專利名稱：β－環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物和相關(guān)化合物的結(jié)晶混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能結(jié)晶的環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的混合物，以及使用這些混合物使其它化合物增溶和穩(wěn)定化。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精是一組由α-、β-和γ-環(huán)糊精(稱為母體環(huán)糊精)組成的或從其衍生的化合物。α-、β-和γ-環(huán)糊精分別是由6、7或8個(gè)葡萄糖殘基通過1-4α糖苷鍵相連形成的大環(huán)的結(jié)晶寡糖。環(huán)糊精能在它們的大環(huán)中包含其它化合物。在這過程中沒有形成任何化學(xué)鍵，將此過程稱為包合配合物的形成。環(huán)糊精起主體的作用，而將它所包含的化合物稱為客體。已使用由環(huán)糊精形成的包合配合物來使客體如藥物、化妝品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品的成分、染料、農(nóng)用化學(xué)品和無機(jī)微粒增溶和穩(wěn)定化。
為了增強(qiáng)母體環(huán)糊精形成包合配合物的能力，必須將其轉(zhuǎn)化成衍生物。環(huán)糊精的各葡萄糖殘基有一個(gè)伯羥基(OH-6)和兩個(gè)仲羥基(OH-2和OH-3)可被取代(如，被轉(zhuǎn)化成醚)。由這種反應(yīng)獲得的最終產(chǎn)物可以是化學(xué)上不同的環(huán)糊精衍生物，或者是其成分是部分被醚化的取代基數(shù)量和位置不同的環(huán)糊精的混合物。
已知的環(huán)糊精衍生物的混合物以穩(wěn)定、非結(jié)晶(即無定形)的形式存在。在強(qiáng)堿條件下合成的環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物提供了廣泛使用的無定形混合物(美國專利5710268，世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織94/02516，美國專利4746734，德國專利294267)。可在堿度非常低(最小有效堿度)的條件下合成含有環(huán)糊精的部分甲基化衍生物的物質(zhì)的成分(參見美國專利5681828，美國專利5935941，美國專利6001821，世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織92/22630)。后一類混合物的成分的數(shù)量相對(duì)較少，以仲羥基的取代為主。盡管如此，由此制得的混合物仍然以無定形狀態(tài)存在。環(huán)糊精的部分2-羥基丙醚化產(chǎn)物的無定形混合物(美國專利5096893，美國專利4870060)屬于此類混合物，它在強(qiáng)到中等強(qiáng)度的堿度條件下制得。
許多在化學(xué)上獨(dú)立的(和結(jié)晶的)環(huán)糊精衍生物是已知的(A.R.Khan等人，Chemical Reviews，98，1977-1996，1998；A.R.Hedges，Chemical Reviews，98，2035-2044，1988)。有重要應(yīng)用價(jià)值的包括工業(yè)上使用酶反應(yīng)制得的麥芽糖基β-環(huán)糊精(美國專利4931389)、在強(qiáng)堿介質(zhì)中在鋇鹽的存在下制得的七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精(美國專利4452211)。從大量的采用不適合于大規(guī)模生產(chǎn)的方法研制得到的化合物中，可以知道β-環(huán)糊精幾種化學(xué)上獨(dú)立的和結(jié)晶的甲醚化產(chǎn)物和2-羥基丙醚化產(chǎn)物(K.Takeo等人，Die Strke，28，226-227，1976；K.Takeo等人，CarbohudrateReserch，187，203-221，1989；C.T.Rao等人，Journal of Organic Chemitry，56，1327-1329，1991；J.Jindrich等人，Carbohydrate Research，266，75-80，1995)。據(jù)認(rèn)為這些特殊的化合物的結(jié)晶性依賴于它們以分離的不同的實(shí)體形式而非混合物的形式存在。并沒有考慮可容納大量的本文所述類型的環(huán)糊精衍生物的晶格存在的可能性。
