專(zhuān)利名稱(chēng)：凝膠的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述生物高分子的用途，并且涉及凝膠或乳膏的生產(chǎn)方法，所述的凝膠或乳膏可以用于化妝品，藥用化妝品(cosmeceutical)，藥物和食物應(yīng)用領(lǐng)域。為了得到凝膠或乳膏，所述的生物高分子與兩親的化學(xué)個(gè)體結(jié)合。
背景技術(shù)：
聚羥基鏈烷酸酯(PHAs)是一種由各種微生物如細(xì)菌和藻類(lèi)產(chǎn)生的天然聚酯。它們是由可再生源得到的可生物降解的熱塑性塑料，其可以用常規(guī)的設(shè)備加工，這使它們對(duì)于塑料工業(yè)非常有吸引力?？缮锝到饩酆衔锏臐撛诘氖澜缡袌?chǎng)非常巨大，原因在于其特別多樣的應(yīng)用領(lǐng)域。例如，可以將可降解聚合物用作薄膜，片材，纖維，泡沫，模制品和許多其它的產(chǎn)品。
由微生物產(chǎn)生的PHAs是細(xì)胞內(nèi)的顆粒，其積累作為由不利生長(zhǎng)條件，即營(yíng)養(yǎng)限制導(dǎo)致的能量?jī)?chǔ)存。當(dāng)?shù)狈Πl(fā)生時(shí)，細(xì)菌中的生物高分子累積增加。該缺乏通常由比例C/N的增加表示，其中實(shí)際上在培養(yǎng)基中，C是碳源且N為氮源。因此，進(jìn)料對(duì)策成為一個(gè)關(guān)鍵步驟，其對(duì)于生物高分子的生產(chǎn)率具有直接影響。食物源也是一個(gè)重要的因素，其將決定所制備的生物高分子的性質(zhì)。事實(shí)上，通過(guò)在發(fā)酵期間改變提供給微生物的食物源，可以得到不同的均聚物或共聚物。PHA族最眾所周知的代表為聚(3-羥基丁酸酯)(PHB)及其共聚物聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基戊酸酯)(PHBV)。
PHAs是生物高分子，其特征在于其它許多令人感興趣的性質(zhì)。這些性質(zhì)中，它們是生物相容的并且可生物再吸收的，其使PHAs是食品，化妝品和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的有效候選物。過(guò)去幾年數(shù)量日益增加的出版物和專(zhuān)利提供了最好的例證。Yalpani在美國(guó)專(zhuān)利5,229,158中報(bào)道了聚(羥基鏈烷酸酯)作為食物脂肪替代品的應(yīng)用。Marchessault等在美國(guó)專(zhuān)利6,146,665中描述了PHA用于包埋或微囊包封親水或親脂性藥物的應(yīng)用。在此情況下，PHA在體外通過(guò)聚合羥基鏈烷酸酯輔酶A單體來(lái)合成。公布了對(duì)來(lái)自于細(xì)菌源的PHA其它受約束的應(yīng)用。
目前在本領(lǐng)域中已知PHA在藥物遞送系統(tǒng)中的潛力。PHAs還用作矯行外科手術(shù)中的植入物，原因在于它們的生物降解性和生物再吸收性(bioresorption)，對(duì)于該特殊用途，通常用羥磷灰石強(qiáng)化PHAs(Biomaterials，1991，12841-847；Biomaterials，1992，13491-496；Polymer Testing，2000，19485-492)。開(kāi)發(fā)了大量其它的植入物應(yīng)用，如心臟瓣膜，人造血管和組織工程。由Browser等在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/05153中報(bào)道了含有羥基鏈烷酸酯衍生物的化妝品組合物。在該專(zhuān)利申請(qǐng)中，將2-羥基鏈烷酸酯衍生物的低聚物(1至5個(gè)單體域)結(jié)合入該組合物中。
這些生物高分子的溶解度非常低。它們都不溶于水和大多數(shù)的普通有機(jī)溶劑，其似乎為不良溶劑，但某些鹵代溶劑如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷除外。傳統(tǒng)上，PHB是通過(guò)將PHA非溶劑添加到含生物高分子的鹵化溶液中來(lái)提取(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,562,245)，當(dāng)涉及到大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，其是沒(méi)有成本效率的。因此，從微生物中提取和純化生物高分子所主要關(guān)心的是生產(chǎn)成本。結(jié)果，為了解決此問(wèn)題，做出了許多努力，并且授予了許多專(zhuān)利。例如，于高溫使用PHA不良溶劑的方法(國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO98/46783)，使用非鹵化溶劑的方法(國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 98/46782)和使用臨界非溶劑的方法(國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 97/07229)。