喹啉-1-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺喹啉-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺3，5-二氯-4-乙氧基-苯基胺4-丁氧基-3，5-二氯-苯基胺異喹啉-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺3-溴-噻吩-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺4-芐氧基-3，5-二氯-苯基胺2-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酰胺(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸甲酯[3-(4-氨基-苯基氨基甲?；?-苯基]-氨基甲酸乙酯2-氨基-N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺聯(lián)苯基-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，3-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，5-二氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，4-二氟-苯甲酰胺2-乙?；被?N-(4-氨基-苯基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲磺?；被?苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，3，4-三氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2，3，4，5，6-五氟-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲硫基-苯甲酰胺乙酸2-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酯N-(4-氨基-苯基)-間苯二甲氨酸甲酯N-(4-氨基-苯基)-3-芐氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-丁氧基-苯甲酰胺[3-(4-氨基-苯基氨基甲?；?-苯氧基]-乙酸乙酯吡啶-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺喹啉-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-甲基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-二氟甲基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺1H-吲哚-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺噻吩-3-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-氯-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-硝基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-苯硫(thiophen)-2-基-乙酰胺3-甲基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-溴-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺4-溴-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-煙酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-呋喃羧酰胺4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺乙酸3-(4-氨基-苯基氨基甲?；?-苯酯苯并[1，3]間二氧雜戊烷-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰胺(4-氨基-苯基)-氨基甲酸己酯呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺(4-氨基-苯基)-氨基甲酸苯酯己酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-丙烯酰胺N-(4-氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺4-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺5-叔丁基-呋喃-2-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺3-氯-4-甲亞磺?；?苯基胺5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺2-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙醇(4-氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯5-氯-N，N-二甲基-苯-1，3-二胺3-(2-甲基-丁基)-5-三氟甲基-苯基胺
3-異丁基-5-三氟甲基-苯基胺呋喃-2-羧酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基甲基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基甲基-苯基)-2，6-二氟-苯甲酰胺噁唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-氯-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-4-氯-苯甲酰胺乙酸4-(4-氨基-苯基氨基甲?；?-苯酯N-(4-氨基-苯基)-4-二甲基氨基-苯甲酰胺1-(4-氨基-苯基)-3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-硫脲N-(4-氨基-苯基)-2-碘-苯甲酰胺N-(4-氨基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺實(shí)施例16(方法3B)1-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙醇將1M四丁基氟化銨的四氫呋喃(5.7毫升)溶液加到[3-氯-4-(1-羥基-乙基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(0.5克)中，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s3.5小時(shí)。然后減壓濃縮混合物，溶于1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物中，連續(xù)用水，飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，然后用硅膠(用45％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析，得到琥珀色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例17(方法3C)N-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-氟-苯甲酰胺將碳酸鉀(5.0克)加到N-[3-氰基-4-(2，2，2-三氟乙?；?氨基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺(2.5克)的甲醇(270毫升)和水(16毫升)的溶液中，回流混合物過(guò)夜。減壓除去溶劑后，將剩余物懸浮于水中，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，用水，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到所要的白色固態(tài)化合物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-(4-氨基-苯基)-2-甲亞磺酰基-苯甲酰胺N-(4-氨基-3-氰基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-氰基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-氰基-苯基)-乙酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺N-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺N-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-酰胺實(shí)施例17(方法4A)2-氯-1-環(huán)己基氧基-4-硝基苯氬氣下，緩慢將環(huán)己醇(2.9克)的二甲基亞砜(20毫升)溶液加到含有氫化鉀(0.90克，用己烷預(yù)先洗滌3次)的燒瓶中，室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)。加入3-氯-4-氟-硝基苯(1克)的二甲基亞砜(10毫升)溶液，然后將得到的暗紅色溶液加熱3小時(shí)到大約100度。然后冷卻反應(yīng)混合物，用乙醚(300毫升)稀釋，并用飽和氯化銨水溶液、水(3次)，然后是飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑，用硅膠(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的油，得到所要的橙色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例18(方法4C)(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺合并3-氯-4-氟硝基苯(1.0克)和N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷(1.72克)，攪拌約24小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌2次，用飽和氯化鈉洗滌1次，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓除去溶劑后，用硅膠層析剩余物(用純乙酸乙酯然后是純甲醇作為洗脫液)，得到所要的黃色油狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(2-氯-4-硝基-苯基)-二丙基-胺1-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌啶
1-(2-氯-4-硝基-苯基)-吡咯烷(2-氯-4-硝基-苯基)-環(huán)己基-甲基胺芐基-(2-氯-4-硝基-苯基)-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-環(huán)己基-乙基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-環(huán)己基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺(1-芐基-吡咯烷-3-基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-環(huán)戊基-甲基-胺1-(2-氯-4-硝基-苯基)-十氫-喹啉烯丙基-(2-氯-4-硝基-苯基)-環(huán)己基-胺2-[(2-氯-4-硝基-苯基)-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙醇(2-氯-4-硝基-苯基)-異丁基-甲基-胺(2-氯-4-硝基-苯基)-己基-甲基-胺2-[(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺(1-芐基-哌啶-4-基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N′，N′-二甲基-丙烷-1，3-二胺(2-氯-4-硝基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(1-芐基-吡咯烷-3-基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-胺4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-芐腈4-二甲基氨基-3-三氟甲基-芐腈4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-芐腈實(shí)施例19(方法4E)丁基-(2-氯-4-硝基-苯基)硫醚在室溫下攪拌3-氯-4-氟-硝基苯(5.0克)和硫化鈉(2.5克)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液1小時(shí)，然后用1-碘化丁烷(12.6克)處理。然后減壓除去溶劑，用乙酸乙酯和己烷處理得到的剩余物，來(lái)沉淀無(wú)機(jī)鹽。過(guò)濾除去固體，減壓濃縮濾液。然后使得到的剩余物通過(guò)含水硅酸鎂，用二氯甲烷作為洗脫液，得到所要的黃色固態(tài)化合物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物1-丁硫基-2-氯-4-硝基苯2-氯-1-環(huán)己硫基-4-硝基苯2-氯-1-乙硫基-4-硝基苯實(shí)施例20(方法4F)(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-二甲基-胺在三氟甲磺酸4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯酯(1.0克)的四氫呋喃(2.0毫升)溶液中加入二甲基胺(40％水溶液，4毫升)，在室溫下攪拌混合物約15小時(shí)。