在制備水溶性環(huán)糊精衍生物后，必須將其從水溶性的副產(chǎn)物即無機(jī)鹽和小分子量有機(jī)化合物中分離出來?？刹捎没跀U(kuò)散的方法、使用離子交換樹脂的去礦化作用或者使用有機(jī)溶劑進(jìn)行的沉淀作用進(jìn)行上述分離(A.R.Hedges，ChemicalReview，98，2035-2044，1998)。在基于擴(kuò)散的方法中，使產(chǎn)物和副產(chǎn)物的水溶液與半透膜接觸，根據(jù)半透膜的生產(chǎn)方法，該半透膜僅允許小于產(chǎn)物的分子擴(kuò)散通過。膜的另一側(cè)與水接觸，或至少被水覆蓋。副產(chǎn)物的較小分子滲透過膜，流到水的那一側(cè)，在那它們的濃度較低。水分子遵從相同的物理原理，以相反的方向流動(dòng)。水流導(dǎo)致不希望的所需產(chǎn)物的稀釋，但通過在產(chǎn)物/副產(chǎn)物側(cè)增加壓力可防止這種流動(dòng)，乃至使水倒流。在透析過程中(如在實(shí)驗(yàn)室中所使用的那樣)，膜產(chǎn)物/副產(chǎn)物側(cè)的壓力不足以完全防止水流過膜到達(dá)所需產(chǎn)物這一側(cè)。使壓力足夠大以防止該流動(dòng)乃至使水倒流的堅(jiān)固的設(shè)備通常稱為反滲透設(shè)備。美國專利5831081中公開了使用反滲透設(shè)備從環(huán)糊精衍生物中除去特殊的副產(chǎn)物(但不除去)。
發(fā)明概要本發(fā)明提供制備可分離成結(jié)晶和非晶(無定形)成分的環(huán)糊精衍生物的某些混合物的方法。結(jié)晶并不會(huì)導(dǎo)致單個(gè)化合物的分離。相反，結(jié)晶和非晶成分都保持為超過1種化合物的混合物。結(jié)晶形和無定形狀態(tài)各具有不同的和明顯的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明可從一個(gè)反應(yīng)產(chǎn)物獲得具有兩種狀態(tài)的優(yōu)點(diǎn)的組合物。本文所提供的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)晶形和無定形狀態(tài)兩者的成分中每個(gè)環(huán)糊精殘基可能具有類似的取代基數(shù)量而取代的位置對(duì)于決定具體的環(huán)糊精產(chǎn)物的結(jié)晶特性才是關(guān)鍵性的。
本發(fā)明提供含有母體環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的混合物的物質(zhì)的組合物，該混合物含有含結(jié)晶成分和無定形成分，其中，結(jié)晶成分由醚取代基的總量少于葡萄糖殘基兩倍的環(huán)糊精組成。從中可能獲得含有環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物混合物的結(jié)晶成分。這些結(jié)晶環(huán)糊精可與活性試劑如藥物、農(nóng)用化學(xué)品、反應(yīng)試劑、化妝品、染料和催化劑形成新的有用的包合配合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述在使用氫氧化鈣(即最小有效堿度的堿)以及低溫的條件下使β-活化劑甲基化的過程中，觀察到晶體開始從產(chǎn)物的濃溶液中分離出來。由此獲得的晶相在單晶中含有多種化學(xué)上獨(dú)立的化合物；其它方面，這些化合物在每分子甲基化數(shù)量上不同。這使得本發(fā)明的物質(zhì)的組合物與現(xiàn)有技術(shù)的組合物不同，在現(xiàn)有的組合物中，單晶相的存在是與化學(xué)個(gè)性相關(guān)連的。使用這些晶體作為晶種，可使在最小有效堿度的條件下制備的β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物的其它混合物結(jié)晶。最終以非常低的產(chǎn)率從α-和γ-環(huán)糊精的相應(yīng)衍生物和β-環(huán)糊精的部分羥基丙醚化產(chǎn)物、β-環(huán)糊精的部分羧甲基醚化產(chǎn)物與β-環(huán)糊精的部分乙醚化產(chǎn)物的類似混合物中獲得晶相。在所有這些包括β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物在內(nèi)的情況中，反應(yīng)產(chǎn)物含有結(jié)晶和無定形相兩者。