于高溫使用有機(jī)溶劑的一個(gè)方面在于，一旦使該溶液在室溫下冷卻，發(fā)現(xiàn)有PHA凝膠。其它形成物理凝膠的實(shí)例發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，F(xiàn)abri等研究了PHB在N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中的稀溶液(Thermochimica Acta，1998，3213-16)，而Turchetto和Cesàro使用二甲基甲酰胺(Thermochemica Acta，1995，269/270307-317)。由Dunn和English開(kāi)發(fā)了在有機(jī)溶劑中低溶解度的聚合物如PHAs對(duì)于藥物釋放的應(yīng)用(國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 01/35929)。這些作者使用含有聚合物和生物活性劑的漂浮組分(floating component)，通過(guò)注射器和針對(duì)人給藥。一旦引入人體，溶劑被分散并且不溶于水的聚合物形成固體基質(zhì)，生物活性劑在此捕獲并且進(jìn)一步釋放。
這些純化和提取過(guò)程的一個(gè)方面在于通過(guò)添加表面活性劑在水中使用PHA的分散劑(專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 97/21762)，但其不會(huì)導(dǎo)致凝膠或乳膏的生成。
美國(guó)專(zhuān)利5,229,158描述了在膠乳溶液中的PHA的應(yīng)用，其中可以得到0.1至10微米的顆粒尺寸，其類(lèi)似于我們的陳述。但是，主要的聚集劑是完全不同的，例如果膠，卵磷脂和黃原酸膠。對(duì)于最終產(chǎn)品的物理性質(zhì)或其時(shí)間的穩(wěn)定性沒(méi)有給予說(shuō)明。將PHA用于取代脂肪實(shí)體，原因在于其脂肪狀質(zhì)地。
而且，當(dāng)使用有機(jī)溶劑時(shí)，上述申請(qǐng)和發(fā)明的PHA濃度范圍有限。事實(shí)上，在有機(jī)溶劑中不能得到超過(guò)5％的PHA溶液(重量/體積)。
在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 97/21762中已經(jīng)報(bào)道了在水中的PHA分散體的穩(wěn)定性。該申請(qǐng)描述了為了在提取/純化過(guò)程中純化生物高分子，使用了兩親化學(xué)個(gè)體，所述兩親化學(xué)個(gè)體將改善PHA在水中的溶解度，并簡(jiǎn)化分散的過(guò)程。使用的分散劑為例如磺基琥珀酸二辛酯，十二烷基磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉，月桂基肌氨酸鈉或十二烷基二苯基氧化物二磺酸鈉。
到目前為止，已經(jīng)描述了不同的可生物降解的共聚物，包括脂肪族聚酯，聚原酸酯，聚酐，聚α-氨基酸，聚磷酸肌酸和聚烷基氰基丙烯酸酯。在這些脂肪族聚酯中，F(xiàn)DA已認(rèn)可聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯乙交酯(PLGA)為對(duì)人無(wú)毒性的共聚物。采用這些共聚物作為攜帶藥物的藥物輸送裝置或生物醫(yī)學(xué)裝置。
基于上面所列的作為涉及生物高分子的現(xiàn)有技術(shù)的完全代表的專(zhuān)利和出版物，為了改善制備凝膠和乳膏的方法，仍然有相當(dāng)多的工作要做，原因在于缺乏使用生物高分子，特別是PHAs獲得凝膠和/或乳膏的方法，該生物高分子將主要適用于化妝品和醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域。這種方法寧可使用生物相容和生物再吸收物質(zhì)。
提供一種生產(chǎn)新的由生物高分子組成的生物相容的凝膠和乳膏的方法是非常理想的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種生產(chǎn)水性凝膠組合物或調(diào)節(jié)水性凝膠組合物的物理特性的方法，所述水性凝膠組合物包含與粘合劑連接的生物高分子，所述方法包含以下步驟a)提供至少一種生物高分子，其選自聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚己酸內(nèi)酯(PCL)，己二酸，氨基己酸(aminocoproic acid)，聚(琥珀酸丁二醇酯)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)和聚交酯乙交酯(PLGA)，或其衍生物，在水性介質(zhì)中呈混懸液的顆粒狀態(tài)，以形成膠乳；b)在對(duì)于形成與所述粘合劑連接的生物高分子顆粒的可溶性復(fù)合物溶液是足夠的時(shí)間和條件下，將步驟a)中的膠乳與至少一種粘合劑結(jié)合；和c)在約27℃和80℃之間加熱步驟b)的可溶性復(fù)合物溶液，其中步驟a)的生物高分子或步驟b)的粘合劑中的至少一種為確定的濃度，并且步驟c)的加熱足夠長(zhǎng)以獲得理想物理特性的凝膠組合物。
