專(zhuān)利名稱(chēng)：殼聚糖－聚乳酸接枝共聚物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物降解類(lèi)醫(yī)用材料，更詳細(xì)地是涉及殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物及其制備方法。
背景技術(shù)：
聚乳酸作為一種具有良好生物相容性及可降解性的合成與分子材料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。但由于聚乳酸降解初期產(chǎn)物乳酸的酸性較強(qiáng)，其局部累積，會(huì)對(duì)組織有一定的刺激作用，當(dāng)將其植入動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，尤其是材料周?chē)忻黠@的毛細(xì)血管充血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象發(fā)生。
殼聚糖類(lèi)衍生物本身具有一些生理活性，它帶有游離的自由氨基，呈弱堿性，能有效地調(diào)節(jié)人體pH值，防止質(zhì)酸性化，既提高巨噬細(xì)胞的活性和吞噬能力，又能抑制不良細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能促進(jìn)體內(nèi)某些激素的分泌和利用。
若能將聚乳酸與殼聚糖置于同一個(gè)分子鏈上，則在利用其二者的生物降解性及生物相容性的基礎(chǔ)上，一方面由于殼聚糖的引入而使聚乳酸的炎癥反應(yīng)減輕；另一方面由于聚乳酸引入，必將使殼聚糖的結(jié)晶度下降，改善其加工性能。二者的結(jié)合必將得到一種新的性能優(yōu)良的生物醫(yī)學(xué)材料。
目前，文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)殼聚糖與乳酸的共聚物的合成方法主要有兩種。一種是殼聚糖與D，L-乳酸水溶液直接縮聚[1.Xin Qu，Anders Wirsen etc，StructuralChange and Swelling Mechanism of Ph-Sensitive Hydrogels Based on Chitosanand D，L-Lactic Acid.Journal of Applied Polymer Science，74，3186-3192(1992).2.Xin Qu，Anders Wirsen etc，Synthesis andharacterization of pH-Sensitive Hydrogels Based on Chitosan and D，L-LacticAcid.Journal of Applied Polymer Science，74，3193-3202(1999).]，該方法所得共聚物中聚乳酸側(cè)鏈為短側(cè)鏈，側(cè)鏈平均聚合度為5-6，所得聚合物為水凝膠狀，在有機(jī)溶劑中不溶解。另一種殼聚糖與聚乳酸共聚的方法是先將殼聚糖醚羥基化，而后與丙交酯進(jìn)行接枝共聚反應(yīng)，[周長(zhǎng)忍，李立華.中國(guó)專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)?1114656.7]，此方法工藝復(fù)雜，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不易控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種殼聚糖—聚乳酸接枝共聚物的制備方法。在改進(jìn)殼聚糖加工性能的同時(shí)，對(duì)聚乳酸進(jìn)行改性，制備能夠使細(xì)胞貼附生長(zhǎng)，不引發(fā)炎癥反應(yīng)，而且材料的降解速率可調(diào)節(jié)且與組織的生長(zhǎng)速率相匹配的生物醫(yī)學(xué)材料。
本發(fā)明的殼聚糖—聚乳酸接枝共聚物的制備方法如下以分子量為5×102～2×106，脫乙?；冗_(dá)50％以上的殼聚糖與端基為醛基的聚乳酸，并按殼聚糖單元中-NH2與聚乳酸中醛基的摩爾比300～1∶1投料，于極性或非極性溶劑中，在5～60℃反應(yīng)0.5～80小時(shí)制備而成；所述的醛基化聚乳酸是由乳酸水溶液在溫度120～200℃，壓力為5～760mmHg縮聚而得分子量為2×102～5×104的聚乳酸，之后在酸性催化劑下再與二元醇在帶水劑存在下，60～150℃下反應(yīng)0.5～8小時(shí)制備端基為羥基的聚乳酸的酯化產(chǎn)物，該酯化產(chǎn)物在脫水劑存在下，經(jīng)亞砜類(lèi)化合物在10～50℃，進(jìn)行5～60小時(shí)氧化，將其中的伯羥基氧化為醛基得到醛化聚乳酸。