可將本發(fā)明環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物的結(jié)晶混合物制成在總?cè)〈取⒔Y(jié)晶的容易程度、在水中的溶解度和在形成包合配合物中作為主體的能力不同的形式。本發(fā)明物質(zhì)的組合物的非晶成分也可在取代和它們作為主體的能力上作改變。
目前使用的大多數(shù)的環(huán)糊精衍生物是無定形混合物。從使用者的角度看，混合物的無定形特征的主要優(yōu)點(diǎn)是這種特征賦予了它的包合配合物高的溶解度。混合物的無定形狀態(tài)的主要缺點(diǎn)是環(huán)糊精成分的不利特征在給定時(shí)間完全顯現(xiàn)。被高度取代的環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物和部分羥基丙醚化產(chǎn)物的無定形混合物成分是吸水性的。這總會(huì)導(dǎo)致整個(gè)混合物具有粘性與難以儲(chǔ)存和機(jī)械加工。另一缺點(diǎn)是幾乎普遍地認(rèn)為“結(jié)晶”是純凈的意思，而“無定形”的意思則相反。
從生產(chǎn)者的角度看，無定形狀態(tài)需要粗反應(yīng)產(chǎn)物必須達(dá)到最終產(chǎn)物所要求的所有的純度標(biāo)準(zhǔn)。沒有哪種純化無定形組合物的方法能夠充分滿足有效進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的成本。另一方面，可對(duì)結(jié)晶物質(zhì)進(jìn)行價(jià)格低廉的重結(jié)晶，直到獲得所需的純度。重結(jié)晶的有效性得到管理機(jī)構(gòu)的很好承認(rèn)(以藥用級(jí)的葡萄糖和蔗糖的生產(chǎn)為例)。
實(shí)施例1描述了一種使用氫氧化鈣制備環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶的方法。結(jié)果顯示，該混合物的結(jié)晶成分的甲基化水平并不與留在母液中的無定形成分的每分子甲基數(shù)有很大的不同。該純化的β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物的多成分混合物所表現(xiàn)的容易和快速結(jié)晶，表明其成分是同晶形的。實(shí)施例1還顯示，可使用反滲透設(shè)備來有效分離產(chǎn)物。
實(shí)施例2顯示，可從環(huán)糊精的許多反應(yīng)產(chǎn)物中分離出晶相。使用除氫氧化鈣外的弱堿制得的β-環(huán)糊精的甲基化產(chǎn)物也可用在組合物中，以提供結(jié)晶產(chǎn)物，雖然其產(chǎn)率較低。實(shí)施例2的結(jié)果也顯示，大量的額外因素影響了該混合物的結(jié)晶成分的產(chǎn)率。當(dāng)使用較低的反應(yīng)溫度和較少的烷基化劑時(shí)，結(jié)晶成分的產(chǎn)率有所改善。由于這些因素減少了反應(yīng)產(chǎn)物中存在的化學(xué)上獨(dú)立的化合物的數(shù)量和種類，因此認(rèn)為它們影響了結(jié)晶潛力。令人驚訝的是，烷基化劑間存在差異，使用硫酸二甲酯比使用甲基碘獲得更高的產(chǎn)率。當(dāng)在反應(yīng)混合物中加入鋇離子時(shí)結(jié)晶成分的產(chǎn)率提高。發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物比α-和γ-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶得更好。取代基大小的變化(如，從較小的甲基到較大的乙基、羧甲基、2-羥丙基)也使衍生物形成晶體的能力下降。當(dāng)使用2-羥丙基進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，在所獲得的晶體中僅檢測(cè)到每個(gè)環(huán)糊精殘基有兩個(gè)或兩個(gè)以下羥丙基的成分。