粘合劑可以是兩親分子或這樣一種分子，其包含至少一種親水域例如但不限于聚乙二醇(PEG)，和至少一種疏水域，例如脂肪酸或其衍生物。
本發(fā)明的凝膠組合物可以是粘性液體或固體凝膠。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種由至少一種生物高分子和至少一種粘合劑組成的水性凝膠組合物，所述的生物高分子選自聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚己酸內(nèi)酯(PCL)，己二酸，氨基己酸，聚(琥珀酸丁二醇酯)，聚交酯(PLA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚乙醇酸交酯(PGA)，或其衍生物或混合物。
粘合劑可以是兩親分子或這樣一種分子，其包含至少一種親水域例如但不限于聚乙二醇(PEG)，和至少一種疏水域，例如脂肪酸或其衍生物。
對(duì)于本發(fā)明而言，下面的術(shù)語(yǔ)定義如下此處所用的術(shù)語(yǔ)“兩親”是指一種具有親水域和至少一種疏水末端區(qū)域的化合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“生物高分子”是指從天然和可再生源得到的聚合物并且其合成方式是用例如植物或微生物天然發(fā)生的。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“聚合物”是指由化學(xué)反應(yīng)合成的或由石油源得到的大分子，即使其組分之一(單體，前體等)是由天然和可再生源得到的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)PLA，PGA，PLGA和PCL為聚合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“粘合劑”是指能夠與PHA顆粒結(jié)合的兩親化合物，所述PHA顆粒是親水的并且同時(shí)在水相中保持可溶。例如但不限于，粘合劑可以由兩種由親水域分開(kāi)的疏水域組成。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“乳膏”是指具有增強(qiáng)粘度性能的溶液，其并不必要意味著由于聚合物鏈的交織導(dǎo)致的三維網(wǎng)格的形成。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“凝膠”是指在溶劑中溶脹的三維網(wǎng)格組織。在水為溶劑時(shí)，可以將凝膠定義為“水凝膠”。此外，對(duì)于物理凝膠而言，三維網(wǎng)格是由于聚合物鏈的交織，而對(duì)于化學(xué)凝膠而言，則是由于化學(xué)鍵。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“顆粒”和“粒子”是指球形生物高分子塊，其顆粒尺寸分布0.1-10μm，優(yōu)選0.2-5μm。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“膠乳”是指PHA顆粒和/或粒子的混懸液。此外所定義的膠乳可包含作為稀釋劑或溶劑的水性介質(zhì)。PHA顆粒可以是其天然狀態(tài)或重新懸浮于水中。將天然的PHA定義為由細(xì)菌發(fā)酵的PHA顆粒，其從不沉積，因此其結(jié)晶度保持接近于或稍微高于其在細(xì)菌中的結(jié)晶度，即非常差。膠乳在顏色和質(zhì)地上具有牛奶的外觀，而粘度類(lèi)似于水。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“硬度”是指對(duì)于獲得物體形變所需要的力。硬度的測(cè)量單位時(shí)常以牛頓表示。一牛頓是力的單位，其等于對(duì)一公斤的物體產(chǎn)生每平方秒一米的加速度的力。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“粘結(jié)力”是指構(gòu)成乳膏或凝膠體的內(nèi)部鍵(internalbonds)的強(qiáng)度?？梢詫⑵涠x為在物體或物質(zhì)內(nèi)的顆粒間的分子力，其起連接它們的作用。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“粘度”是指單位力的流速(毫帕斯卡-秒(mPa·s)或厘泊(cPs))。粘度是抗易于導(dǎo)致流體流動(dòng)的力的流體性質(zhì)。mPas為毫帕斯卡.秒。帕斯卡為壓強(qiáng)或應(yīng)力的單位，等于每平方米一牛頓。
