專利名稱：一種制備直接可壓縮的β－環(huán)糊精的方法和由此得到的直接可壓縮的β－環(huán)糊精的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題涉及一種制備直接壓縮用的β-環(huán)糊精的方法。更準(zhǔn)確地，本發(fā)明的主題涉及一種制備具有高壓縮率和隨時(shí)間延長的穩(wěn)定性的β-環(huán)糊精的方法，為了將它作為直接壓縮賦形粘合劑。本發(fā)明還涉及由此得到的直接可壓縮的β-環(huán)糊精。
視其是否包含α，β或γ-環(huán)糊精而定，環(huán)糊精，即含有六、七或八個(gè)葡萄糖單元的大環(huán)在文獻(xiàn)中被廣為描述，特別是它們?nèi)芙夂头€(wěn)定各種化合物的性能。這些性能在食品，藥物和植物保護(hù)工業(yè)中是有真正興趣的，基本上是由于在能夠全部或部分嵌入這些大環(huán)的化合物存在下，其形成絡(luò)合物的能力。
在已有的三種類型天然環(huán)糊精之中，β-環(huán)糊精(下文更簡單的稱為βCD)在藥物領(lǐng)域中已成為多數(shù)研究的主題，其中研究幾乎全部導(dǎo)向于優(yōu)化其囊包性能.多數(shù)文章強(qiáng)調(diào)βCD的賦形劑性能，并且提出在醫(yī)藥學(xué)中的確定值。
主要的醫(yī)學(xué)技術(shù)之一是直接壓縮。通過直接壓縮所生產(chǎn)的片劑要求所使用的粉末是可壓縮的，也就是說，在壓力作用下它不僅形成粘合并且堅(jiān)硬的片劑，而且它擁有在壓縮壓機(jī)上使用的足夠的粒度。
的確，具有過分低粒度的粉末顯示出兩個(gè)阻礙其應(yīng)用的缺陷，其中之一是在通過壓縮壓機(jī)施加的速率下缺少流動(dòng)性或流動(dòng)性不足以填充底部的模頭，并且由于在所有移動(dòng)部件之間引入極細(xì)的顆粒時(shí)，伴隨的結(jié)果是機(jī)器卡住、減速和停機(jī)現(xiàn)象，而且有污染問題。
然而，在與壓縮機(jī)上制備相容的粒度下，α-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精顯示了所需的壓縮率，現(xiàn)有技術(shù)中的β-環(huán)糊精在所需的粒度下顯示了不足的可壓縮率和過分低的粒度，當(dāng)粉末可壓縮時(shí)。的確，粘合能力歸因于顆粒的小尺寸。此外，小的可壓縮的顆粒常常通過噴霧干燥來得到，并且顯示出產(chǎn)生降低水含量的β-環(huán)糊精粉末(除了這些顆粒的尺寸小之外)，在普通的氣候貯存條件下，其粉末或片劑形式是不穩(wěn)定的。
因此，看起來不存在可直接壓縮的βCD，也就是說沒有現(xiàn)成的顆粒。用于直接壓縮的試著制備βCD和活性劑的物理混合的研究一直進(jìn)行著。這些研究表明βCD的壓縮率是非常易變的，并且流動(dòng)性在工業(yè)規(guī)模上的運(yùn)用并不令人滿意。
GIORDANO等(Int.J.of Pharmaceutics，62(1990)153-156))的研究表明βCD中的水含量有著重要的作用。的確，無水βCD的壓縮率低于水合的βCD。然而，這些研究表明由在水合的無水βCD制備的片劑隨時(shí)間延長是不穩(wěn)定的。的確，經(jīng)過20天的貯存之后，可以發(fā)現(xiàn)壓縮率有50％的損失。
因此，對于顯示優(yōu)化的用于直接壓縮的功能性的βCD來說，存在未得到滿足的需要。因此根據(jù)這個(gè)事實(shí)，申請公司尋求開發(fā)制備直接可壓縮的βCD的方法。
因此，本發(fā)明涉及一種制備βCD的方法，所述βCD具有高的壓縮率和隨時(shí)間延長的穩(wěn)定性，其特征在于包括使水合βCD脫水到含量小于6％，優(yōu)選4％，更優(yōu)選仍然還小于或等于2％，接著受迫再水合到水含量大于10％，優(yōu)選大于12％，最優(yōu)選仍然是大于或等于13％。長時(shí)間的研究之后，本申請人確已經(jīng)證明，在最終產(chǎn)品的質(zhì)量和壓縮率的穩(wěn)定性上，結(jié)合了特殊脫水閥值的脫水βCD的再水合的速率具有重要的作用。