實(shí)施例3的結(jié)果證明了晶相成分的結(jié)構(gòu)，并描述了它的一些特性。β-環(huán)糊精的甲基化產(chǎn)物的單晶體長(zhǎng)得足夠大，足以滿足所有需要的分析。該晶體含有17％的結(jié)晶水。對(duì)這種晶體的取代模式的分析(J.Reuben，Carbohydrate Research，1986，157，201-213和其中的參考文獻(xiàn))揭示，僅發(fā)生的甲基化是在OH-2羥基上的甲基化，而且不是所有的2-羥基都被甲基化。相同晶體的質(zhì)譜證明，存在每分子有1到7個(gè)甲基的物質(zhì)。這些結(jié)果證明，這種晶體由同晶形的2-O-寡甲基β-環(huán)糊精形成。通過叔丁醚的易于形成也從化學(xué)上證明了OH-6羥基沒有被甲基化?？赏ㄟ^改變制備過程中使用的甲基化試劑的量改變結(jié)晶產(chǎn)物的每分子平均甲基數(shù)。該數(shù)量的增加伴隨著在水中的溶解度的增加。當(dāng)大量增加甲基化試劑的量時(shí)，通過質(zhì)譜可在晶相中檢測(cè)到每分子有7個(gè)以上甲基的物質(zhì)。實(shí)施例3的結(jié)果也顯示，本發(fā)明組合物與現(xiàn)有技術(shù)的任何環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物是不同的。在實(shí)施例4中表明，環(huán)糊精制品的部分甲醚化產(chǎn)物的結(jié)晶成分和無定形成分都是良好的增溶劑。與目前可獲得的環(huán)糊精組合物相比，使用本發(fā)明的組合物可使本領(lǐng)域中常用作比較標(biāo)準(zhǔn)的氫化可的松更有效地增溶。氫化可的松增加了β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶在水中的溶解度。實(shí)施例4還描述了可用來制備液體或固體藥劑的方法。期望該方法可用于個(gè)人護(hù)理品和農(nóng)用制劑的制備中。
實(shí)施例5的結(jié)果顯示，含有環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物的結(jié)晶混合物的毒性低，并且當(dāng)用這種環(huán)糊精衍生物作為主體時(shí)，其客體的生物學(xué)活性不受到影響。
實(shí)施例1β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶的制備將剛從氫氧化鈣(23.9g)制得的氧化鈣加到水(400ml)中，同時(shí)使其冷卻。在攪拌的同時(shí)加入β-環(huán)糊精水合物(80g)，接著滴加硫酸二甲酯(27.8ml)，這需要約2小時(shí)。繼續(xù)在室溫?cái)嚢?天。然后用二氧化碳通入該仍舊是堿度的反應(yīng)混合物中，使其達(dá)到飽和，直到混合物的pH降至5-6。之后，使該懸浮液沸騰幾分鐘，排出二氧化碳和甲醇。冷卻后，過濾掉懸浮的碳酸鈣，用蒸餾水透析所獲得的澄清的濾液。在這個(gè)具體的透析步驟中，半透膜產(chǎn)物/副產(chǎn)物側(cè)的機(jī)械壓力沒有大到防止水流入的程度。不過，通過適度增加反壓，仍可能使水的流入減少，而不妨礙鈣鹽的去除。使用裝有標(biāo)稱分子量截留值為3000D的超濾薄膜的離心過濾設(shè)備也可能實(shí)現(xiàn)分離。雖然這個(gè)截留值高于產(chǎn)物的分子量，并且需要進(jìn)行洗滌，但是仍能獲得產(chǎn)物。結(jié)果，使用市售的設(shè)備，可適當(dāng)?shù)爻ゴ矸磻?yīng)產(chǎn)物中存在的大多數(shù)副產(chǎn)物的鈣鹽(如甲基硫酸鹽、硫酸鹽、重碳酸鹽和碳酸鹽)。
可使用碳酸鈉溶液進(jìn)一步純化產(chǎn)物的透析溶液，直到不再分離出碳酸鈣。過濾該懸浮液，用去礦化離子交換樹脂處理濾液，再過濾，真空中蒸發(fā)，得到59.7g白色物質(zhì)。將此白色物質(zhì)溶解在沸水(60ml)中，使其結(jié)晶。將由此獲得的晶體以1∶1w/w(水∶晶體)的比例重結(jié)晶，得到25.06g無色針狀結(jié)晶。當(dāng)將母液蒸干時(shí)獲得30.19g白色物質(zhì)。薄層層析的結(jié)果顯示，該晶體與含有環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的母液在每分子含甲基數(shù)方面沒有很大的不同。有趣的是，與其母液比，該晶體含較少的β-環(huán)糊精及其單甲基衍生物。該結(jié)晶成分和蒸發(fā)母液所獲得的成分都不在200℃以下熔化。