可以將稠度定義為可以觸摸感覺(jué)的凝膠或乳膏的質(zhì)量。也將術(shù)語(yǔ)“物體”用來(lái)表示稠度。當(dāng)將稠度稱(chēng)作為乳膏和凝膠物質(zhì)混合物的特性或用作半固體或液體的觸感特性時(shí)，可以使用更寬的定義。因此，感官觀念如觸感和物體可以與稠度相聯(lián)系。稠度可用儀器例如Adams稠度計(jì)或Bostwick稠度計(jì)在試驗(yàn)基礎(chǔ)上評(píng)估。在使用Bostwick稠度計(jì)時(shí)，稠度的量度通常表示為厘米/30秒。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“彈性”是指在變形的凝膠或乳膏在除去力后返回到它原始不變形的狀態(tài)時(shí)的比例。彈性的量度單位以毫米或百分?jǐn)?shù)表示。彈性是物質(zhì)的性質(zhì)，其可以使其改變其長(zhǎng)度，體積或形狀，以直接響應(yīng)產(chǎn)生這種變化的力，并且通過(guò)力的除去而恢復(fù)到其原始形狀。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“粘合力”是指克服在一種物質(zhì)的表面和與之接觸的另一種物質(zhì)的表面之間的吸收力所需要的力。粘合力是分子吸引力，其傾向于將其中它們接觸的不同物體保持在一起。粘合力的量度單位以牛頓表示。
附圖簡(jiǎn)述

圖1舉例說(shuō)明對(duì)于固定的張力和溫度，凝膠和乳膏溶液粘度(Pa.s)對(duì)時(shí)間(s)的變化。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種制備可生物相容的凝膠和乳膏的方法，該方法基于將生物高分子如聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚己酸內(nèi)酯(PCL)，與粘合劑優(yōu)選兩親化學(xué)個(gè)體在水性介質(zhì)中連接，以得到凝膠或乳膏。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)組合某些類(lèi)型的生物高分子與特殊的粘合劑如兩親試劑，取決于制備這些產(chǎn)品的混合物的加工條件，得到的混懸液可以允許生物高分子水性溶解并誘導(dǎo)形成具有不同密度、堅(jiān)實(shí)度(firmness)和/或粘度水平的的凝膠或乳膏。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，向生物高分子膠乳溶液中加入至少一種粘合劑。得到的產(chǎn)品是乳膏或凝膠，當(dāng)與膠乳或粘合劑本身在水中的粘度相比時(shí)其具有改良的或增加的粘度，以及PHA顆粒沉積時(shí)間的增加，其幾乎是無(wú)限的，因?yàn)榈玫降漠a(chǎn)品在時(shí)間和溫度方面極其穩(wěn)定。
在PHAs的情況下，特別適宜于塑料產(chǎn)品具有單一用途和/或短的使用壽命的應(yīng)用領(lǐng)域，原因在于一旦使用，這些產(chǎn)品在堆肥部位完全轉(zhuǎn)化或可在生物條件下被代謝。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，由本發(fā)明方法制備的凝膠或乳膏可以包含只有一種生物高分子，或成型為單或多嵌段共聚物的不同生物高分子的混合物。這些共聚物可以是聚環(huán)氧丙烷、PHA、PLA、PLGA和PCL的組合。
本發(fā)明可適宜于由任何類(lèi)型的PHA生物高分子制備乳膏和/或凝膠，所述的PHA生物高分子是由天然的或通過(guò)遺傳工程手段獲得的植物或微生物制造的，以及化學(xué)合成的PHA聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)施方案，所使用的PHA生物高分子是一種由具有下式的單體單元組成的聚酯 其中n為1至9的整數(shù)；R1為H，烷基或烯基。優(yōu)選烷基和烯基的支鏈為C1至C20個(gè)碳原子長(zhǎng)度。PHA生物高分子可以是均聚物，具有相同的重復(fù)單體單元，和/或共聚物，具有至少兩種不同的重復(fù)單體單元。
共聚物的統(tǒng)計(jì)結(jié)構(gòu)可以是無(wú)規(guī)-嵌段，交替或接枝的。PHA生物高分子的分子量通常為1,000至2,000,000g/mol，優(yōu)選為10,000至1,500,000g/mol，并且更優(yōu)選為5,000至1,000,000g/mol。單體的定位可以是例如頭對(duì)頭，頭對(duì)尾或尾對(duì)尾。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的PHAs可以包括聚(3-羥基丁酸酯)，聚(3-羥基辛酸酯)，聚(4-羥基丁酸酯)，聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基戊酸酯)，聚(3-羥基丁酸酯-共-4-羥基丁酸酯)和聚(3-羥基丁酸酯-共-3-羥基辛酸酯)。
上面所列的PHA共聚物可以為40-100％單體3-羥基丁酸酯和優(yōu)選60％-95％。
根據(jù)本發(fā)明，PAH在膠乳溶液中的濃度為0.01％至50％，并包括，優(yōu)選為1％至45％，并且更優(yōu)選為5％至40％。濃度以重量/體積表示。可以由天然生物高分子得到或者由干粉溶解得到膠乳。在后一種情況下，高結(jié)晶度的生物高分子可以影響最終的乳膏和/或凝膠的質(zhì)地。此問(wèn)題可以通過(guò)制備無(wú)定形的聚合物混懸液來(lái)解決，如國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 99/64498所述，其在此引入作為參考。