然后減壓濃縮溶液，將剩余物溶于乙酸乙酯，然后用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層1次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物和己烷共研磨，得到所要的無(wú)色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(4-氯-2-硝基-苯基)-二甲基-胺4-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-嗎啉(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-二甲基-胺1-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-哌啶1-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-吡咯烷芐基-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺(2-氯-6-硝基-苯基)-二甲基-胺實(shí)施例21(方法4G)(2-氯-4-硝基-苯基)-甲基-苯基-胺在0℃，在N-甲基苯胺(3.0克)的四氫呋喃(75毫升)溶液中滴加正丁基鋰(12.3毫升的2.5M己烷溶液)。使混合物緩慢溫至室溫，然后重新冷卻到0℃，并用插管加到保持在-78℃的3-氯-4-氟硝基苯(4.9克)的四氫呋喃(35毫升)溶液中。加完后，讓混合物在1小時(shí)中溫至室溫，然后減壓濃縮，通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取3次。用5％鹽酸(3次)、用水(1次)、用飽和碳酸氫鈉水溶液(1次)，再用飽和氯化鈉水溶液(1次)洗滌合并的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，用硅膠(用5％乙醚的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的澄清無(wú)色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例22(方法4H)2，6-二氯-4-硝基苯酚將3，4，5-三氯硝基苯(14.86克)加到苯氧基鉀(8.66克)的乙二醇(66毫升)溶液中，加熱混合物至160℃約15小時(shí)。將得到的暗棕色溶液冷至室溫，倒入100毫升冷水中，用乙醚萃取2次。用水、10％氫氧化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，在Kugelrohr裝置中蒸餾，得到的黃色油放置時(shí)固化。從乙醇-水中重結(jié)晶得到所要的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例23(方法5A)(3，5-二氯-4-乙氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3，5-二氯-4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0克)和碳酸鉀(1.0克)的丙酮(18毫升)溶液中加入碘化乙烷(0.36毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s15小時(shí)。然后過(guò)濾溶液，減壓濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分配。接著再用乙酸乙酯萃取分離的水層2次，連續(xù)用10％氫氧化鈉水溶液、水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到所要的褐色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(3，5-二氯-4-乙氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-丁氧基-3，5-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-芐氧基-3，5-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4-氨基甲?；籽趸?3，5-二氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[3，5-二氯-4-(2-次氮基乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二氯-苯氧基)-乙酸甲酯
3-丁氧基-苯甲酸甲酯3-叔丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯3-氨基甲?；籽趸?苯甲酸甲酯[4-(3-氨基甲酰基甲氧基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[3-(2-氯-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例24(方法5C)(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯在2，6-二氯-4-硝基苯酚(2.5克)和碳酸鉀(3.3克)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中，加入溴乙酸叔丁酯(10毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔?日。然后將溶液倒入500毫升水中，用己烷萃取3次，用飽和氯化銨水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后使得到的油和己烷共研磨，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物3-二甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-丙烯酮2-氯-1-異丙氧基-4-硝基苯1，3-二氯-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯1-氯-4-乙氧基-2-甲氧基-5-硝基-苯1-丁氧基-4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯1-氯-2-甲氧基-5-硝基-4-(苯基甲氧基)苯(CA名稱)1-氯-4-甲氧基-5-硝基-2-(苯基甲氧基)苯(CA名稱)(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-乙腈1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基-苯2-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酰胺2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酰胺(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙腈(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙腈4-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丁腈
2-(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙醇2-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙醇(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氯-5-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯(4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙腈1-丁氧基-2-氯-4-硝基-苯2-氯-4-硝基-1-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯2-氯-4-硝基-1-丙氧基-苯2-氯-1-乙氧基-4-硝基-苯1，3-二碘-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯1，3-二溴-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯3-氯-2，4-二甲氧基-硝基苯實(shí)施例25(方法5E)[3，5-二氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在(3，5-二氯-5-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0克)和碳酸鉀(0.55克)的甲苯(20毫升)溶液中，加入碳酸亞乙酯(1.6克)，加熱混合物至回流3小時(shí)。在冷卻的反應(yīng)混合物中加入2.5M氫氧化鈉水溶液(50毫升)，然后用水、飽和的氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌分離的有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的剩余物，得到所要的白色泡沫狀產(chǎn)物。
實(shí)施例26(方法6)3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷在2-氯-4-硝基苯酚(2.0克)的四氫呋喃(60毫升)溶液中，加入1-甲基-3-吡咯烷醇(2.3克)、三苯膦(6.0克)和偶氮二羧酸二乙酯(3.6毫升)，在氬氣氣氛中，在室溫下攪拌混合物1.5小時(shí)。然后減壓濃縮溶液，用乙酸乙酯稀釋，然后用10％飽和的氫氧化鈉水溶液、水、飽和的氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(先用乙酸乙酯，再用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)層析得到的剩余物。然后從己烷中重結(jié)晶出合并的產(chǎn)物組分，得到所要的黃色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物4-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺[3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺實(shí)施例27(方法7A)2-氯-3-甲氧基-6-硝基-苯酚和2，4-二氯-3-甲氧基-6-硝基-苯酚在含有3-甲氧基-6-硝基-苯酚(0.5克)的燒瓶中加入次氯酸鈉水溶液(5.25％水溶液，21毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s24小時(shí)。然后在冰浴中冷卻混合物，用濃鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取2次。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(用15％丙酮的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，來(lái)提供黃色固態(tài)的一-或二-氯化的產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物3-氯-2-羥基-4-甲氧基-硝基苯3，5-二氯-2-羥基-4-甲氧基-硝基苯實(shí)施例28(方法7B)2，4-二氯-3-甲基-6-硝基-苯酚在3-甲基-4-硝基-苯酚(5.0克)的水(150毫升)溶液中加入次氯酸鈉水溶液(5.25％水溶液，230毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s15小時(shí)。再次加入次氯酸鈉水溶液(5.25％水溶液，230毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔?.5日。然后在冰浴中冷卻混合物，用濃鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸鎂干燥這些有機(jī)萃取物，減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(用乙酸乙酯作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的黃色固態(tài)產(chǎn)物。從氯仿中重結(jié)晶1次得到分析純的樣品。
實(shí)施例29(方法7C)1-溴-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯在2，4-二甲氧基-硝基苯(0.50克)的氯仿(3毫升)溶液中滴加溴(0.23克)的氯仿(1毫升)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s15小時(shí)。再次加入溴(0.15克)的氯仿(1毫升)溶液，再攪拌混合物4小時(shí)。然后將混合物倒入5％亞硫酸氫鈉水溶液中，接著用氯仿萃取。然后連續(xù)用5％亞硫酸氫鈉水溶液，然后用飽和氯化鈉洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，從甲苯中重結(jié)晶，得到所要的黃色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例30(方法7D)2，4-二溴-3-甲氧基-6-硝基-苯酚在5-甲氧基-2-硝基-苯酚(0.25克)和三氟乙酸銀(0.49克)的冰醋酸(3毫升)溶液中滴加溴(1.42克)的冰醋酸(3毫升)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s24小時(shí)。然后將溶液在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層連續(xù)用5％亞硫酸氫鈉水溶液洗滌3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓除去溶劑。用硅膠(用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，然后從氯仿中重結(jié)晶，得到所要的橙色固態(tài)二溴化產(chǎn)物。
