專(zhuān)利名稱：納米晶體纖維素－類(lèi)肝素復(fù)合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于纖維素技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及納米晶體纖維素與類(lèi)肝素進(jìn)行化合得到的納米晶體纖維素-類(lèi)肝素復(fù)合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病是一種嚴(yán)重危害人們身體健康的疾病。中國(guó)是世界上人口最多的國(guó)家，同時(shí)也是患心血管疾病最多的國(guó)家。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)字，中國(guó)高血壓患者已超過(guò)1億人，且每年遞增200多萬(wàn)人。心血管疾病多為慢性病，目前，治療或控制該類(lèi)疾病的理想藥物不多，因此，研制和開(kāi)發(fā)此類(lèi)特效藥物尤為迫切。
肝素是最常見(jiàn)治療心血管疾病的藥物之一。肝素是從豬、牛、羊等動(dòng)物的腸粘膜或肝、肺等組織中提取的一種粘多糖硫酸酯類(lèi)化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)通式 肝素能溶于水，有抗凝血性，臨床上用于治療因各種原因引起的血管血栓形成與栓塞，如心肌梗塞、肺栓塞、腦血管栓塞、外周靜脈栓塞、血管手術(shù)及各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血癥等。肝素的抗凝血作用主要有幾個(gè)方面1.抑制凝血致活酶的形成及作用，從而妨礙凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福?.使纖維蛋白原不能變?yōu)槔w維蛋白；3.能阻礙血小板的凝集和破壞作用等。近年來(lái)對(duì)肝素的研究新發(fā)現(xiàn)主要有溶血脂等功能。
類(lèi)肝素是一種具有與肝素類(lèi)似功能的物質(zhì)，類(lèi)肝素是一類(lèi)人工合成肝素，含-SO3-，-COO-、-NHSO3-等功能基團(tuán)，這些基團(tuán)也能溶解血脂，也起到抑制凝血酶的作用，如聚葡萄糖硫酸鈉、聚乙烯硫酸鈉、聚丙烯酸硫酸鈉等，類(lèi)肝素分子量為7000左右。其典型的結(jié)構(gòu)式為
肝素在動(dòng)物血液中含量甚小。醫(yī)學(xué)上用肝素或類(lèi)肝素口服液無(wú)效，一般制成針劑輸入到病人血液之中。用于治療心血管疾病的肝素為的分子量肝素，分子量約6000左右。但肝素或類(lèi)肝素在人體內(nèi)停留時(shí)間短，1～2天后就被腎臟排出體外，達(dá)不到完全溶解血酯、疏通血管等目的。要延長(zhǎng)藥效，需用載體連接。
日本ゼォン公司用纖維素與高碘酸反應(yīng)使部分纖維素?cái)噫?，再通過(guò)共價(jià)鍵與肝素連接，這樣既不損害高分子的機(jī)械強(qiáng)度，又能使肝素形成牢固的化學(xué)接合，用于肌肉注射，提高肝素的療效。這里的纖維素為一般微晶纖維素，粒徑5～50μm。由于該反應(yīng)使用昂貴的高碘酸，使得成本提高。并且由于所用的纖維素是一般微晶纖維素，當(dāng)與肝素結(jié)合后，考慮到毛細(xì)血管的直徑為10μm，所得化學(xué)鍵相連的肝素的粒徑大部分都大于毛細(xì)血管的直徑，導(dǎo)致堵塞毛細(xì)血管，使得該藥物不能進(jìn)行血管注射，因此不能充分發(fā)揮肝素的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種用納米晶體纖維素(NCC)與類(lèi)肝素結(jié)合的新型長(zhǎng)效藥物復(fù)合物，它能在血管中循環(huán)流動(dòng)，提高類(lèi)肝素在血液中的停留時(shí)間，用于治療心血管疾病，以提高治療效果。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該復(fù)合物的制備方法。
本發(fā)明提供的納米晶體纖維素與類(lèi)肝素的復(fù)合物為 其中x為10～20，y為25～75。
x優(yōu)選12～16，y優(yōu)選37～56。
本發(fā)明提供的納米晶體纖維素與類(lèi)肝素結(jié)合的復(fù)合物的制備方法，包括如下步驟先將粒徑為10～80nm的納米晶體纖維素加水配制成重量濃度為3～10％的懸浮液，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60～100℃下，先加入過(guò)氧化物反應(yīng)10～60min，再加入極性有機(jī)溶劑，然后加入甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯，在60～100℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)1～5h，經(jīng)分離、洗滌收集產(chǎn)物，其中納米晶體纖維素與過(guò)氧化物、溶劑、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的摩爾比為100∶3～16∶1500～3500∶100～500∶100～400∶50～200，優(yōu)選100∶4～6∶2000～3000∶250～400∶200～300∶100～150。
其中納米晶體纖維素的粒徑優(yōu)選20～50nm。
過(guò)氧化物可選自過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化苯甲酰等。
極性有機(jī)溶劑可選自乙醇、二甲基亞砜、N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺等溶劑。
NCC是從植物纖維如棉、麻、木材漿粕中經(jīng)酸水解得到的納米粒徑的纖維素晶體，其制備方法在中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利ZL 94115873.X及公開(kāi)號(hào)為CN 1405218A、CN 1341663A、CN 1267699A的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)都有介紹，一般粒徑為3～100nm，聚合度在37～56，使用時(shí)可根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況調(diào)節(jié)水解工藝，從而得到一定徑粒的NCC；NCC的晶胞參數(shù)如下a為0.835nm，b為0.790nm，c為0.103nm；NCC的結(jié)晶度為60～80％，它保留了纖維素的結(jié)構(gòu)與化學(xué)成份，仍屬天然纖維素結(jié)構(gòu)，僅粒子屬納米顆粒。NCC不溶于水，但能分散于水中；NCC與人體相容性好，不起化學(xué)反應(yīng)，也不影響人體正常的生理功能。作為藥用NCC需經(jīng)提純，除去雜質(zhì)，并符合醫(yī)藥藥典指標(biāo)才能應(yīng)用。