因此，可以獲得最優(yōu)和隨時(shí)間延長穩(wěn)定的壓縮率，當(dāng)βCD經(jīng)歷脫水到水含量小于或等于6％重量時(shí)，接著通過受迫再水合到水含量大于或等于10％。
受迫再水合認(rèn)為是快速和非自然的水合，它不同于受控環(huán)境的櫥窗或露天狀態(tài)下的基于慢速的水恢復(fù)的現(xiàn)有技術(shù)。因此，本發(fā)明的再水合的速率高于應(yīng)用于βCD的速率的現(xiàn)有技術(shù)。
通過對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的任何干燥方式進(jìn)行脫水。例如，可在流化床干燥器中，在真空干燥器中或使用微波爐進(jìn)行脫水。
關(guān)于再水合，可以通過在任何類型的允許快速再水合的設(shè)備(例如，流化床空氣造粒機(jī)或連續(xù)混煉造粒機(jī))上進(jìn)行再水合。
進(jìn)行脫水的溫度依賴于所使用的設(shè)備。優(yōu)選使用流化床空氣干燥機(jī)-造粒機(jī)，其中采用在4℃的冷卻管組上事先脫水接著加熱到最大可能的溫度(即大約為120℃)的空氣。這個(gè)步驟一直進(jìn)行，直到達(dá)到所需的水含量。
冷卻之后，再水合優(yōu)選在相同的設(shè)備上進(jìn)行。將干燥機(jī)-造粒機(jī)用在20℃的溫度下注射的空氣冷卻。當(dāng)產(chǎn)品的溫度小于60℃時(shí)，接著例如，在800ml/min的流量下，和在每100千克的初始粉末載荷13升的速率下，噴水。這個(gè)步驟一直進(jìn)行直到得到所需的水含量。進(jìn)行再水合的溫度優(yōu)選小于40℃。的確，高于此，可觀察到?；饔瞄_始而所述的?；饔靡笠蟾郊雍Y分以便除去形成的顆粒。
根據(jù)本發(fā)明方法的一種變體，對βCD進(jìn)行篩分，更通常是為了獲得在100到200微米范圍內(nèi)的粒度。可在此方法的各個(gè)步驟之前或之后進(jìn)行篩分。優(yōu)選，恰好在再水合步驟之前進(jìn)行篩分。本發(fā)明的方法使獲得直接可壓縮的β-環(huán)糊精成為可能，所述β-環(huán)糊精顯示出改進(jìn)的壓縮率，同時(shí)在貯藏期間有極好的穩(wěn)定性。
BCD通過在C試驗(yàn)中表征的壓縮率大于70N為特征。C試驗(yàn)基于測量力(用牛頓表示)，它表示了所研究粉末的壓縮率。此力帶來了碾碎直徑為13mm，厚度為5mm，和表觀密度為1.2g/ml的圓柱形或平面形片劑的抗力。尤其驚奇的是，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比，本發(fā)明的方法所制備的βCD能夠同時(shí)顯示出有明顯改進(jìn)的壓縮率，并且有極好的隨時(shí)間延長的穩(wěn)定性。
另一方面，本發(fā)明的方法所得到的βCD，其特征在于在100到160μm部分上，其比表面積大于或等于1.0m2/g，平均顆粒直徑大于80μm，并且在100到315μm部分上，表觀密度大于或等于0.45g/ml，優(yōu)選大于或等于0.50g/ml。
通過使用Quantachrome比表面積分析器，基于在進(jìn)行分析的產(chǎn)品表面上氮?dú)馕盏膶?shí)驗(yàn)，對比表面積進(jìn)行測量。根據(jù)S.brunauer等在文章“通過氮吸收的BET表面積”中描述的技術(shù)，(Journal of American Chemical Society，60，309，1938)。
另外，根據(jù)本發(fā)明所得到的βCD顯示，在室溫下穩(wěn)定性大于或等于6個(gè)月。
根據(jù)C試驗(yàn)，穩(wěn)定性理解為壓縮率的變化小于40％。