實(shí)施例31(方法7E)1-碘-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯在2，4-二甲氧基-硝基苯(1.0克)的冰醋酸(30毫升)溶液中加入二氯碘酸芐基三甲基銨(1.90克)和無(wú)水氯化鋅(1.0克)，在一層氬氣下室溫?cái)嚢杌旌衔铩?小時(shí)后，再次加入二氯碘酸芐基三甲基銨(0.4克)，24小時(shí)后再加入1次。24小時(shí)后，再次加入氯化鋅(0.5克)和冰醋酸(1 5毫升)。室溫?cái)嚢杌旌衔?日，然后過(guò)濾，用5％亞硫酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。用5％亞硫氫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌這些合并的有機(jī)萃取物，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，剩余物和己烷共研磨，得到所要的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例32(方法7F)2，4-二碘-3-甲氧基-6-硝基-苯酚在5-甲氧基-2-硝基-苯酚(0.25克)的二氯甲烷(15毫升)和甲醇(6毫升)的溶液中，加入二氯碘酸芐基三甲基銨(1.08克)和碳酸氫鈉(0.85克)，室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。然后過(guò)濾溶液，減壓濃縮濾液，將剩余物溶于乙酸乙酯，接著用5％碳酸氫鈉水溶液、5％亞硫氫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，從甲苯中重結(jié)晶剩余物，得到所要的黃色針狀的產(chǎn)物。
實(shí)施例33(方法7G)1-氟-2，4-二甲氧基-5-硝基-苯在2，4-二甲氧基-硝基苯(1.0克)的四氯乙烷(10毫升)溶液中加入3，5-二氯-1-氟-吡啶三氟甲磺酸鹽(85％，5.07克)，加熱混合物至120℃5小時(shí)。再加入3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸鹽(85％，0.25克)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后將溶液冷卻至室溫，通過(guò)硅膠柱(用己烷然后是30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)。合并含有組分的產(chǎn)物，減壓蒸發(fā)，從己烷中重結(jié)晶，得到所要的褐色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例34(方法8)3-氯-4-三氟甲基-硝基苯將3-氯-4-碘-硝基苯(2.26克)、三甲基(三氟甲基)硅烷(5.68克)、碘化銅(I)(2.28克)、和氟化鉀(0.56克)的N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液在封管內(nèi)加熱到80℃40小時(shí)。然后冷卻溶液，用乙醚稀釋，濾過(guò)硅藻土，連續(xù)用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠(用1％乙醚的己烷溶液，然后用10％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例35(方法9)(3-氯-4-甲亞磺酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.89克)的二氯甲烷(15毫升)溶液中，在0℃加入二甲基二環(huán)氧乙烷(dimethyldioxirane)(～0.11M的丙酮溶液，34毫升)，0℃攪拌混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)色硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到所要的橙色泡沫狀產(chǎn)物。
實(shí)施例36(方法9B)[4-(2-甲基亞磺酰基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在2-甲硫基-N-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(234毫克)的溶液中加入高碘酸鈉的飽和溶液(5毫升)，攪拌混合物12小時(shí)。將紫色混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)，得到紅色固體101毫克。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物[4-(2-甲亞磺?；?苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯2-甲亞磺?；?N-[4-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯基]-苯甲酰胺實(shí)施例37(方法10)(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.90克)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，在0℃加入二甲基二環(huán)氧乙烷(～0.11M的丙酮溶液，80毫升)，0℃攪拌混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到所要的橙色泡沫狀產(chǎn)物。
實(shí)施例38(方法11)3-氯-4-乙烯基-苯基胺在3-氯-4-碘-苯胺(6.95克)、三苯基胂(0.67克)和三(二亞芐基丙酮)鈀(0)(0.50克)的四氫呋喃(120毫升)溶液中，在50℃加入三丁基乙烯基錫(10克)，50℃在氬氣下攪拌混合物約15小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物，濾過(guò)硅藻土，減壓蒸發(fā)濾液至干。將剩余物溶于己烷，然后用5％鹽酸水溶液萃取3次。然后用固態(tài)碳酸鉀堿化這些酸萃取物水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌這些合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。用硅膠(己烷，然后是10％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的剩余物，得到所要的琥珀色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例39(方法12)[3-氯-4-(1-羥基-乙基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯將(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.6克)加到乙酸汞(3.48克)的水(7毫升)和四氫呋喃(5.25毫升)溶液中，攪拌混合物約15小時(shí)。然后加入3N氫氧化鈉水溶液(8.7毫升)和0.5M硼氫化鈉的3N氫氧化鈉水溶液(8.7毫升)的溶液，接著攪拌6小時(shí)。然后用氯化鈉飽和溶液，用乙酸乙酯萃取。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌這些有機(jī)萃取物，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠(用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例40(方法13)[3-氯-4-(2-羥基-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在硼氫化鈉(0.45克)的四氫呋喃(13毫升)的攪拌懸液中，在0℃加入冰醋酸(0.75毫升)，在0℃攪拌混合物1小時(shí)。然后將溶液溫至室溫，加入(3-氯-4-乙烯基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.0克)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物約15小時(shí)，然后加熱至回流約20小時(shí)。然后冷卻混合物，加入5N氫氧化鈉水溶液(0.80毫升)和30％過(guò)氧化氫水溶液(0.56毫升)的溶液。再次攪拌15小時(shí)后，分離層，用乙醚萃取水層3次，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物。減壓除去溶劑后，用硅膠(用40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的琥珀色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例41(方法14)[4-(1-疊氮基-乙基)-3-氯-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯在[3-氯-4-(1-羥基-乙基)-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.25克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中，在0℃，在一層氬氣下加入三苯膦(2.6克)、疊氮酸(約2.5摩爾當(dāng)量的二氯甲烷溶液，根據(jù)Fieser和Fierser，Reagents for Organic Synthesis，Vol.1，pg.446；Wiley，New York的方法制備)和偶氮二羧酸二乙酯(1.72克)。約10分鐘后，減壓除去溶劑，用硅膠(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例42(方法15)[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在(3-氯-4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(10.0克)的三乙胺(120毫升)的去氧溶液中加入1-二甲基氨基-2-丙炔(2.82克)、氯化二(三苯膦)鈀(II)(0.4克)、和碘化亞銅(0.054克)。氬氣下，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s6小時(shí)，然后短時(shí)間加熱(約10分鐘)至60℃。然后冷卻反應(yīng)混合物，濾過(guò)硅藻土，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，用無(wú)色硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(用80％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到純化的琥珀色油狀產(chǎn)物，它在放置中固化。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-二甲基-胺4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-芐腈二甲基-[3-(4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-胺芐腈實(shí)施例43(方法16)[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(4.0克)的二氯甲烷(30毫升)的冰凍溶液中分小量加入3-氯過(guò)苯甲酸(2.34克)。0℃攪拌反應(yīng)物20分鐘后，將混合物通過(guò)20重量當(dāng)量的堿性氧化鋁(Brockmann Grade I，150目)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫N-氧化物。合并所有含所要的胺N-氧化物的組分，減壓蒸發(fā)至接近干燥。連續(xù)用小部分甲醇(約50毫升)處理3次，然后減壓蒸發(fā)至接近干燥，通過(guò)加入甲醇將溶液體積調(diào)節(jié)到250毫升。然后將N-氧化物的甲醇溶液加熱至回流約15小時(shí)，然后冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑至干。用硅膠(用80％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例44(方法17)(3-氯-4-異噁唑-5-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用鹽酸羥胺(122毫克)處理[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(270毫克)的二噁烷(3毫升)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔?0日。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水、5％碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(用33％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的剩余物，得到所要的無(wú)色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例45(方法18)[3-氯-4-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯用水合肼(0.25毫升)處理[3-氯-4-(3-二甲基氨基-丙烯?；?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(250毫克)的乙醇(1.25毫升)溶液，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后用30毫升乙醚稀釋混合物，用水洗滌3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠(用67％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的剩余物，得到所要的油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例46(方法19A)N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-硫代嗎啉-4-基-乙酰胺在N-(氯乙?；?-2-氯-4-硝基苯胺(3.80克)的四氫呋喃(50毫升)溶液中加入硫代嗎啉(10毫升)，放置溶液1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，收集淡黃色固體，然后從熱的2-丙醇中重結(jié)晶，得到淡黃色晶狀固體。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(4-{2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙?；被鶀-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯{4-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-苯基}-氨基甲酸叔丁酯{4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-苯基}-氨基甲酸叔丁酯N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺
N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-二丙基氨基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-硫代嗎啉-4-基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-二乙基氨基-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺2-氮雜環(huán)庚-1-基-N-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-(2-氯-4-硝基-苯基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺實(shí)施例47(方法19B)N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙硫基)乙酰胺在N-(氯化乙?；?-2-氯-4-硝基苯胺(3.01克)的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)的溶液中加入粉末狀碳酸鈉(6.0克)和2-二甲基氨基乙硫醇鹽酸鹽(6.0克)。25℃攪拌混合物1小時(shí)，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水碳酸鉀干燥乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，得到油。從甲苯-己烷(3∶1)重結(jié)晶，得到淡黃色固態(tài)晶狀固體。
實(shí)施例48(方法20)(4-叔丁氧基羰基氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸2-哌啶-1-基-乙酯在1，1-羰基-二-(1，2，4)-三唑(4.0克)的二氯甲烷(40毫升)懸液中用20分鐘滴加入(4-氨基-3-氯-苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.0克)的二氯甲烷(45毫升)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，在該時(shí)間點(diǎn)形成沉淀。在該混合物中加入哌啶乙醇(6.6毫升)和四氫呋喃(20毫升)，以維持均相。加熱回流過(guò)夜后，冷卻反應(yīng)物，然后倒入水中，分離有機(jī)層，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥溶液，過(guò)濾并減壓濃縮，得到粗油，用硅膠(用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)層析純化，得到所要的白色泡沫狀產(chǎn)物。
實(shí)施例49(方法21)5-苯基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸甲酯用4-甲基苯磺酰疊氮(1.3克)和三乙胺(1.6克)處理苯甲?；宜嵋阴?1.1克)的乙腈(10毫升)溶液。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，減壓濃縮反應(yīng)物，用乙酸乙酯溶解得到的粗產(chǎn)物，并用1N氫氧化鈉洗滌。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮，得到黃色油。用二氯甲烷溶解該油，濾過(guò)水合硅酸鎂，用二氯甲烷洗脫，得到部分純化的無(wú)色油狀重氮酮。將從上得到的重氮酮樣品(1.2克)溶于甲苯(25毫升)，用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(2.8克)處理，加熱反應(yīng)物至回流。3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，加到硅膠墊上，用二氯甲烷洗脫。減壓除去溶劑后，用硅膠(用30％乙醚的石油醚溶液作為洗脫液)層析，純化得到的油，然后從己烷中重結(jié)晶，得到所要的淡黃色針狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物5-苯基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸乙酯5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸甲酯實(shí)施例50苯甲?；宜嵋阴グ被鍖⒈郊柞；宜嵋阴?5.0克)溶于甲醇(10毫升)，迅速加到熱的氨基脲鹽酸鹽(29克)的水(130毫升)溶液中。在該溶液中加入吡啶(4.1克)，然后加熱至回流5分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃過(guò)夜。過(guò)濾收集得到的固體縮氨基脲，用水洗滌，然后用乙醚洗滌，得到所要的白色晶狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(Z)-3-[(氨基羰基)腙基]-4，4，4-三氟丁酸乙酯3-[(Z)-2-(氨基羰基)腙基]-3-苯基丙酸乙酯3-[(E)-2-(氨基羰基)腙基]-3-(3-呋喃基)丙酸乙酯實(shí)施例515-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸乙酯在0℃攪拌苯甲?；宜嵋阴タs氨基脲(2.5克)的純亞硫酰氯(5毫升)溶液1小時(shí)。然后加入二氯甲烷(25毫升)，用飽和碳酸氫鈉緩慢破壞過(guò)量的亞硫酰氯。過(guò)濾除去淬滅時(shí)形成的沉淀，用二氯甲烷萃取濾液。用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾并減壓濃縮。用硅膠(用50％己烷的二氯甲烷溶液作為洗脫液)層析，得到所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酯4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸乙酯4-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸乙酯實(shí)施例524-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸將4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸甲酯(1.7克)溶于甲醇(15毫升)，并用1N氫氧化鈉(16毫升)處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用濃鹽酸(1.5毫升)處理反應(yīng)物，并減壓濃縮。用乙醚萃取得到的混濁水層2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到所要的白色粉末狀化合物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物3-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酸5-呋喃-3-基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸噻唑-4-羧酸4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸5-甲基-[1，2，3]噻二唑-4-羧酸實(shí)施例53(方法25)三氟-甲磺酸4-氯-5-甲氧基-2-硝基苯酯在4-氯-5-甲氧基-2-硝基苯酚(6.5克)的二氯甲烷(150毫升)的溶液中，在0℃，在氬氣下加入三乙胺(10克)，然后加入三氟甲磺酸酐(13.5克)的二氯甲烷(30毫升)溶液。0℃攪拌溶液10分鐘，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶于20％二氯甲烷的己烷溶液，并通過(guò)硅酸鎂水合物短柱(用20％二氯甲烷的己烷溶液作為洗脫液)。合并含有組分的產(chǎn)物，減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到所要的黃色油狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物
三氟-甲磺酸4-氯-5-甲氧基-2-硝基-苯酯三氟-甲磺酸4-氯-2-硝基-苯酯三氟-甲磺酸2-氯-6-硝基-苯酯實(shí)施例54(方法26)[4-(3-二甲基氨基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯攪拌[4-(3-氨基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(505毫克)、氰基硼氫化鈉(250毫克)、乙酸(3滴)和40％甲醛水溶液(4毫升)的1∶2四氫呋喃-甲醇(15毫升)溶液15分鐘，然后倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，萃取入乙酸乙酯。用無(wú)水碳酸鉀干燥乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，得到固體，用乙腈重結(jié)晶，得到淡粉紅色晶狀固體。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物[4-(3-二甲基氨基-苯甲?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺N-(3-氯-5-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺實(shí)施例55(方法27)N-(4-氨基苯基)-2-羥基苯甲酰胺在乙酸2-(4-氨基苯基氨基甲?；?苯酯(580毫克)的甲醇(10毫升)溶液中加入飽和碳酸氫鈉(2毫升)和水(3毫升)。將混合物在80℃加熱30分鐘，然后倒入半飽和的氯化鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，得到油，然后該油和乙醚共研磨，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例56(方法28)[4-(3-(羥基苯甲?；被?苯基)}氨基甲酸叔丁酯在乙酸3-(4-氨基苯基氨基甲酰基)苯酯(4.34克)的甲醇(75毫升)溶液中加入0.1N氫氧化鈉水溶液(25毫升)和四氫呋喃(25毫升)。40℃加熱該溶液30分鐘，然后冷卻，倒入1M鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，得到白色固體，其進(jìn)一步通過(guò)和乙醚共研磨純化。
實(shí)施例57(方法29)N-(4-氨基苯基)-2-羥基甲基苯甲酰胺在N-(4-氨基苯基)鄰苯二甲酰亞胺(332毫克)的四氫呋喃(4毫升)溶液中加入硼氫化鋰(1.0克)，25℃攪拌該混合物1小時(shí)。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，得到白色泡沫，當(dāng)它和乙醚共研磨時(shí)，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。
實(shí)施例58(方法30)(3-氯-5-二甲基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在(3-氨基-5-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.32克)的甲苯(10毫升)溶液中加入甲醛水溶液(37％，1.5毫升)，然后加入10％鈀碳(0.50克)，在氫氣下攪拌混合物約15小時(shí)。然后將溶液濾過(guò)硅藻土，減壓濃縮濾液。用硅膠(用50％二氯甲烷的己烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例59(方法35)N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺在乙酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酯(0.16克)的1∶1四氫呋喃和甲醇(2.5毫升)的混合物溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s2小時(shí)。然后將溶液倒入2M鹽酸水溶液(3毫升)中，萃取入乙酸乙酯，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物和乙醚共研磨，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
實(shí)施例60(方法36){4-[3-(4-乙?；被?苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酸在{4-[3-(4-乙?；被?苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酸乙酯(0.29克)的1∶1四氫呋喃和甲醇(4毫升)的混合物溶液中加入1N氫氧化鈉(2毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s2小時(shí)。然后將溶液倒入2M鹽酸水溶液(5毫升)中，萃取入乙酸乙酯，用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取物。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物和乙醚共研磨，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物{4-[3-(4-乙?；被?苯基)硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酸{2-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)硫脲基]-4-氯-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸{4-[3-(4-乙?；被?苯基)硫脲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氧基}-乙酸實(shí)施例61(方法37)苯甲酸2-{4-[3-(4-乙?；被?苯基)-硫脲基]-2，6-二氯苯氧基}-乙酯在N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺(0.20克)的吡啶(2毫升)和四氫呋喃(0.5毫升)的冰冷溶液中加入苯甲酰氯(0.08克)，0℃攪拌混合物1.5小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，用2％鹽酸洗滌2次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，用硅膠(用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，合并含有產(chǎn)物的洗出分，減壓蒸發(fā)，從丙酮-己烷中重結(jié)晶剩余物，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。