上述極性或非極性溶劑選自吡啶、二甲基亞砜、四氫呋喃、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺。
本發(fā)明中所采用的乳酸溶液為D-，L-或DL-型乳酸水溶液或其衍生物，濃度為15～100％。
本發(fā)明中聚乳酸的酯化反應(yīng)所用的酸性催化劑選自硫酸、磷酸、三氯化鋁、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂；所用的二元醇選自C2-C30的小分子二元醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇，或聚乙二醇、環(huán)氧丙烷聚醚二元醇、四氫呋喃聚醚二元醇；另外也包括各種脂肪族聚酯二醇，如聚己二酸丁二醇酯、聚己二酸己二醇酯。
上述聚乳酸酯化物的氧化反應(yīng)中所用氧化劑選自亞砜類(lèi)化合物，如二甲基亞砜，脫水劑為磷酸、有機(jī)酸酐、二環(huán)己基碳化二亞胺。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其主要優(yōu)點(diǎn)為通過(guò)殼聚糖與醛化聚乳酸的接枝共聚反應(yīng)所得到的材料，力學(xué)性能優(yōu)良；具有更好的加工性能；具有更好的生物相容性，親水性強(qiáng)，有利于細(xì)胞的粘附、生長(zhǎng)和繁殖；降解速度緩慢，與組織生長(zhǎng)可以協(xié)調(diào)；克服了聚乳酸降解時(shí)因小分子乳酸的產(chǎn)生積累而導(dǎo)致的酸性環(huán)境，消除了細(xì)菌性和無(wú)菌性反應(yīng)。
實(shí)施例一將一定量88％的L-乳酸水溶液在150℃下脫水，常壓下反應(yīng)2h，逐步減壓到1.3×104Pa下反應(yīng)2h，最后在4×103Pa的壓力下反應(yīng)4h，得到粘稠狀的L-乳酸齊聚物[OLLA]。
在250ml的三口瓶加入230g的L-乳酸齊聚物，同時(shí)加入質(zhì)量為1-乳酸齊聚物0.4％的SnCl2·2H2O及與SnCl2·2H2O等摩爾的對(duì)甲苯磺酸。開(kāi)啟攪拌，將混合物加熱到180℃，逐步減壓至1.06×103Pa，反應(yīng)4h。
反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物溶解在300ml氯仿中，然后用1500ml乙醚在強(qiáng)烈的機(jī)械攪拌下沉淀。減壓過(guò)濾后在真空烘箱中常溫干燥12h，最后得到白色纖維狀固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為92％，所得聚乳酸分子量為2800。
反應(yīng)器中加入上述合成的100克聚乳酸和己二醇，其摩爾比為1∶3，甲苯50毫升，強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂8克，攪拌、加熱回流反應(yīng)8小時(shí)。減壓蒸餾除去甲苯。用丙酮將反應(yīng)粗產(chǎn)物溶解，在不斷攪拌下將其加入到大量的蒸餾水中，過(guò)濾，并用水多次洗滌，真空干燥，得白色固體，產(chǎn)率88％。
將上述制得的酯化聚乳酸50克，加入20毫升氯仿及100毫升二甲基亞碸，40克乙酸酐，室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，用乙醇沉淀并洗滌，真空干燥，得白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)物收率為90％。
將殼聚糖10克，上面制得的醛化聚乳酸30克加入50毫升二甲基亞碸中，室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。用甲醇沉淀，沉淀物在索氏抽提器中抽提3天，真空干燥，得淺黃色粉末狀固體，產(chǎn)率為97％。
實(shí)施例二將一定量88％的L-乳酸水溶液在150℃下脫水，常壓下反應(yīng)2h，逐步減壓到1.3×104Pa下反應(yīng)2h，最后在4×103Pa的壓力下反應(yīng)4h，得到粘稠狀的L-乳酸齊聚物。將產(chǎn)物溶解在300ml丙酮中，然后用1500ml水在強(qiáng)烈的機(jī)械攪拌下沉淀。減壓過(guò)濾后在真空烘箱中常溫干燥12h，最后得到白色粉末狀固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為97％，所得聚乳酸分子量為900。