實(shí)施例2從在最小有效堿度條件下制得的各種環(huán)糊精衍生物中分離結(jié)晶部分將根據(jù)表1所述的條件制得的β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物(1g)溶解在處于沸騰水浴溫度的水中(1ml)。如果在冷卻后沒有出現(xiàn)晶體，則在該溶液中接種實(shí)施例1獲得的晶體。將其室溫下放置1周后，收集晶體并稱重。表1結(jié)果顯示，當(dāng)甲基化在較低反應(yīng)溫度下進(jìn)行并且使用較少量的甲基化試劑時(shí)，晶體的產(chǎn)率提高。當(dāng)部分蒸發(fā)母液時(shí)，獲得額外的晶體。使用Wacker Biochem公司生產(chǎn)的商業(yè)非晶衍生物βW7 M1.8作為對(duì)照(β W7 M1.8不是在最小有效堿度條件下制得)。使用氫氧化鈣在室溫下制得的羥丙基β-環(huán)糊精混合物產(chǎn)生含有除原料β-環(huán)糊精和單(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精外還有二(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精的結(jié)晶成分。這個(gè)結(jié)果由薄層層析確定。結(jié)晶成分中的環(huán)糊精上還可存在羧甲基取代基。這通過使用每摩爾葡萄糖殘基2摩爾的氯乙酸和作為堿的氫氧化鈣使β-環(huán)糊精甲基化而達(dá)到。從產(chǎn)物中獲得產(chǎn)率低的大晶體。通過在與制備表1中P264類似的條件下使用碘乙烷使β-環(huán)糊精烷基化而獲得部分乙醚化產(chǎn)物結(jié)晶。使用氫氧化鈣制備了α-和γ-環(huán)糊精的甲基化產(chǎn)物。當(dāng)如上述方法處理該產(chǎn)物時(shí)，在這些條件下，僅僅獲得少量的細(xì)微顆粒，有可能是微晶。不能產(chǎn)生較大的晶體的原因可能是其非常高的水溶性的緣故。當(dāng)使用甲醇-丙醇混合物時(shí)獲得了晶體。該結(jié)晶過程緩慢發(fā)生。在所有的情況中，除了β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物晶體外，其余晶體的產(chǎn)率都很低。但是仍獲得了一些晶體。當(dāng)不使用最小有效堿度條件時(shí)，沒有獲得晶體。
表1β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物的制備和結(jié)晶度

1低反應(yīng)溫度指0-20℃；升高的反應(yīng)溫度指反應(yīng)混合物在回流條件下沸騰。
2在反應(yīng)混合物中加入氯化鋇。
實(shí)施例3β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶的表征室溫將在100℃的真空中干燥除去結(jié)晶中所有水分的P264(表1)的結(jié)晶成分溶解在水中，其濃度達(dá)到15％，在沸騰水浴的溫度下，它的溶解度超過50％。如實(shí)施例4所示，P264的結(jié)晶成分室溫下在水中的適度溶解度并不是該組合物在合適的藥物的存在下達(dá)到較高的總濃度的障礙。晶體在達(dá)到200℃的溫度也不熔化。
當(dāng)水解P264的單晶體時(shí)，采用13C-N.M.R.檢測(cè)，僅在水解產(chǎn)物中檢測(cè)到葡萄糖和2-O-甲基葡萄糖(J.Reuben，Carbohydrate Research，1986，157，201-213)。相同晶體的質(zhì)譜(陽離子化模式的FAB)證明了它們具有如下組成沒有檢測(cè)到β-環(huán)糊精；少于1％的分子具有1個(gè)甲基、3％的具有2個(gè)甲基、15％的具有3個(gè)甲基、41％的具有4個(gè)甲基、25％的具有5個(gè)甲基、11％的具有6個(gè)甲基、3％的具有7個(gè)甲基，少于1％的具有8個(gè)甲基。
也從化學(xué)上證明了P264中伯羥基(OH-6)上沒有取代基。將P264的一份樣品溶解在三氟乙酸中，并用異丁烯使其飽和。已知此反應(yīng)將叔丁基引入伯羥基上。從此反應(yīng)混合物中分離得到的產(chǎn)物確實(shí)含有叔丁基。
室溫將在100℃真空中干燥后的P258的結(jié)晶成分(表1)溶解在水中，其濃度達(dá)到29％；在沸騰水浴中它的溶解度超過50％。晶體在達(dá)到200℃的溫度也不熔化。質(zhì)譜(陽離子化模式的FAB)顯示，存在二甲基化的到十甲基化的物質(zhì)，以β-環(huán)糊精七甲基化物質(zhì)存在的量最大。13C-N.M.R.數(shù)據(jù)顯示大約有76％的OH-2被轉(zhuǎn)化成甲醚基(由C-1信號(hào)的強(qiáng)度算出)。