依照本發(fā)明，在它的第一方面，向生物高分子膠乳溶液中加入粘合劑，其特征在于其轉(zhuǎn)變成為乳膏和/或凝膠，導(dǎo)致粘度或堅(jiān)實(shí)度的增加和更好的溶液穩(wěn)定性。這兩種現(xiàn)象可能與粘合劑的兩親特性有關(guān)，所述的粘合劑含有多個(gè)區(qū)域-至少兩個(gè)至數(shù)十個(gè)，并且典型地3個(gè)具有相反的性質(zhì)親水和疏水。
一種結(jié)構(gòu)的粘合劑可以是三-嵌段化合物，含有兩個(gè)疏水末端區(qū)域和一個(gè)核心親水區(qū)域。設(shè)想該疏水末端區(qū)域更容易與疏水性PHA顆粒連接，例如，親水核心保留于水相中，由此在顆粒間生成橋和允許與水分子相互作用。由此得到物理凝膠，即可逆的并且具有比化學(xué)凝膠更低的機(jī)械性能。假定兩-區(qū)域兩親化合物具有類(lèi)似的現(xiàn)象。在水中疏水區(qū)域與混懸液中的生物高分子鏈聯(lián)合，而親水鏈它們自己在水相中相互作用。結(jié)果，如此得到的乳膏或凝膠物理上更不耐應(yīng)力和張力。
疏水區(qū)域可以例如是從C1至C40，直鏈和/或支鏈的脂肪族鏈CnH2n+2，C2至C40的不飽和烷基鏈，具有一種或多種不飽和的狀態(tài)，直鏈和/或支鏈的，包括一種或多種芳香部分的鏈。在兩端都具有疏水區(qū)域的三-嵌段樣品的情況下，只有一個(gè)需要長(zhǎng)到足夠聯(lián)合PHA鏈，另一個(gè)可以更短一些。
疏水區(qū)域可以單獨(dú)或混合地含有一種或多種雜原子(氮，氧，硫，氯，氟等)。例如聚(丙二醇)是一種在主聚合鏈上含有氧雜原子和含有支鏈烷基，甲基的疏水性化合物。
疏水區(qū)域可以例如為含有C10至C30，優(yōu)選C14至C24的烷基鏈的飽和脂肪酸。例如，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，花生酸，山崳酸，二十四烷酸。疏水區(qū)域還可以是含有一個(gè)或多個(gè)不飽和狀態(tài)的、含有C10至C30，優(yōu)選C14至C24的烷基鏈的不飽和脂肪酸。例如，棕櫚油酸，油酸，亞油酸，α-亞麻酸，γ-亞麻酸(linolenique acid)，花生四烯酸，二十碳五烯酸和神經(jīng)酸。粘合劑可以在它們的末端含有一種或兩種脂肪酸，或其衍生物。
粘合劑的分子組成可以是分別含有一個(gè)或兩個(gè)(類(lèi)似于或具有多于一種化學(xué)組成的基團(tuán))上面所述的疏區(qū)水域的兩或三-嵌段樣品。
親水區(qū)域可以例如為非離子化學(xué)個(gè)體，如聚環(huán)氧烷，特別是聚環(huán)氧乙烷，苷，或聚甘油，或氧化胺。親水區(qū)域可以具有離子個(gè)體，如羧酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽，磷酸鹽，phosphanate或銨鹽。粘合劑的親水基團(tuán)可以含有多于一種的上面所列的化學(xué)成分。最適宜的親水區(qū)域?yàn)榫垡叶己拖率降难苌颒O-(CH2-CH2-O)n-H其中n為1至2,500，優(yōu)選7至500的整數(shù)。親水區(qū)域還可以是可以與PHA可混溶的親水性聚合物，如聚(乙烯醇)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(表氯醇)，聚丙烯酸丁酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)和多糖。
對(duì)于得到凝膠所需要的粘合劑的量及性質(zhì)與PHA在膠乳溶液中的濃度十分相關(guān)。如果后者非常稀，粘合劑應(yīng)當(dāng)含有大分子，例如低聚物的等價(jià)物，并且其濃度應(yīng)當(dāng)是重要的。而且，疏水區(qū)域和親水區(qū)域間的分配應(yīng)當(dāng)允許粘合劑和PHA顆粒間良好的相互作用。換言之，當(dāng)膠乳中的濃度低時(shí)，疏水區(qū)域應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)到足夠誘導(dǎo)與PHA顆粒的相互作用。相反。對(duì)于較高的膠乳濃度而言，疏水區(qū)域的長(zhǎng)度不需要很長(zhǎng)，但親水核心區(qū)域的長(zhǎng)度需要長(zhǎng)到足夠保持與水性介質(zhì)的粘結(jié)力。簡(jiǎn)言之，為了與稀膠乳溶液形成凝膠，必須使用疏水區(qū)域與親水區(qū)域比率升高的長(zhǎng)粘合劑，而對(duì)于濃膠乳溶液，必須使用疏水區(qū)域與親水區(qū)域比率更低的短粘合劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，疏水區(qū)域與親水區(qū)域比率低的短粘合劑可以與稀膠乳溶液一直使用，得到乳膏。當(dāng)濃膠乳溶液與具有升高的疏水區(qū)域與親水區(qū)域比率的長(zhǎng)粘合劑一起使用時(shí)，可以得到相同的結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明，粘合劑(加入至膠乳溶液)在最終制劑中的濃度為0.01％至75％，優(yōu)選為1％至30％，并且更優(yōu)選為2％至20％。濃度以重量/體積表示。粘合劑可以單獨(dú)使用，或者可以與至少兩種至數(shù)十種左右混合，其中任何一種的濃度可以相同或不同。所加入的粘合劑的性質(zhì)也可以變化。例如，一種長(zhǎng)度短的粘合劑與另一種長(zhǎng)度長(zhǎng)的粘合劑。在三-嵌段粘合劑的情況下，疏水區(qū)域與親水區(qū)域的比例可以類(lèi)似或不同。一種或數(shù)種兩-嵌段粘合劑可以與一種或數(shù)種三-嵌段粘合劑一起添加。