NCC與肝素或類(lèi)肝素通過(guò)化學(xué)連接制得的NCC-肝素或類(lèi)肝素復(fù)合體藥物。首先要確定NCC的粒徑大小，以不能通過(guò)腎濾管孔徑為原則，一般約為30nm，而腎的孔徑為2～8nm。另外，NCC更不能妨礙血液循環(huán)流動(dòng)，如果粒徑太大，在人體的動(dòng)脈與靜脈連接的毛細(xì)血管(孔徑約10μm)中，在進(jìn)行微循環(huán)時(shí)，就會(huì)堵塞血管，直接影響人體細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給和氧的交換，嚴(yán)重的會(huì)使局部組織壞死。NCC與肝素或類(lèi)肝素通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合后，制成的藥物為納米級(jí)藥物，將其輸入人體血管后，便在血管中循環(huán)流動(dòng)，能通過(guò)心臟、肺部、腦部，也能通過(guò)微循環(huán)系統(tǒng)，從動(dòng)脈到靜脈，暢通無(wú)阻，因?yàn)榱綆资{米的藥物相對(duì)于孔徑10μm的微循環(huán)毛細(xì)血管就顯得相當(dāng)渺小了。因此，納米藥物便能長(zhǎng)時(shí)間接觸聚合血脂和聚合的纖維蛋白，使之逐漸溶解，通過(guò)人體代謝后排出體外，達(dá)到疏通血管，治療高血壓目的。納米藥物在血液中不易分解，也不起其它化學(xué)反應(yīng)，在經(jīng)過(guò)一年多時(shí)間后，納米藥物會(huì)被血液中的酶逐漸分解，肝素或類(lèi)肝素會(huì)從NCC中脫落，由腎臟排出體外，NCC也會(huì)變?yōu)榈头肿恿康睦w維二糖、三糖、甚至葡萄糖而被人體吸收代謝，其代謝物對(duì)人體無(wú)害。
NCC與類(lèi)肝素以化學(xué)鍵相連，得到類(lèi)似肝素作用的納米藥物。類(lèi)肝素是一類(lèi)人工合成肝素，含-SO3-，-COO-、-NHSO3-等功能基團(tuán)，這些基團(tuán)也能溶解血脂，也起到抑制凝血酶的作用，如聚葡萄糖硫酸鈉、聚乙烯硫酸鈉、聚丙烯酸硫酸鈉等，類(lèi)肝素分子量為7000左右。含上述基團(tuán)化合物也能通過(guò)化學(xué)方法與NCC連接；也可用含以上基團(tuán)的一些高分子單體，用過(guò)氧化物引發(fā)NCC使之產(chǎn)生自由基，再與這些單體進(jìn)行接枝共聚反應(yīng)，制得NCC-類(lèi)肝素復(fù)合體納米藥物，用于治療心血管疾病。
產(chǎn)物經(jīng)紅外分析、核磁共振分析、X-射線衍射、元素分析、液相色譜分析、質(zhì)譜分析、電鏡分析、原子力顯微鏡分析等分析測(cè)試確定復(fù)合體納米藥物的結(jié)構(gòu)與組成。
NCC-類(lèi)肝素復(fù)合體藥物的消除。當(dāng)人體受外傷或需要?jiǎng)邮中g(shù)時(shí)，需要終止類(lèi)肝素的抗凝血作用，恢復(fù)血液的凝血功能，可靜脈注射聚己烷二甲胺基丙基溴化物，馬上中和類(lèi)肝素，恢復(fù)血液凝血功能，防止失血現(xiàn)象發(fā)生。
本發(fā)明提供的用納米晶體纖維素(NCC)與類(lèi)肝素通過(guò)化學(xué)鍵連接，制得抗心血管疾病的納米藥物，它既保持了類(lèi)肝素的抗凝血性和溶血脂功能，又由于藥物粒徑大于腎小管孔徑，使藥物不被排出體外，變?yōu)殚L(zhǎng)效藥物；納米藥物能循環(huán)于人體大小血管之中，在溶解血脂的同時(shí)，不堵塞血管，與人體相容性好，能達(dá)到治愈心血管疾病目的，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在250ml三口燒瓶中，加入濃度為5wt％粒徑30nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)150ml于反應(yīng)燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60℃反應(yīng)，用0.14g過(guò)氧化氫于NCC中引發(fā)20min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有0.9ml分析純乙醇、0.22g丙烯酸、0.42g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.21g硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的混合液，70℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)5h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無(wú)雜質(zhì)為止，得5％的NCC-合成類(lèi)肝素復(fù)合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應(yīng)用。
實(shí)施例2在250ml三口燒瓶中，加入濃度為7wt％粒徑40nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)107ml于反應(yīng)燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，70℃反應(yīng)，用0.10g過(guò)氧化苯甲酰，于NCC中引發(fā)30min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有1.4ml分析純二甲基亞砜、0.25g丙烯酸、0.50g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.25g硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的混合液，100℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)1.5h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無(wú)雜質(zhì)為止，用去離子水稀釋得5％的NCC-合成類(lèi)肝素復(fù)合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應(yīng)用。