閱讀以下實(shí)施例，將會(huì)更加清楚的理解本發(fā)明，實(shí)施例能夠清楚的描述本發(fā)明，對于本發(fā)明沒有限制。
實(shí)施例1脫水/再水合水平的影響通過在可控制環(huán)境的烘箱中脫水，生產(chǎn)直接可壓縮的βCD，和借助于AEROMATIC公司商購的STREA-1流化床空氣干燥-造粒機(jī)進(jìn)行再水合。
研究在所獲得的樣片的壓縮期間，各種脫水/再水合水平及其對性能的影響。在每步操作之后，通過用METTLER LP 16干燥器測量，檢測含水量。含水量直接以相對于初始材料中未干燥的重量百分比顯示。
根據(jù)以下C試驗(yàn)，測定所獲得的粉末的和初始βCD的壓縮率。
片劑由試驗(yàn)的粉末制得，其中預(yù)先向該試驗(yàn)粉末中加入1％重量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。
在裝有直徑為13mm的模頭的FROGERAIS型AM交替擠壓機(jī)上進(jìn)行壓縮。在擠壓機(jī)上設(shè)定頂模頭和底模頭填充體積的滲透量，以便獲得密度為1.2，厚度為5mm的片劑；用SCHLEUNIGER-2E硬度測試器測量使用牛頓表示的相應(yīng)硬度。
粒度的變化可影響壓縮率的試驗(yàn)；因此，用具體的分?jǐn)?shù)表示此試驗(yàn)是重要的。的確，通過增大粒度，流動(dòng)性得到了改善。
因此，試驗(yàn)樣本的粒度分?jǐn)?shù)如下所定義
下表列出已進(jìn)行的各種試驗(yàn)，改變脫水/再水合水平。
這些結(jié)果證明，得到了小于6％的脫水和大于10％的再水合的非常好的結(jié)果。在脫水小于或等于2％和再水合大于或等于13％時(shí)，得到最好的壓縮率。另外，這些結(jié)果還證明，為了獲得好的壓縮率，這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)得到滿足。
無疑，根據(jù)本發(fā)明的方法所獲得的βCD，顯示了比天然的βCD顯著更大的壓縮率。
實(shí)施例2在流化床干燥機(jī)-造粒機(jī)上使用本發(fā)明的方法在流化床空氣干燥機(jī)-造粒機(jī)上研究本發(fā)明制造的βCD的容量，并在GPCG15-GLATT型設(shè)備(BINZEN)上試驗(yàn)該βCD的容量。
每次試驗(yàn)使用的βCD的量為20kg。
在120℃的溫度下，并且使用預(yù)先在0℃下的制管組上事先脫水的空氣進(jìn)行脫水。最終的水含量小于2％。各個(gè)加熱周期都進(jìn)行了研究。
在各種流速和溫度下，通過噴淋水進(jìn)行再水合。最終水含量大于或等于13％。
根據(jù)本發(fā)明的C試驗(yàn)，檢驗(yàn)了各種樣品。結(jié)果列在以下表中。
制得的所有樣品顯示了所需要的壓縮率。發(fā)現(xiàn)再水合之前粉末的冷卻是優(yōu)選的。噴淋水的數(shù)量依賴于空氣的溫度和噴淋的速率。此處分段C試驗(yàn)的變化歸因于粉末粒徑的差別。
*在55℃時(shí)，試驗(yàn)4和5使用了產(chǎn)品的再水合作用。在此溫度下，觀察到?；拈_始，而為了除去形成的結(jié)塊，要求對所述顆粒進(jìn)行篩選。這解釋了這兩個(gè)試驗(yàn)所獲得的粒徑，該粒徑略小于其它試驗(yàn)。
實(shí)施例3穩(wěn)定性的研究根據(jù)實(shí)施例1的試驗(yàn)2制備βCD。
制備三種樣品初始βCD，已脫水的βCD和已再水合的βCD。在20℃，相對濕度為55％條件下，將這三種樣品貯藏在塑料包裝中，經(jīng)六個(gè)多月。
根據(jù)C試驗(yàn)，測定貯藏之前和之后的水含量，還有壓縮率。
結(jié)果在下表中給出
可以看出，根據(jù)本發(fā)明的方法所獲得的βCD的水回收(regain)非常低的。此外，貯藏6個(gè)月之后，壓縮率幾乎是完全相同的(發(fā)現(xiàn)硬度減少了3％)，這反映出有極好的穩(wěn)定性。