根據(jù)本發(fā)明，另一個(gè)實(shí)施方案是上面所述的這些乳膏和凝膠在對(duì)于人及動(dòng)物的食物、化妝品、藥用化妝品和藥物應(yīng)用領(lǐng)域中的化合物和/或細(xì)胞的輸送中的用途。事實(shí)上，用于制備凝膠和乳膏的所有組分，生物高分子以及粘合劑都是生物相容的和生物再吸收的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，方法發(fā)明的一個(gè)步驟包括調(diào)節(jié)凝膠或乳膏的流變性質(zhì)的至少一個(gè)參數(shù)，以便使用時(shí)的凝膠或乳膏組合物具有所需要的硬度，彈性，粘結(jié)力，膠粘性，稠度，粘度，和屈服應(yīng)力。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供一種方法，其中使用定量和定性的途徑以適宜于在例如飲食、化妝、藥用化妝品或藥物應(yīng)用中的凝膠或乳膏質(zhì)地。提供了乳膏和凝膠質(zhì)地特性的說(shuō)明書(shū)，并且傾向于成為飲食、化妝、藥用化妝品或藥物應(yīng)用的主要部分。沒(méi)有出版物已經(jīng)報(bào)道了與其在飲食、化妝、藥用化妝品或藥物應(yīng)用的衛(wèi)生保健中的重要性相關(guān)的量化的凝膠或乳膏質(zhì)地?，F(xiàn)有流變學(xué)提供一種更客觀和優(yōu)選應(yīng)用的有希望的途徑。
流變學(xué)是一種凝膠和乳膏組合物的變形和流動(dòng)的研究。其提供詞匯和專(zhuān)門(mén)的術(shù)語(yǔ)用于討論這些組成和它們的質(zhì)地特性。凝膠和乳膏在組成上變化很大，并且顯示質(zhì)地特性的大量排列組合。液體可以是粘性的，并且如糖蜜一樣的稠，或者是流體并且如水一樣稀。固體的質(zhì)地也可以變化。固體可以是粘合劑。流變學(xué)還提供允許對(duì)這些質(zhì)地特性進(jìn)行定量的幾種儀器，如粘度計(jì)和稠度測(cè)定儀。
液體的流變性粘度是流體的內(nèi)摩擦或其對(duì)流動(dòng)的阻力。它是一種質(zhì)地參數(shù)，其可以由量化流體流動(dòng)的基本測(cè)試來(lái)評(píng)估。儀器設(shè)計(jì)如毛細(xì)管流動(dòng)，庫(kù)愛(ài)特(Couette)或塞爾(Searle)流動(dòng)，平行板或錐形板粘度計(jì)可以用來(lái)測(cè)定粘度。Isaac Newton是第一個(gè)提出理想液體定律可以由理想液體的流動(dòng)行為來(lái)描述，即η＝σ/γ(等式1)其中η為粘度(Pa.s)，σ為剪切應(yīng)力(Pa)，且γ為剪切速率(s-1)。
從此，將流體主要分為牛頓流體或非牛頓流體。以帕斯卡表示的剪切應(yīng)力(σ)作為以s-1表示的剪切速率(γ)函數(shù)的線性關(guān)系解釋了理想液體的流動(dòng)行為。牛頓液體具有不變的斜率，其表示粘度(η)。牛頓液體表示這樣的流動(dòng)特性，其只受溫度和凝膠或乳膏組成的影響。牛頓凝膠或乳膏組合物不受剪切速率和剪切史的影響。
非牛頓液體受溫度、凝膠或乳膏組成和剪切速率的影響。然后將表觀粘度(ηa)用來(lái)表示粘度，并且其對(duì)于測(cè)試產(chǎn)品時(shí)的剪切速率是特定的。非牛頓凝膠或乳膏組合物可進(jìn)一步分為時(shí)間-獨(dú)立的或時(shí)間-依賴(lài)性的。后者，與時(shí)間-獨(dú)立的流體相反，將顯示受施加剪切力的時(shí)間長(zhǎng)度所影響的表觀粘度。時(shí)間-獨(dú)立的流體可以是假塑性體(即，剪切致稀，在改變剪切速率時(shí)損失粘度)或很少遇到的脹流型體(即，剪切致稠，粘度隨時(shí)間增加)。剪切致稀可以由分子的重新定位、拉伸，變形或解聚來(lái)解釋?zhuān)湓诩羟泻蠼M成測(cè)試的產(chǎn)品。因此，粘度的明顯降低可以在剪切后在產(chǎn)品中觀察到。
時(shí)間-依賴(lài)性流動(dòng)特性可以進(jìn)一步分為觸變液體和震凝液體。前者在采用預(yù)定長(zhǎng)時(shí)間的不變剪切速率時(shí)，顯示粘度降低。
后者在將剪切速率保持不變時(shí)，粘度隨著時(shí)間增加。
本發(fā)明的一個(gè)特殊的實(shí)施方案在于一種允許調(diào)節(jié)凝膠和/或乳膏此處所述的至少一種物理特性，如粘度，稠度，堅(jiān)實(shí)度或硬度，屈服應(yīng)力，彈性，粘結(jié)力或粘合力。例如，但不限于，稠度可以具有約1至50cm/30秒的數(shù)值，粘度為約50至10 000mPa，屈服應(yīng)力為約1至500，彈性為約1至90％，硬度為約0.1至100牛頓，粘結(jié)力為約0.01至25，且粘合力為約0.1至100牛頓。