實(shí)施例62(方法38)甲磺酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酯在N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺(0.20克)的吡啶(2毫升)和四氫呋喃(0.5毫升)的冰冷溶液中加入甲磺酰氯(0.11克)，0℃攪拌混合物45分鐘。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，用2％鹽酸洗滌2次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，從丙酮-己烷中重結(jié)晶剩余物，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。
實(shí)施例63(方法39)N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺在甲磺酸2-{4-[3-(4-乙?；被?苯基)-硫脲基]-2，6-二氯苯氧基}-乙酯(0.33克)的四氫呋喃(6毫升)溶液中加入二甲胺水溶液(8.8M，0.5毫升)，室溫?cái)嚢杌旌衔?日。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后，用硅膠(用純甲醇作為洗脫液)層析剩余物。減壓蒸發(fā)合并的含產(chǎn)物的洗出分，從乙腈中重結(jié)晶剩余物，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-(4-{3-[3，5-二氯-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-硫脲基}-苯基)-乙酰胺苯甲酸2-{4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-硫脲基]-2，6-二氯-苯氧基}-乙酯實(shí)施例64(方法40)呋喃-2-羧酸(4-{3-[4-(1-氨基-乙基)-3-氯-苯基]-硫脲基}-苯基)-酰胺在二水合氯化錫(II)(0.25克)的甲醇(2.5毫升)溶液中加入呋喃-2-羧酸(4-{3-[4-(1-疊氮基-乙基)-3-氯基-苯基]-硫脲基}-苯基)-酰胺(0.22克)，室溫下攪拌溶液約15小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋溶液，連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，用硅膠(用8％甲醇的含有1％三乙胺的二氯甲烷溶液作為洗脫液)層析剩余物，得到所要的黃色固體產(chǎn)物。
實(shí)施例65(方法41)[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-異硫氰酸基-苯基)-酰胺在1，1′-硫代羰基二咪唑(7.28克)的四氫呋喃(50毫升)的冰凍溶液中加入[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)酰胺(9.0克)的四氫呋喃(100毫升)溶液。約1小時(shí)后，蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯。加入乙醚來(lái)沉淀粗產(chǎn)物，然后通過(guò)過(guò)濾收集粗產(chǎn)物，溶于二氯甲烷，通過(guò)水合硅酸鎂墊。除去溶劑后，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶出剩余物，得到所要的淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物2-氟-N-(4-異硫氰酸基-苯基)-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸(4-異硫氰酸基-苯基)-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(4-異硫氰酸基-苯基)-酰胺噻唑-4-羧酸(4-異硫氰酸基-苯基)-酰胺實(shí)施例66(方法42)N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺在3-氨基-5-溴-三氟甲苯(1.0克)的去氣(氬)的四氫呋喃(2毫升)溶液中加入二-(三-鄰甲苯膦基)鈀(0.15克)、二甲基胺的四氫呋喃溶液(2M，4.2毫升)和二(三甲基硅烷基)氨化鋰的四氫呋喃溶液(1M，10.4毫升)。在密封容器中將反應(yīng)混合物加熱至100℃，約2.5小時(shí)，來(lái)完成反應(yīng)。然后冷卻混合物至室溫，加入水來(lái)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋。萃取產(chǎn)物3次，到5％鹽酸中，然后一邊冷卻，一邊加入5N氫氧化鈉水溶液堿化合并的酸萃取物。然后用乙酸乙酯萃取該堿性溶液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。用硅膠(用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的剩余物，得到所要的淺褐色固態(tài)產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯胺3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基-苯胺3-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯胺3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯胺N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺N-異丁基-N-甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺N-丁基-N-甲基-5-三氟甲基-苯-1，3-二胺實(shí)施例67(方法43)(3-異丁基-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯在含有四氫呋喃(5毫升)的密封試管(封有橡皮隔膜塞，并在干冰丙酮浴中冷卻)中冒泡通入異丁烯約5分鐘。加入9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷的四氫呋喃溶液(0.5M，11毫升)，用聚四氟乙烯帽封閉容器，緩慢溫至室溫，在室溫下保溫約2.5小時(shí)。然后重新在干冰-丙酮浴中冷卻混合物，用橡膠隔膜塞代替聚四氟乙烯帽，一邊排氣，一邊將氬氣冒泡通入混合物，來(lái)除去過(guò)量的異丁烯。加入(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.7克)的四氫呋喃(12毫升)溶液，然后加入[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵]氯化鈀(II)-二氯甲烷復(fù)合物(0.12克)，然后加入3N氫氧化鈉水溶液。再次用聚四氟乙烯帽密封容器，然后加熱到65℃約15小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，用己烷稀釋，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。用硅膠(用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液)層析得到的油，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物[3-(2-甲基-丁基)-5-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(3-異丁基-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例68(方法44)2-(3，5-二氯-苯硫基)-乙基胺在(3，5-二氯苯硫基)乙腈(1.2克)的3.0毫升乙二醇二甲醚溶液中加入0.61毫升10M二甲基硫醚硼烷復(fù)合物，加熱混合物至回流0.5小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)物，加入2.0毫升水和2.0毫升濃鹽酸。加熱該化合物至回流0.5小時(shí)。然后冷卻并用5N氫氧化鈉堿化澄清溶液，用乙醚萃取。用碳酸鉀干燥醚萃取物，過(guò)濾并濃縮，得到1.0克無(wú)色油。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物2-(3-溴-苯硫基)-乙基胺2-(4-溴-苯氧基)-乙基胺2-(4-碘-苯氧基)-乙基胺2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙基胺2-(3-氯-苯硫基)-乙基胺2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙基胺3-(4-溴-苯基)-丙基胺2-(2-氟-苯氧基)-乙基胺2-(2-氯-苯氧基)-乙基胺2-(3-溴-苯氧基)-乙基胺2-(3-氟-苯氧基)-乙基胺2-(3-碘-苯氧基)-乙基胺2-(3，5-二氯-苯硫基)-乙基胺2-苯硫基-乙基胺1-(2-氯-苯基)-乙基胺實(shí)施例69(方法45)N-(1-萘-2-基-乙基)-甲酰胺在190℃加熱2-乙?；?3.0克)、甲酸銨(11.0克)、甲酸(3.3毫升)和甲酰胺(3.5毫升)的混合物3小時(shí)。冷卻混合物，倒入水中，用乙醚萃取。用無(wú)水碳酸鉀干燥醚萃取物，過(guò)濾，濃縮，得到黃色油，它從甲苯-己烷重結(jié)晶，得到白色固體，1.97克。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物N-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-甲酰胺N-(1-萘-2-基-乙基)-甲酰胺實(shí)施例70(方法46)1-(2-萘基)乙基胺加熱N-(1-萘-2-基-乙基)-甲酰胺(1.12克)、乙醇(10毫升)和5N氫氧化鈉(10毫升)的混合物至回流1小時(shí)。冷卻混合物，倒入水中，用乙醚萃取。用無(wú)水碳酸鉀干燥醚溶液，過(guò)濾并濃縮，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(0.95克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基胺[3-(1-氨基-乙基)-苯基]-二甲基-胺3-(1-氨基-乙基)-芐腈實(shí)施例71(方法47)1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(ethenone)O-甲基-肟將鹽酸甲氧基胺(2.33克)加到3′-(三氟甲基)-乙?；?1.5克)的乙醇(20毫升)和吡啶(2毫升)溶液。加熱溶液至回流45分鐘，然后冷卻反應(yīng)混合物，減壓濃縮，在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物(1.61克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物3，5-二-三氟甲基-苯甲醛肟
1-(4-氟-苯基)-丙-1-酮O-甲基肟1-(2-氯-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-溴-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-氯-苯基)-乙酮O-甲基肟1-對(duì)甲苯基-乙酮O-甲基肟1-(4-氟-苯基)-戊-1-酮O-甲基肟1-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙酮O-甲基肟1-鄰甲苯基-乙酮O-甲基肟3-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-芐腈4-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-芐腈1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-呋喃-2-基-乙酮O-甲基肟1-吡啶-4-基-乙酮O-甲基肟1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酮O-甲基肟1-噻吩-3-基乙酮O-甲基肟(4-氟-苯基)-苯基-甲酮O-甲基肟1-(4-甲氧基苯基)乙酮O-甲基肟1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酮O-甲基肟4-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-苯磺酰胺4-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺1-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-乙酮O-甲基肟4-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-N，N-二丙基-苯磺酰胺2-氟-N-[4-(1-甲氧基亞氨基-乙基)-苯基]-苯甲酰胺