這些結(jié)果顯示，本發(fā)明的組合物與目前已知的環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物，不論是無定形的還是結(jié)晶形的，都存在明顯的差異。由于本發(fā)明的物質(zhì)的組合物中存在結(jié)晶態(tài)，并且可以從該組合物中獲得含有該結(jié)晶態(tài)的相，所以本發(fā)明的組合物與所有先前所述的無定形物質(zhì)不同。它在每分子甲基數(shù)和溫度對(duì)在水中的溶解度的影響方面都與已知的每分子含14個(gè)甲基的七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精結(jié)晶不同(參見，Y.Kubota等人，Carbohydrate Research，192，159-166，1989)。
實(shí)施例4β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物的增溶能力和它們?cè)谒巹┲苽渲械膽?yīng)用通過測(cè)定氫化可的松在5％(w/w)所述環(huán)糊精衍生物水溶液中的溶解度，比較所述衍生物的增溶能力，測(cè)定時(shí)，不用加熱使P264和P258的結(jié)晶成分干燥。結(jié)果列在表2中。
表2β-環(huán)糊精的各種衍生物的增溶能力

在將過量的氫化可的松加到含有過量的P264結(jié)晶成分的水溶液系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)中研究可利用的P264的結(jié)晶成分的增溶能力的濃度極限。結(jié)果列在表3中，這些結(jié)果顯示，在這些條件下，氫化可的松增溶了額外量的P264的結(jié)晶成分。換言之，包合配合物的穩(wěn)定性和溶解度高至足以引起所有可得到的主體的溶解。表3的結(jié)果還顯示P264的母液P264的無定形成分也是強(qiáng)力的增溶劑。
表3氫化可的松的溶解度(mg/ml)

通過在如表2所述制得的氫化可的松溶液中加入氯化鈉，調(diào)整其等滲性，制得適合于局部或腸道外應(yīng)用的藥物的溶液。由此制得的溶液在室溫下保存幾個(gè)月也沒有變壞。
在慢慢蒸發(fā)氫化可的松與P264和P258的結(jié)晶成分的溶液后，得到玻璃狀物質(zhì)，在一些情況中，這種物質(zhì)的邊緣有痕量的明顯的晶相產(chǎn)物。β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶的這種包合配合物的水溶性非常好。但是，只要堅(jiān)定信心，仍可誘導(dǎo)出其結(jié)晶態(tài)。通過將氫化可的松包合配合物的上述溶液蒸發(fā)后所得的殘留物直接壓片，可制得適合作口服或含片使用的藥片。這些藥片在水中在2-3分鐘內(nèi)清楚地且完全地溶解。
實(shí)施例5生物效果和毒性問題當(dāng)將上述β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶的溶液以2％的濃度作為唯一的液體來源給予小鼠兩天時(shí)，這些物質(zhì)對(duì)于該小鼠是無毒的。這些溶液有略微甜的味道而沒有回味。當(dāng)以每千克6g的劑量腹膜內(nèi)注射小鼠時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)毒性作用；使用每千克7g的劑量出現(xiàn)第一次毒性作用。
為了證明包結(jié)在β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶中的藥物維持了其藥效，我們進(jìn)行了變白實(shí)驗(yàn)(McKenzie，Archives of Dermatology，86，91-94，1962)。給人的前臂涂上含有氫化可的松(8mg/ml)和β-環(huán)糊精的部分甲醚化產(chǎn)物結(jié)晶(5％)的水溶液(25微升)。在這些液滴在溫空氣中干燥后，用閉合繃帶包扎該實(shí)驗(yàn)區(qū)域過夜。然后評(píng)估該涂了上述溶液的皮膚區(qū)域的變白結(jié)果，將該結(jié)果與未處理皮膚的實(shí)驗(yàn)區(qū)域(陰性對(duì)照)和以類似方式涂了氫化可的松在乙醇中的溶液(1％)(陽性對(duì)照，已知它能產(chǎn)生變白效果)的皮膚比較。