在進(jìn)行本發(fā)明的方法中，可以通過(guò)生物高分子和粘合劑的不同組合，調(diào)整或調(diào)節(jié)一種或多種物理特性。
通過(guò)參考下面的實(shí)施例，將更容易理解本發(fā)明，給出實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是限制其范圍。
實(shí)施例I用PEG 900制備PHA乳膏在發(fā)酵、提取和純化后得到的在膠乳中的PHA濃度為20％w/v。用于此實(shí)施例中的粘合劑是分子量為930g/mol的聚(乙二醇)二硬脂酸酯，PEG-二硬脂酸酯，其表示聚(乙二醇)部分相當(dāng)于9個(gè)1，2-亞乙基二醇重復(fù)單體單元。
將0.8克的PEG-二硬脂酸酯加入至20mL的膠乳溶液中，并且在適度攪拌和密封以防止水蒸發(fā)的條件下，加熱至40℃1小時(shí)。得到的溶液是均勻的并且比初始的膠乳溶液更粘稠。此外，當(dāng)在水中溶解PEG-二硬脂酸酯得到類(lèi)似的溶液，4％w/v時(shí)，其粘度低于上面所述的凝膠。
乳膏的粘度保持穩(wěn)定，并且不隨時(shí)間和溫度的改變而沉積。當(dāng)于室溫保持密封時(shí)，4周后，凝膠仍然保持穩(wěn)定。對(duì)于保持密封在4℃的冰箱中的樣品，觀察到類(lèi)似的結(jié)果。
實(shí)施例II用PEG 6000制備PHA乳膏在此實(shí)施例中，用具有PEG部分的PEG-二硬脂酸酯開(kāi)發(fā)類(lèi)似的產(chǎn)品，所述的PEG部分的分子量為約6,000g/mol而不是396g/摩爾，其表示130至140個(gè)1，2-亞乙基二醇重復(fù)單體單元。在此實(shí)施例中的粘合劑的疏水末端部分不改變，只改變中心親水部分。
將0.8克的PEG-二硬脂酸酯加入至20mL的膠乳溶液中，并且在適度攪拌和密封以防止水蒸發(fā)的條件下，加熱至40℃1小時(shí)。得到的溶液是均勻的并且比初始的膠乳溶液或在水中相同的PEG-二硬脂酸酯溶液更粘稠。但是，此溶液比用更短的PEG域得到的前一種溶液更不粘稠。不影響時(shí)間和溫度的穩(wěn)定性，并且類(lèi)似于前一種溶液。
實(shí)施例IIIPHA膠乳和單脂肪酸-共-PEG在此實(shí)施例中，用具有單一脂肪酸的PEG開(kāi)發(fā)乳膏。粘合劑的疏水末端部分是油酸，即與硬脂酸長(zhǎng)度相同的不飽和脂肪酸。親水部分也稍微短于第一實(shí)施例中的，PEG的總分子量為860，其含有約5個(gè)1，2-亞乙基二醇重復(fù)單體單元。
將3.57ml的PEG-單油酸酯加入至20mL的膠乳溶液中，并且在適度攪拌和密封以防止水蒸發(fā)的條件下，加熱至40℃1小時(shí)。PHA在膠乳中的濃度為30％。得到的溶液具有乳膏樣結(jié)構(gòu)，即是均勻的并且比初始的溶液更粘稠。此乳膏與前面的幾種一樣，保持相對(duì)的時(shí)間穩(wěn)定，但不顯示相同延伸的溫度穩(wěn)定性。此外，其比在前兩個(gè)實(shí)施例中描述的溶液更不粘稠。
實(shí)施例IVPHA膠乳和PPO-PEO-PPO在此實(shí)施例中，用不同的基于聚(丙二醇)和PEG的三-嵌段樣品制備凝膠。這種樣品通常稱(chēng)為泊洛沙姆(poloxamer)。
將4ml的泊洛沙姆P181加入至膠乳溶液中，以得到20mL的溶液。PHA在膠乳中的濃度為40％。數(shù)分鐘之后，得到的均勻而穩(wěn)定的凝膠狀組合物。如果將混合物加熱至40℃，得到更堅(jiān)實(shí)和均勻的凝膠狀組合物。此外，水從凝膠中排出，提供清澈而獨(dú)特的相。
實(shí)施例V流變性測(cè)量使用流變儀AR 2000(Advance Rheometer)測(cè)試5種溶液。溶液A為其特定濃度為20％w/v的共聚物(PHB-HV 95-5)的膠乳。溶液B1和B2分別是由分子量為930和6000的聚(乙二醇)二硬脂酸酯制成的，其濃度為4％w/v。溶液G1和G2為根據(jù)上面實(shí)施例I和II所述的膠乳溶液與溶液B1或B2的混合物所得到的。
所有的實(shí)驗(yàn)在37℃和1Pa的恒定剪切應(yīng)力下進(jìn)行，樣品B1(10Pa)除外，原因在于其稠度比其它樣品更硬。如圖1所示，凝膠(G1和G2)的粘度大大高于各自組分(分別為A+B1和A+B2)的粘度。樣品G1和G2的粘度增加是組分相互作用的一個(gè)清楚的證據(jù)，其是本發(fā)明的核心并且上面已經(jīng)詳細(xì)描述。
雖然結(jié)合其具體的實(shí)施方案已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解的是，可以進(jìn)行進(jìn)一步的改變，并且本申請(qǐng)意欲涵蓋通常按照本發(fā)明原理并且包括來(lái)自本公開(kāi)內(nèi)容的偏差，如在本發(fā)明屬于的領(lǐng)域內(nèi)的公知或慣例實(shí)踐內(nèi)的和如可以應(yīng)用于上面所述的基本特征，以及如下后附權(quán)利要求的范圍的本發(fā)明的任何變體，應(yīng)用或順應(yīng)變化。