1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟1-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-1-乙酮O-甲基肟1-[4-(三氟甲基)-苯基]-1-乙酮O-甲基肟1-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-1-乙酮O-甲基肟1-(4-甲基苯基)-1-乙基酮O-甲基肟1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(2，4-二氯苯基)乙酮O-甲基肟1-(2，4-二甲基苯基)乙酮O-甲基肟1-[2，4-二(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(3-溴苯基)乙酮O-甲基肟1-(3-甲基苯基)乙酮O-甲基肟1-[4-(4-嗎啉基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(2-氯-4-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(3，4-二氟苯基)乙酮O-甲基肟1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-[2-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(2，4-二氟苯基)乙酮O-甲基肟1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(3，4-二氯苯基)乙酮O-甲基肟1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酮O-甲基肟1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(2，5-二氟苯基)乙酮O-甲基肟
1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮O-甲基肟1-(3，4-二溴苯基)乙酮O-甲基肟1-(2-溴苯基)乙酮O-甲基肟實(shí)施例72(方法48)1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺將硼氫化鈉(1.17克)緩慢加到含有四氯化鋯(1.8克)的四氫呋喃(27毫升)溶液的燒瓶中。加入1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮O-甲基肟(1.34克)的四氫呋喃(7.7毫升)溶液，25℃攪拌得到的溶液12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷至0℃，緩慢加入水(16毫升)。加入過(guò)量氫氧化銨，用乙酸乙酯萃取溶液2次。用1N鹽酸洗滌有機(jī)層2次。用氫氧化鈉堿化水(酸)層，用乙酸乙酯萃取2次。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到所要的黃色油狀產(chǎn)物(0.20克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物1-(3-甲氧基-苯基)-乙基胺1-(4-氟-苯基)-丙基胺1-萘-2-基-乙基胺4-(1-氨基-乙基)-芐腈1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(4-甲氧基-苯基)-乙基胺1-丙炔-2-基-吡咯烷1-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺1-間甲苯基-乙基胺1-(2-溴-苯基)-乙基胺1-鄰甲苯基-乙基胺C-(4-氟-苯基)-C-苯基-甲基胺1-(4-氟-苯基)-戊基胺1-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙基胺1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺
1-(3-溴-苯基)-乙基胺1-(3-氯-苯基)-乙基胺[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-二甲基-胺1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基胺1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙基胺1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-丁胺或1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]丁基胺1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1-戊胺1-(4-甲基苯基)乙胺1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(3-甲基苯基)乙胺1-(3，4-二氯苯基)乙胺1-(2-溴-苯基)-乙基胺1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基胺1-(3-溴-苯基)-乙基胺1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙基胺4-(1-氨基-乙基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺1-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-乙基胺1-喹啉-6-基-乙基胺1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基胺4-[(1S)-1-氨基乙基]芐腈(S)-α-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲胺(S)-α-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲胺1-聯(lián)苯-4-基-乙基胺1-(4-氟-苯基)-乙基胺1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙胺1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙胺N-{4-[(1R)-1-氨基乙基]苯基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基胺
1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(2，4-二氯苯基)乙基胺1-(2，4-二甲基苯基)乙基胺1-[2，4-二(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(2-氯-4-氟苯基)乙基胺1-(3，4-二氟苯基)乙基胺1-(4-溴-2-氟苯基)乙基胺1-(3-氟苯基)乙基胺1-(2，4-二氟苯基)乙基胺1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基胺1-(3-氯-4-氟苯基)乙基胺1-(4-氯-3-氟苯基)乙基胺1-(3，4-二溴苯基)乙基胺1-(2-溴-4-氟苯基)乙胺1-(2-溴-4-氟苯基)乙基胺實(shí)施例73(方法49)(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-乙腈用固體碳酸鉀(7.7克)處理2-氟-5-三氟甲基苯酚(25克)的試劑級(jí)丙酮(0.55L)溶液，然后迅速加入純溴乙腈(10毫升)。劇烈攪拌不均勻混合物約20小時(shí)，然后將其倒入水中，萃取入乙醚。用飽和氯化鈉洗滌合并的醚萃取物，并用無(wú)水碳酸鉀干燥。過(guò)濾并減壓濃縮，得到淡橙色固體，然后用硅膠層析，用二氯甲烷洗脫，得到所要的白色固態(tài)產(chǎn)物(28.3克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物(3-溴-苯硫基)-乙腈(3-氯-苯硫基)-乙腈(4-碘-苯氧基)-乙腈
(3-三氟甲基-苯硫基)-乙腈(3，5-二氯-苯硫基)-乙腈(3，4-二氯-苯硫基)-乙腈(3，4-二氯-苯氧基)-乙腈(2-氟-苯氧基)-乙腈(3-氟-苯氧基)-乙腈(2-氯-苯氧基)-乙腈(3-溴-苯氧基)-乙腈(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-乙腈(3-碘-苯氧基)-乙腈(4-溴-苯氧基)-乙腈實(shí)施例74(方法50)甲苯磺酸3-氟-5-三氟甲基苯乙基胺在室溫下，以40psi，使用200毫克10％鈀碳催化劑，氫化2.5克3-氟-5-三氟甲基苯基乙腈和2.34克(12.3毫摩爾)對(duì)甲苯磺酸的75毫升乙二醇一甲醚溶液3小時(shí)。濾去催化劑，蒸發(fā)溶劑至體積一半。放置后，所要的3-氟-5-三氟甲基苯乙基胺的對(duì)甲苯磺酸鹽結(jié)晶。過(guò)濾收集白色晶體4.26克(91％)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物2-(3，5-二氟-苯基)-乙基胺2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(3，4-二氟-苯基)-乙基胺2-(2-氟-苯基)-乙基胺2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(2，4-二-三氟甲基-苯基)-乙基胺2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基胺實(shí)施例75(方法51)
(4-氨基甲基-2-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺將4-二甲基氨基-3-三氟甲基芐腈(0.35克)的四氫呋喃(2毫升)溶液在0℃緩慢加到氫化鋰鋁(0.1克)的四氫呋喃(2毫升)懸液中，并在氬氣下攪拌2小時(shí)。在0℃緩慢加入水(0.1毫升)，然后是5％氫氧化鈉(0.1毫升)和水(0.3毫升)。過(guò)濾得到的灰色固體，用四氫呋喃洗滌。收集濾液，減壓濃縮，用硅膠(用15％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)層析得到的油，得到所要的淡橙色油狀產(chǎn)物(0.164克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-芐基胺(4-氨基甲基-2-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-芐基胺(3-氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-二甲基-胺[3-(2-氨基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-二甲基-胺[4-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯基]-二甲基-胺實(shí)施例76(方法52)3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛將二異丁基氫化鋁(10毫升1M二氯甲烷溶液)在0℃滴加到3-二甲基氨基-5-三氟甲基芐腈(1.06克)的二氯甲烷(25毫升)溶液中，攪拌混合物2小時(shí)。在0℃，緩慢加入飽和的酒石酸鈉鉀水溶液(8毫升)，攪拌溶液1.5小時(shí)。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到所要的黃色固態(tài)產(chǎn)物(0.97克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛4-二甲基氨基-3-甲基-苯甲醛實(shí)施例77(方法53)二甲基-[3-(2-硝基-乙烯基)-5-三氟甲基-苯基]-胺將硝基甲烷(0.473克)加到3-二甲基氨基-5-三氟甲基-苯甲醛(0.885克)和乙酸銨(0.339克)的乙酸(3.4毫升)溶液中，110℃加熱溶液6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，濾出形成的固體，用1∶1水-乙酸洗滌。該固體從乙醇中重結(jié)晶，得到所要的紅色固態(tài)產(chǎn)物(0.39克)。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物二甲基-[3-(2-硝基-乙烯基)-5-三氟甲基-苯基]-胺二甲基-[2-甲基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯基]-胺實(shí)施例78(方法54)3-(4-溴-苯基)-丙腈將偶氮二羧酸二乙酯(5.2克)在0℃滴加到4-溴-苯乙基醇(2.01克)和三苯膦(7.9克)的乙醚(16毫升)的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，加入丙酮合氰化氫(2.6克)的乙醚(10毫升)溶液。0℃攪拌澄清橙色溶液5分鐘，然后在25℃攪拌12小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌。減壓濃縮濾液，用硅膠(用10％乙酸乙酯-己烷作為洗脫液)層析，得到所要的淡黃色油狀產(chǎn)物(2.04克)。
實(shí)施例79(方法55)3-二甲基氨基-2-異氰基-丙烯酸乙酯在異氰基乙酸乙酯(5.0克)的乙醇(100毫升)溶液中滴加N，N-二甲基-甲酰胺二甲基縮醛(6.5克)，攪拌10分鐘以上。攪拌反應(yīng)物24小時(shí)，蒸發(fā)乙醇。得到的油通過(guò)硅酸鎂，使用50％乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑。除去溶劑，從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到的油，得到淡黃色針狀物，3.0克。
實(shí)施例80(方法56)4-乙氧基羰基噻唑用硫化氫氣體處理3-二甲基氨基-2-異氰基-丙烯酸乙酯(1.0克)和三乙胺(3.0克)的四氫呋喃(30毫升)溶液，直到起始材料被消耗完。濃縮混合物至油狀，用柱層析純化，使用二氧化硅和25％乙酸乙酯-己烷作為洗脫液。分離油狀的純化的物質(zhì)(0.61克)。
實(shí)施例81(方法34)N-{4-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-2-氟-苯甲酰胺用5-氯-2，4-二甲氧基苯基異氰酸酯(0.40克)處理N-(4-氨基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺(0.43克)的乙腈(4毫升)懸液。混合物變成溶液，放置12小時(shí)。形成白色固體，過(guò)濾收集(0.79克)。[M＋H]444。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物