實(shí)驗(yàn)溶液產(chǎn)生的變白效果超過了陽性對(duì)照。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它為母體環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的混合物，該混合物含有結(jié)晶形成分和無定形成分，其中，結(jié)晶形成分由母體環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的混合物組成，其中取代母體環(huán)糊精的羥基的醚取代基的總數(shù)小于葡萄糖殘基數(shù)的2倍。
2.一種組合物，它含有母體環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的混合物的結(jié)晶形成分，其中，醚取代基的總數(shù)小于葡萄糖殘基數(shù)的2倍。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚形成了包含配合物。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與藥物形成包含配合物。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與農(nóng)用化學(xué)品形成包含配合物。
6.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與催化劑形成包含配合物。
7.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與染料形成包含配合物。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述母體環(huán)糊精是β-環(huán)糊精，其中在環(huán)糊精分子上取代羥基的醚取代基不超過13個(gè)。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述醚部分是甲基醚。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，母體環(huán)糊精上取代羥基的醚部分是甲基醚。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述母體環(huán)糊精是β-環(huán)糊精。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚形成包含配合物。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與藥物形成包含配合物。
14.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與農(nóng)用化學(xué)品形成包含配合物。
15.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與催化劑形成包含配合物。
16.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精的醚與染料形成包含配合物。
17.一種從含有母體環(huán)糊精的部分醚化產(chǎn)物的反應(yīng)產(chǎn)物中除去水溶性鈣鹽的方法，其中，將氫氧化鈣用作堿，該方法包括用標(biāo)稱分子量截留值小于3000D的膜對(duì)含有環(huán)糊精的醚化產(chǎn)物的混合物進(jìn)行反滲透/超濾。
全文摘要
可將在弱堿條件下合成的環(huán)糊精衍生物的某些混合物分離成易于結(jié)晶的混合物和具有類似組成、仍維持無定形狀態(tài)的混合物。從而，可從一個(gè)反應(yīng)產(chǎn)物中獲得結(jié)晶形成分和/或無定形成分的特殊的優(yōu)點(diǎn)。該產(chǎn)物的結(jié)晶形成分和無定形成分都具有良好的形成包含配合物的能力。
文檔編號(hào)C08L5/16GK1620469SQ00815636
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2000年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者約瑟夫·皮薩 申請(qǐng)人:皮薩及皮薩有限公司