實(shí)施例4在活性劑存在下的壓縮率在FETTE 21交替擠壓機(jī)上，采用增加量的結(jié)晶維生素C生產(chǎn)片劑。
片劑是平的外形，并且直徑為10mm，厚度為mm。
通過ERWEKA型TBH 30 GMD硬度測試器測定每個(gè)片劑的最大硬度。
結(jié)果在下表中給出
維生素C的含量達(dá)到50％，得到高硬度值，盡管維生素C本身認(rèn)為是不可壓縮的。
這表明作為粘合劑的壓縮的粉末，對根據(jù)本發(fā)明的方法所獲得的βCD來說，是尤其滿意的。
實(shí)施例5與現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品的比較根據(jù)本發(fā)明，在各種現(xiàn)有技術(shù)中的βCD上進(jìn)行C試驗(yàn)。
-RINGDEX B和BR(MERCIAN)-CELDEX P(NIHON SHOKUHIN KAKO)接著，在室溫和54％相對濕度下，將片劑保存兩天。兩天后根據(jù)C試驗(yàn)測定其硬度。
結(jié)果在下表中給出
產(chǎn)品1和3顯示了高的C試驗(yàn)值，但是同時(shí)顯示了小的粒徑和低的水含量。在普通的貯藏條件下，片劑的水回收使得它們的硬度降低的非常快。
這些產(chǎn)品粒徑的增加(產(chǎn)品2的實(shí)施例)引起它們壓縮率的降低。
權(quán)利要求
1.一種制備具有高壓縮率和隨時(shí)間延長具有穩(wěn)定性的β-環(huán)糊精的方法，其特征在于包括以下步驟，將水合β-環(huán)糊精脫水到水含量小于6wt％，優(yōu)選小于4wt％，和更優(yōu)選小于或等于2wt％，接下來通過受迫再水合使水含量大于10wt％，優(yōu)選大于12wt％，最優(yōu)選大于或等于13wt％。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于流化床空氣干燥機(jī)-造粒機(jī)上進(jìn)行脫水。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于在流化床空氣造粒機(jī)上進(jìn)行再水合。
4.權(quán)利要求1至3中的任意一種方法，其特征在于在小于60℃，優(yōu)選小于40℃的溫度下，通過噴淋水進(jìn)行再水合。
5.β-環(huán)糊精，其特征在于用C試驗(yàn)表征的壓縮率大于70牛頓。
6.權(quán)利要求5的β-環(huán)糊精，其特征在于，對于在100到160μm之間的粒徑部分來說，根據(jù)BET法的比表面積大于或等于1m2/g。
7.權(quán)利要求5或6的β-環(huán)糊精，其特征在于平均粒徑大于80μm。
8.權(quán)利要求5到7中任意一種β-環(huán)糊精，其特征在于對于在100到315μm之間的粒徑部分來說，表觀密度大于或等于0.45g/ml，優(yōu)選大于或等于0.50g/ml。
9.權(quán)利要求5至8中任意一種β-環(huán)糊精，其特征在于，室溫下，其顯示的穩(wěn)定性大于6個(gè)月。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備具有高壓縮率和隨時(shí)間延長具有穩(wěn)定性的β－環(huán)糊精的方法,其特征在于包括以下步驟,將水合β－環(huán)糊精脫水到水含量小于6wt%,優(yōu)選小于4wt%,和更優(yōu)選小于或等于2wt%,接下來通過受迫再水合使水含量大于10wt%,優(yōu)選大于12wt%,最優(yōu)選大于或等于13wt%。本發(fā)明還涉及一種通過所述的方法得到的直接可壓縮的β－環(huán)糊精。
文檔編號(hào)C08B37/00GK1375506SQ02105428
公開日2002年10月23日 申請日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月8日
發(fā)明者J·利斯, P·勒菲弗爾 申請人:羅凱脫兄弟公司