實(shí)施例91(方法31)N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羧?；鵠-氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺將N-(5-異硫氰酸基-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺(0.36克)和(S)-α-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲胺(0.36克)的混合物和乙腈(10毫升)一起加熱，直到所有固體溶解。放置溶液12小時(shí)。形成白色固體，過(guò)濾收集(0.40克)。[M＋H]520。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物
實(shí)施例830(方法32)[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(2，5-二氯-苯基)-硫脲基]-苯基}-酰胺在2，5-二氯苯胺(0.16克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入新鮮制備的1，1′-硫代羰基二咪唑(0.20克)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s30分鐘。在反應(yīng)燒瓶中加入[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)酰胺(0.22克)，攪拌混合物約6小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，加入溫乙腈(3毫升)。15小時(shí)后，過(guò)濾混合物，用乙腈，然后用乙醚洗滌收集的沉淀，風(fēng)干，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物
實(shí)施例886(方法33)[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{4-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-苯基}-酰胺在3，5-二氯苯胺(0.16克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入新鮮制備的1，1′-硫代羰基-二-(1，2，4)-三唑(0.20克)，室溫?cái)嚢杌旌衔锛s30分鐘。在反應(yīng)燒瓶中加入[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(4-氨基-苯基)酰胺(0.22克)，攪拌混合物約6小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，加入熱乙腈(3毫升)。15小時(shí)后過(guò)濾混合物，用乙腈，然后用乙醚洗滌收集到的沉淀，風(fēng)干，得到所要的白色粉末狀產(chǎn)物。[M＋H]424。
使用上述程序和合適的起始材料制備了下列化合物
實(shí)施例986(方法57)1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇在0℃的4-氟苯甲醛(2.0克)的乙醚(40毫升)溶液中邊攪拌邊滴加溴化異丙基鎂(2.0M，9.6ml)。1.5小時(shí)后，用氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，用乙醚萃取。用飽和氯化鈉洗滌乙醚萃取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到油。用硅膠層析純化油，用10％二氯甲烷-己烷洗脫，得到黃色油狀產(chǎn)物(1.76克)。
實(shí)施例987(方法58)1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮在0℃的1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(1.6克)的丙酮(10毫升)溶液中邊攪拌邊滴加Jones試劑(20ml)。10分鐘后，加入異丙醇破壞過(guò)量Jones試劑。加入乙醚，然后加入無(wú)水鎂，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)得到黃色油狀產(chǎn)物(1.2克)。
實(shí)施例988(方法59)3-二甲基氨基-5-三氟甲基-芐腈在3-二甲基氨基-5-三氟甲基溴苯(7.3克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入氰化亞銅(2.7克)，回流加熱混合物12小時(shí)。用水(40毫升)稀釋反應(yīng)物，加入二氯甲烷。用濃氫氧化銨，然后用水洗滌二氯甲烷組分。用無(wú)水硫酸鎂干燥溶液，濃縮，得到黃色固體，將其在己烷中重結(jié)晶，得到黃色固體(4.7克)。
測(cè)試了上述化合物作為皰疹病毒抑制劑的活性。
人巨細(xì)胞病毒產(chǎn)量分析。用HCMV野生型(通常以相當(dāng)于0.2的感染復(fù)數(shù))在抑制劑化合物(不同濃度)的存在下感染人包皮成纖維細(xì)胞單層培養(yǎng)物。感染后3日，通過(guò)收集和滴定在12-孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)的人包皮成纖維細(xì)胞病毒(在無(wú)抑制劑存在下進(jìn)行)，測(cè)定在這些培養(yǎng)物中產(chǎn)生的病毒總量。感染2周后定量噬斑。通過(guò)在存在化合物的情況下，和無(wú)化合物存在下的滴度比較病毒產(chǎn)量滴度的減少，鑒定出HCMV的抑制劑。在該試驗(yàn)中，一種抑制劑的相對(duì)抗HCMV-活性通常通過(guò)計(jì)算IC50或IC90值(即，分別將病毒產(chǎn)量減少50％或90％所需的化合物量)來(lái)確定。表I描述了針對(duì)HCMV測(cè)定的化合物的IC50數(shù)據(jù)。
微量滴定板試驗(yàn)。在抑制劑化合物存在下，用一種HCMV重組突變病毒(其基因組含有原核β-葡糖醛酸酶基因(Jefferson，R.A.，S.M.Burgess，和D.Hirsh，1986，來(lái)自大腸桿菌、作為基因融合標(biāo)記的β-葡糖醛酸酶，Proc.Natl.Acad.Sci.USA838447-8451)，其表達(dá)受病毒啟動(dòng)子控制)，感染人包皮成纖維細(xì)胞的96-孔板培養(yǎng)物。這種病毒的一個(gè)例子是RV145病毒(Jones，T.R.，V.P.Muzithras和Y.Gluzman1991，人巨細(xì)胞病毒基因組的置換誘變US10和US11基因產(chǎn)物是非必需的，J.Virol.655860-5872)。由于它處在病毒啟動(dòng)子的控制下，β-葡糖醛酸酶表達(dá)在該試驗(yàn)中是HCMV生長(zhǎng)和復(fù)制的間接指標(biāo)。在感染后96小時(shí)，制備感染的細(xì)胞裂解物(用50mM磷酸鈉[pH7.0]，含有0.1％Triton X-100和0.1％十二烷基硫酸鈉)，用酶底物(當(dāng)切開時(shí)，得到能在分光光度計(jì)下用顯色法測(cè)量或在顯微熒光計(jì)下用熒光檢測(cè)的產(chǎn)物)測(cè)定β-葡糖醛酸酶活性。這些底物的例子分別是對(duì)硝基苯基-β-D-葡糖苷酸和甲基繖形基葡糖苷酸。用HCMV基因組常駐β-葡糖醛酸酶基因的表達(dá)和無(wú)抑制劑時(shí)相比的減少指示抗病毒化合物的存在。這樣，在該試驗(yàn)中發(fā)色團(tuán)或熒光團(tuán)產(chǎn)物的產(chǎn)生相應(yīng)減少。該試驗(yàn)使用不同量的抑制劑化合物產(chǎn)生的數(shù)據(jù)也用來(lái)估算抑制劑化合物的IC50。
HSV抗病毒(ELISA)試驗(yàn)在96-孔組織培養(yǎng)板上，以每孔100微升補(bǔ)充了2％胎牛血清(FBS)的組織培養(yǎng)基DMEM(Dulbecco的改良Eale培養(yǎng)基)，其中含3.5×104Vero細(xì)胞(ATCC#CCL-81)。37℃培養(yǎng)過(guò)夜(在5％CO2中)后，用HSV-1(感染復(fù)數(shù)相當(dāng)于0.006)感染前30分鐘，不處理，或用測(cè)試化合物(不同濃度)或參照的標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照處理細(xì)胞。感染后在37℃(在5％CO2中)溫育約24小時(shí)后，固定細(xì)胞用于ELISA試驗(yàn)。第一抗體是小鼠抗-HSV糖蛋白D單克隆第一抗體，而二抗是和β-半乳糖苷酶連接的山羊抗-小鼠IgG。因此，通過(guò)加入甲基繖形基β-D-半乳糖苷(Sigma#M1633)底物后，在顯微熒光計(jì)(激發(fā)365納米，發(fā)射450納米)上定量4-甲基繖形酮熒光切割產(chǎn)物，測(cè)定病毒復(fù)制程度。通過(guò)比較無(wú)化合物時(shí)獲得的熒光和有化合物時(shí)獲得的熒光，確定測(cè)試化合物的抗病毒活性(IC50)。表I顯示了數(shù)據(jù)。
VZV抗病毒(ELISA)試驗(yàn)為了產(chǎn)生在試驗(yàn)中使用的原種VZV，用VZV株Ellen(ATCC#VR-1367)以低感染復(fù)數(shù)(小于0.1)感染人包皮成纖維(HFF)細(xì)胞，并在37℃(5％CO2)中溫育過(guò)夜。過(guò)夜溫育后，收集未感染和感染了VZV的HFF感染細(xì)胞的混合物，并加到96-孔培養(yǎng)板的每個(gè)孔中去(100微升補(bǔ)充有2％FBS的DMEM中含3.5×104個(gè)細(xì)胞)，每個(gè)孔含有測(cè)試化合物或參照的標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照(于每孔的100微升補(bǔ)充了2％FBS的DMEM中)。在37℃(5％CO2)培育這些細(xì)胞3日，然后固定用于ELISA試驗(yàn)。第一抗體是小鼠抗-VZV糖蛋白II單克隆抗體(Applied Biosystems，Inc.#13-145-100)，二抗是和β-半乳糖苷酶連接的山羊抗-小鼠IgG。因此，通過(guò)加入甲基繖形基β-D-半乳糖苷(Sigma#M1633)底物后，在顯微熒光計(jì)(激發(fā)365納米，發(fā)射450納米)上定量4-甲基繖形酮熒光切割產(chǎn)物，測(cè)定病毒復(fù)制程度。通過(guò)比較無(wú)化合物時(shí)獲得的熒光和有化合物時(shí)獲得的熒光，確定測(cè)試化合物的抗病毒活性(IC50)。表I顯示了數(shù)據(jù)。
表1描述了測(cè)試的化合物針對(duì)皰疹病毒的IC50數(shù)據(jù)。
實(shí)施例 IC50 IC50 抑制％ IC50μg/ml (μg/ml) 10μg/ml (μg/ml)HCMV HSV VZVVZV283 7 0.6 17 ＞10284 0.4 3 100 ＞15289 ＞10 0.6 30 ＞10498 0.14 6 14 ＞10499 3 5 25 ＞10506 ＞10 ＞1068 ＞10507 1.2 10 90 4512 0.7 0.5 70 4514 1.2 4 62 ＞10515 ＞10 ＞1030 ＞10815 0.0024 ＞7.5816 0.0015 ＞7.5817 0.001 ＞7.5818 0.0022 ＞7.5819 0.0022 ＞7.5820 0.0013 3.4821 0.014 ＞7.5822 0.05 ＞7.5823 0.05 ＞7.5824 0.004 3.20825 0.003 6.12826 0.020 0.86827 0.026828 0.45 ＞7.5829 0.08 ＞7.5因此，本發(fā)明的化合物是皰疹病毒(包括HCMV、VZV和HSV)生長(zhǎng)和復(fù)制的強(qiáng)效抑制劑，有效抑制病毒產(chǎn)量。
根據(jù)本發(fā)明，可將本發(fā)明的化合物以有效量施給感染皰疹病毒(包括HCMV、VZV和HSV)的病人，來(lái)抑制病毒。因此，本發(fā)明的化合物可用于改善或消除哺乳動(dòng)物(包括但不限于人)的皰疹病毒感染癥狀。
本發(fā)明的化合物可以純的或和常規(guī)藥物學(xué)載體一起施給病人。
可使用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，它們也作為芳香劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮輔料、粘合劑或片劑-分裂劑或膠囊化材料。以粉末形式，載體可以是極細(xì)固體，它與極細(xì)的活性成分混合。以片劑形式，活性成分和合適比例的具有所需壓縮性能的載體混合，并被壓成所要的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有達(dá)99％的活性成分。合適的固態(tài)載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧酸甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶于或懸浮在藥物學(xué)上可接受的載體，如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥物學(xué)上可接受的油或脂中。液體載體可含有其它合適的藥物學(xué)添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、除臭劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。口服或胃腸外施藥合適的液體載體包括水(特別是含有上述添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物，和油(如分級(jí)的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外施藥，載體還可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體載體用于胃腸外施用的無(wú)菌液體形式組合物。
可肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用無(wú)菌液體或懸液形式的液態(tài)藥物組合物。還可靜脈內(nèi)施用無(wú)菌溶液。口服施藥可以是液態(tài)或固態(tài)組合物形式的。
優(yōu)選藥物組合物是單劑形式，如片劑或膠囊。這種形式的組合物再分成含有適量的活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，如包裝的粉末、小管、安瓿、預(yù)裝針筒或含有液體的小袋。單位劑型可以是例如膠囊或片劑本身，或可以是適量的任何包裝形式的這些組合物。