實(shí)施例3在250ml三口燒瓶中，加入濃度為8wt％粒徑50nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)94ml于反應(yīng)燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80℃反應(yīng)，用0.13g過(guò)硫酸銨于NCC中引發(fā)40min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有2.0ml分析純N，N二甲基甲酰胺中、0.30g丙烯酸、0.56g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.28g硫酸胺基甲基丙烯酸亞乙酯的混合液，90℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)2h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無(wú)雜質(zhì)為止，得5％的NCC-合成類(lèi)肝素復(fù)合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應(yīng)用。
實(shí)施例4在250ml三口燒瓶中，加入濃度為10wt％粒徑50nm(±5nm)的NCC懸浮液(去離子水配置)75ml于反應(yīng)燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，90℃反應(yīng)，用0.1g過(guò)硫酸鉀于NCC中引發(fā)50min，使NCC產(chǎn)生自由基后，再加入含有2.6ml分析純N，N二甲基乙酰胺中、0.34g丙烯酸、0.62g甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、0.31g硫酸胺基甲基丙烯酸亞乙酯的混合液，80℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)2.5h，產(chǎn)物經(jīng)膜分離，用去離子水洗滌，50％乙醇洗滌，再用去離子水洗滌至無(wú)雜質(zhì)為止，得5％的NCC-合成類(lèi)肝素復(fù)合物懸浮液，經(jīng)消毒滅菌后，配成針劑應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如下的納米晶體纖維素與類(lèi)肝素的復(fù)合物 其中x為10～20，y為25～75。
2.權(quán)利要求1的復(fù)合物，其中x為12～16，y為37～56。
3.權(quán)利要求1或2的復(fù)合物的制備方法，包括如下步驟先將粒徑為10～80nm的納米晶體纖維素加水配制成重量濃度為3～10％的懸浮液，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60～100℃下，先加入過(guò)氧化物反應(yīng)10～60min，再加入極性有機(jī)溶劑，然后加入甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯，在60～100℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)1～5h，經(jīng)分離、洗滌收集產(chǎn)物，其中納米晶體纖維素與過(guò)氧化物、溶劑、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的摩爾比為100∶3～16∶1500～3500∶100～500∶100～400∶50～200。
4.權(quán)利要求3的制備方法，其中納米晶體纖維素與過(guò)氧化物、溶劑、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯的摩爾比為100∶4～6∶2000～3000∶250～400∶200～300∶100～150。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中納米晶體纖維素的粒徑為20～50nm。
6.權(quán)利要求3或4的方法，其中過(guò)氧化物選自過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化苯甲酰。
7.權(quán)利要求3或4的方法，其中極性有機(jī)溶劑選自乙醇、二甲基亞砜、N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如下的納米晶體纖維素與類(lèi)肝素進(jìn)行化合得到的納米晶體纖維素－類(lèi)肝素復(fù)合物(見(jiàn)化學(xué)式)其中x為10～20，y為25～75。其制法是先將粒徑為10～80nm的納米晶體纖維素加水配制成重量濃度為3～10％的懸浮液，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60～100℃下，先加入過(guò)氧化物反應(yīng)，再加入極性有機(jī)溶劑，然后加入甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯硫酸酯、硫酸胺基甲基丙烯酸乙酯，在60～100℃下連續(xù)攪拌反應(yīng)而制得。該復(fù)合物既保持了類(lèi)肝素的抗凝血性和溶血脂功能，又不易不被排出體外，變?yōu)殚L(zhǎng)效藥物，且不堵塞血管，與人體相容性好，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C08L5/00GK1491976SQ0314026
公開(kāi)日2004年4月28日 申請(qǐng)日期2003年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者王東山, 黎國(guó)康, 黃勇 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所