將上面所制得的乳酸齊聚物經(jīng)與實(shí)施例一相同的方法進(jìn)行酯化及氧化反應(yīng)，酯化反應(yīng)的收率為85％及90％。
將該醛化聚乳酸與殼聚糖按實(shí)施例一所述方法進(jìn)行接枝反應(yīng)，得白色粉末狀固體，產(chǎn)率為95％。
實(shí)施例三聚乳酸的合成按實(shí)施例一所述方法進(jìn)行。酯化反應(yīng)按實(shí)施例一的方法，但所用二元醇為1，4-丁二醇，反應(yīng)4小時(shí)，酯化產(chǎn)物收率為89.6％。
酯化產(chǎn)物的氧化反應(yīng)過(guò)程與實(shí)施例一相同，醛化產(chǎn)物收率為92％。
將該醛化聚乳酸與殼聚糖按實(shí)施例一所述方法進(jìn)行接枝反應(yīng)，得淡黃色粉末狀固體，產(chǎn)率為98％。
權(quán)利要求
1.一種殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制備方法，其特征在于以分子量為5×102～2×106，脫乙酰化度達(dá)50％以上的殼聚糖與端基為醛基的聚乳酸，并按殼聚糖單元中-NH2與聚乳酸中醛基的摩爾比300～1∶1投料，于極性或非極性溶劑中，在5～60℃反應(yīng)0.5～80小時(shí)制備而成；所述的醛基化聚乳酸是由乳酸水溶液在溫度120～200℃，壓力為5～760mmHg縮聚而得分子量為2×102～5×104的聚乳酸，之后在酸性催化劑存在下再與二元醇在60～150℃下反應(yīng)0.5～8小時(shí)制備端基為羥基的聚乳酸的酯化產(chǎn)物，該酯化產(chǎn)物在脫水劑存在下，經(jīng)亞砜類(lèi)化合物在10～50℃，進(jìn)行5～60小時(shí)氧化，將其中的伯羥基氧化為醛基得到醛化聚乳酸。
2.按權(quán)利要求1所述殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制備方法，其特征在于極性或非極性溶劑選自吡啶、二甲基亞砜、四氫呋喃、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺。
3.按權(quán)利要求1所述殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制備方法，其特征在于采用的乳酸溶液為D-，L-或DL-型乳酸水溶液或其衍生物，濃度為15～100％。
4.按權(quán)利要求1所述殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制備方法，其特征在于聚乳酸的酯化反應(yīng)所用的酸性催化劑選自硫酸、磷酸、三氯化鋁、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂；所用的二元醇選自C2-C30的小分子二元醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇，或聚乙二醇、環(huán)氧丙烷聚醚二元醇、四氫呋喃聚醚二元醇；另外也包括各種脂肪族聚酯二醇，如聚己二酸丁二醇酯、聚己二酸己二醇酯。
5.按權(quán)利要求1所述殼聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制備方法，其特征在于聚乳酸的酯化物的氧化劑選自亞砜類(lèi)化合物，如二甲基亞砜，脫水劑為磷酸、有機(jī)酸酐、二環(huán)己基碳化二亞胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了殼聚糖－聚乳酸接枝共聚物的制備方法。通過(guò)熔融縮聚反應(yīng)，制得了低分子量的聚乳酸；通過(guò)酯化及氧化反應(yīng)，將聚乳酸的羥基轉(zhuǎn)化為醛基；將醛化聚乳酸與殼聚糖反應(yīng)，而制得了殼聚糖－聚乳酸接枝共聚物。該材料與殼聚糖相比具有良好的加工性能，而與聚乳酸相比則親水性得以大幅度提高。所得材料具有良好的生物相容性，消除了傳統(tǒng)材料的細(xì)菌性及無(wú)菌性炎癥反應(yīng)。
文檔編號(hào)C08G81/00GK1418904SQ0215547
公開(kāi)日2003年5月21日 申請(qǐng)日期2002年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日
發(fā)明者姚康德, 姚芳蓮, 劉暢, 陳煒 申請(qǐng)人:天津大學(xué)