必需由參與的醫(yī)生按照個(gè)人情況在皰疹病毒感染的治療中確定所用的治療有效的劑量。有關(guān)的因素包括病人的情況、年齡和體重。本發(fā)明治療皰疹病毒感染的新方法包括對(duì)個(gè)體(包括人類)施用有效量的至少一種式I的化合物，或其無(wú)毒的、藥物學(xué)上可接受的鹽。可口腔、直腸、胃腸外或外用(對(duì)皮膚或粘膜)施用這些化合物。一般的每日用量由具體化合物、治療方法和病人情況決定。一般的每日用量對(duì)于口服是0.01-1000毫克/公斤，優(yōu)選0.5-500毫克/公斤，對(duì)于胃腸外施用是0.1-100毫克/公斤，優(yōu)選0.5-50毫克/公斤。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有下式 其中R1-R5分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z；或R2和R3，或R3和R4合起來(lái)形成一個(gè)3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；R6和R7分別是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基，或芳基；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R7和R8合起來(lái)可形成3-7元雜環(huán)烷基；A是雜芳基；W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4個(gè)碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；G是芳基或雜芳基；X是一鍵、-NH、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、或(CH)J；J是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；和n是1-6的整數(shù)；或其藥物學(xué)上的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R5中至少一個(gè)不是氫。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R5分別選自氫、是1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基和鹵素。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是CH(J)，而J是1-6個(gè)碳原子的烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，J是甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A未被取代。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是吡啶基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，G是未取代的5或6元雜芳基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，G是呋喃基、噻唑基或噻二唑基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，G是2-呋喃基。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，G是1，2，3-噻二唑基。
12.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，G是1，3-噻唑基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，G是苯基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，G是取代的苯基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，G被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素或1-6個(gè)碳原子的烷氧基的取代基取代。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X是CH(J)，J是甲基，A是吡啶基，和G是噻唑基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物選自呋喃-2-羧酸{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺吡啶-2-羧酸{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺吡啶-2-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺呋喃-2-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{5-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺N-[5-[[[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]硫代甲基]氨基]-2-吡啶基]-2-甲基苯甲酰胺N-{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酰胺N-{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺呋喃-2-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-酰胺[1，2，3]噻二唑-4-羧酸{5-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-酰胺N-[5-[[[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]硫代甲基]氨基]-吡啶-2-基]-2-甲基苯甲酰胺N-{5-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-2-基}-2-氟-苯甲酰胺N-{6-[3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-硫脲基]-吡啶-3-基}-2-氟-苯甲酰胺N-{5-[({[3，5-二(三氟甲基)芐基]氨基}硫代羰基)氨基]-2-吡啶基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[([1-(3-溴苯基)乙基]氨基}硫代羧基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[({[1-(2-溴苯基)乙基]氨基}硫代羧基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-(5-{[({1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[({[1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]氨基}硫代羰基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{5-[([1-(4-氯-2-氟苯基)乙基]氨基}硫代羰基)氨基]-2-吡啶基}-1，3-噻唑-4-羧酰胺N-{6-[({[1-(4-氟苯基)乙基]氨基}硫代羰基)氨基]-3-吡啶基}-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺N-(6-{[({1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)硫代羰基]氨基}-3-吡啶基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺；和其藥物學(xué)上的鹽。
18.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有下式的化合物 其中R1-R5分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z；或R2和R3，或R3和R4合起來(lái)形成一個(gè)3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；R6和R7分別是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基，或芳基；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R7和R8合起來(lái)可形成3-7元雜環(huán)烷基；A是雜芳基；W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4個(gè)碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；G是芳基或雜芳基；X是一鍵、-NH、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、或(CH)J；J是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；和n是1-6的整數(shù)；或其藥物學(xué)上的鹽，和藥物學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
19.一種抑制皰疹病毒復(fù)制的方法，其特征在于，該方法包括使下式的化合物 其中R1-R5分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z；或R2和R3，或R3和R4合起來(lái)形成一個(gè)3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；R6和R7分別是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基，或芳基；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R7和R8合起來(lái)可形成3-7元雜環(huán)烷基；A是雜芳基；W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4個(gè)碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；G是芳基或雜芳基；X是一鍵、-NH、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、或(CH)J；J是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；和n是1-6的整數(shù)；或藥物學(xué)上的鹽和皰疹病毒接觸。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述皰疹病毒是人巨細(xì)胞病毒。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述皰疹病毒是單純皰疹病毒。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述皰疹病毒是水痘帶狀皰疹病毒。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，用基本純的(S)光學(xué)異構(gòu)體治療水痘帶狀皰疹病毒。
24.一種治療患皰疹病毒感染的病人的方法，其特征在于，該方法包括施給病人治療有效量的具有下式的化合物 其中R1-R5分別選自氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、2-6個(gè)碳原子的炔基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CONR7R8、-NR6N(R7R8)、-N(R7R8)或W-Y-(CH2)n-Z；或R2和R3，或R3和R4合起來(lái)形成一個(gè)3-7元雜環(huán)烷基或3-7元雜芳基；R6和R7分別是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基，或芳基；R8是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的全鹵烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R7和R8合起來(lái)可形成3-7元雜環(huán)烷基；A是雜芳基；W是O、NR6、或不存在；Y是-(CO)-或-(CO2)-，或不存在；Z是1-4個(gè)碳原子的烷基、-CN、-CO2R6、COR6、-CONR7R8、-OCOR6、-NR6COR7、-OCONR6、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、SR6N(R7R8)、-N(R7R8)或苯基；G是芳基或雜芳基；X是一鍵、-NH、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷硫基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、或(CH)J；J是1-6個(gè)碳原子的烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；和n是1-6的整數(shù)；或其藥物學(xué)上的鹽。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述皰疹病毒是人巨細(xì)胞病毒。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述皰疹病毒是單純皰疹病毒。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述皰疹病毒是水痘帶狀皰疹病毒。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，用基本純的(S)光學(xué)異構(gòu)體治療水痘帶狀皰疹病毒。
全文摘要
具有式(I)的化合物,其中R
文檔編號(hào)C07D401/00GK1335843SQ99815807
公開日2002年2月13日 申請(qǐng)日期1999年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月9日
發(fā)明者J·D·布盧姆, M·J·迪格安迪, R·G·杜什, S·A·蘭格, B·M·奧哈拉 申請(qǐng)人:美國(guó)家庭用品有限公司