權(quán)利要求
1.一種制備水性凝膠組合物的方法，所述的水性凝膠組合物包含與粘合劑連接的生物高分子；該方法包含下面的步驟a)提供至少一種生物高分子，其選自聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)，聚交酯乙交酯(PLGA)，和聚己酸內(nèi)酯(PCL)，或其衍生物，在水性介質(zhì)中所述的生物高分子為混懸液中的顆粒形式，以形成膠乳；b)在足以形成與所述粘合劑連接的生物高分子顆粒的可溶性復(fù)合物溶液的時(shí)間和條件下，將步驟a)的所述膠乳與至少一種粘合劑接觸；和c)在27℃至70℃之間加熱步驟b)的所述可溶性復(fù)合物溶液，其中步驟a)的所述生物高分子或步驟b)的所述粘合劑中的至少一種為確定的濃度，并且步驟c)的加熱足夠長(zhǎng)以獲得所需物理特性的所述凝膠組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的粘合劑為兩親分子或包含至少一個(gè)親水區(qū)域和至少一個(gè)疏水區(qū)域的分子。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述粘合劑的親水區(qū)域?yàn)榫垡叶?，并且所述疏水區(qū)域?yàn)橹舅峄蚱溲苌铩?br> 4.權(quán)利要求1的方法，其中所述凝膠組合物為粘性液體或固體凝膠。
5.一種水性凝膠組合物，其由至少一種生物高分子和至少一種粘合劑組組成，所述的生物高分子選自由聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚乙醇酸交酯(PGA)，聚己酸內(nèi)酯(PCL)，或其衍生物或混合物組成的組。
6.權(quán)利要求5的水性凝膠組合物，其中所述的粘合劑為兩親分子或包含至少一個(gè)親水區(qū)域和至少一個(gè)疏水區(qū)域的分子。
7.權(quán)利要求6的水性凝膠組合物，其中所述粘合劑的親水區(qū)域?yàn)榫垡叶蓟蚱溲苌?，并且所述疏水區(qū)域由脂肪酸或其衍生物組成。
8.權(quán)利要求5的水性凝膠，其中所述凝膠組合物為粘性液體或固體凝膠。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的物理特性為至少一種選自由稠度，粘度，堅(jiān)實(shí)度，硬度，屈服應(yīng)力，彈性，粘結(jié)力和粘合力組成的組的特性。
10.一種調(diào)節(jié)水性凝膠組合物的物理特性的方法，所述的水性凝膠組合物包含與粘合劑連接的生物高分子，該方法包含下面的步驟a)提供至少一種生物高分子，其選自聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)，聚交酯乙交酯(PLGA)，和聚己酸內(nèi)酯(PCL)，或其衍生物，在水性介質(zhì)中所述的生物高分子為混懸液中的顆粒形式，以形成膠乳；b)在足以形成與所述粘合劑連接的生物高分子顆粒的可溶性復(fù)合物溶液的時(shí)間和條件下，將步驟a)的所述膠乳與至少一種粘合劑接觸；和c)在27℃至70℃之間加熱步驟b)的所述可溶性復(fù)合物溶液，其中步驟a)的所述生物高分子或步驟b)的所述粘合劑中的至少一種為確定的濃度，并且步驟c)的加熱足夠長(zhǎng)以獲得所需物理特性的所述凝膠組合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的物理特性為至少一種選自由稠度，粘度，堅(jiān)實(shí)度，硬度，屈服應(yīng)力，彈性，粘結(jié)力和粘合力組成的組的特性。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述的粘合劑為兩親分子或包含至少一個(gè)親水區(qū)域和至少一個(gè)疏水區(qū)域的分子。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述粘合劑的親水區(qū)域?yàn)榫垡叶迹⑶沂杷畢^(qū)域?yàn)橹舅峄蚱溲苌铩?br> 14.權(quán)利要求10的方法，其中所述凝膠組合物為粘性液體或固體凝膠。
全文摘要
描述了乳膏和凝膠的形成，其使用膠乳形式的生物高分子，如聚羥基鏈烷酸酯(PHA)，聚交酯(PLA)，聚交酯乙交酯(PLGA)和聚乙醇酸交酯(PGA)，或其衍生物，其中添加通常為兩親化學(xué)個(gè)體的粘合劑。兩親化學(xué)個(gè)體的疏水域與至少一種生物高分子相互作用形成水溶性復(fù)合物，同時(shí)兩親化學(xué)個(gè)體的親水域在水溶液中保持混懸液中的可溶性復(fù)合物，其然后通過(guò)適宜的加熱成為凝膠或乳膏。結(jié)果，生成了具有不同組成和質(zhì)地的多用途的凝膠或乳膏，所述的組成和質(zhì)地是根據(jù)所使用的粘合劑的性質(zhì)和生物高分子與一種或多種粘合劑的比例得到的。
文檔編號(hào)C08L71/02GK1615339SQ02827102
公開(kāi)日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月15日
發(fā)明者勞倫特·馬薩羅, 帕特里克·拉普安特, 瓊－查爾斯·雅克·加耶 申請(qǐng)人:生物材料公司