專利名稱：含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物及其制備方法，屬高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
兩親性化合物在一個(gè)分子中同時(shí)包括親水基團(tuán)和親油基團(tuán)，從而使其具有既親水又親油的“兩親功能”。在自然界及日常生活中，存在和使用著大量的既親水又親油的所謂“兩親性”分子。如很多生物組織都由兩親性分子組成，在生物進(jìn)化和新陳代謝等生命過程中，這種兩親性結(jié)構(gòu)起著十分重要的作用。兩親性聚合物是具有兩親性的大分子。兩親性聚合物一般可分為以下幾類AB型或ABA型嵌段共聚物，無規(guī)兩親性聚合物，接枝型聚合物，星型聚合物等。兩親性聚合物通常采用活性陰離子聚合或者無規(guī)共聚等方法制得。
兩親性聚合物在水溶液中可形成具有疏水核和親水殼組成的膠束，其大小可以控制在納米尺寸范圍內(nèi)。在膠束形成過程中，兩親性聚合物的疏水鏈段由于疏水相互作用而聚集成膠束粒子的內(nèi)核，親水鏈段則組成膠束的外殼。這種兩親性聚合物膠束的重要用途之一是作為疏水藥物的載體，實(shí)現(xiàn)藥物靶向輸送和藥物緩釋等功能。在這些應(yīng)用中，親水鏈段一般要具有生物相容性并能對(duì)膠束粒子在水中的分散起到穩(wěn)定作用。
聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)不但在其大分子鏈上同時(shí)具有親水性的酰胺基和疏水性的異丙基，而且，其親水疏水性還表現(xiàn)出對(duì)溫度的敏感性。在常溫下，PNIPAM溶于水中形成均勻的溶液，當(dāng)溫度升高至32℃左右時(shí)，溶液發(fā)生相分離，表現(xiàn)出最低臨界溶液溫度(LCST)。PNIPAM在LCST附近的相轉(zhuǎn)變是一種溫度敏感的可逆變化，因此可以利用此溫度敏感效應(yīng)來控制包裹在膠束內(nèi)部的藥物釋放。膽固醇是一種具有生物相容性卻很疏水的化合物，膽固醇類分子在血液中主要是以載脂蛋白(1ipoprotein)的形式存在，血液中的載脂蛋白可以簡(jiǎn)單地看成由膽固醇、膽固醇羧酸酯、甘油三酯以及蛋白質(zhì)等多種有機(jī)分子的“共聚集體”，膽固醇和膽固醇羧酸酯在各種載脂蛋白中的遷移、運(yùn)動(dòng)等行為和其疏水親脂作用密切相關(guān)。因此膽固醇酯類是一種理想的藥物載體用兩親性聚合物的疏水結(jié)構(gòu)單元或基因載體的內(nèi)核材料。
將聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)用于環(huán)境敏感性兩親性聚合物的的已有技術(shù)包括，H.Ringsdorf和F.M.Winnik等通過自由基聚合合成了N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)和N-烷基丙烯酰胺(烷基鏈碳原子個(gè)數(shù)10、14、18)不同投料比的兩親性無規(guī)共聚物(Macromolecules，1991，241678)，發(fā)現(xiàn)隨著烷基鏈碳原子個(gè)數(shù)的增加N-烷基丙烯酰胺與NIPAM形成的共聚物在水中形成膠束的能力增強(qiáng)。J.Taillefer和J.C.Leroux等通過自由基聚合合成了N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甲基丙烯酸和丙烯酸十八烷酯不同投料比的溫度和pH雙敏感的無規(guī)共聚物(J Pharm Sci，2000，8952)，共聚物在水中能自聚集形成膠束粒子。M.F.Francis，J.C.Leroux和F.M.Winnik通過自由基聚合合成了N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甘氨酸和丙烯酸十八烷酯的溫度和pH雙敏感的無規(guī)共聚物(Biomacromolecules，2001，2741)。
但是所有報(bào)道的這些雙親性聚合物的疏水單元都為長(zhǎng)鏈脂肪醇酯，其生物相容性都較膽固醇酯要差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物及其制備方法，以-異丙基丙烯酰胺為親水結(jié)構(gòu)單元，丙烯酸膽固醇酯(和/或甲基丙烯酸膽固醇酯)作為疏水結(jié)構(gòu)單元，同時(shí)在分子鏈中還可包含其它含羧基、胺基和氨基的結(jié)構(gòu)單元的無規(guī)共聚物。所合成的雙敏感兩親性聚合物可以直接或者再經(jīng)過其它途徑改性用于藥物及基因的載體、相轉(zhuǎn)移催化、納米級(jí)催化、反應(yīng)器等各種用途。
本發(fā)明提出的含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2為相同或不同的結(jié)構(gòu)單元，結(jié)構(gòu)單元為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯；R3、R4、R5和R6為相同或不同的結(jié)構(gòu)單元，結(jié)構(gòu)單元為不飽和羧酸、不飽和胺。
上述聚合物中的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
上述聚合物中的不飽和胺為N-乙烯基吡咯烷酮、丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯與N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺反應(yīng)所得的不飽和胺。
本發(fā)明提出的含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感兩親性聚合物，其制備方法為以膽固醇酯、不飽和胺類單體、N-異丙基丙烯酰胺和不飽和羧酸類單體為原料，以苯、四氫呋喃或1，4一二氧六環(huán)為溶劑，并加入引發(fā)劑，其中各種原料的投料摩爾比為N-異丙基丙烯酰胺∶膽固醇酯∶不飽和羧酸∶不飽和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引發(fā)劑用量為上述單體總物質(zhì)的量的0.1～1％，反應(yīng)溫度為30～70℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40小時(shí)。
上述聚合物中的膽固醇酯為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯，其制備方法為將膽固醇與丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯溶解在溶劑中，溶劑為苯、氯仿或者四氫呋喃中的任何一種，加入對(duì)苯二酚作阻聚劑，其中膽固醇和酰氯的投料摩爾比為1∶2～4，對(duì)苯二酚用量為單體摩爾總量的0.1～0.5％，反應(yīng)溫度50～70℃，反應(yīng)時(shí)間5～10小時(shí)，反應(yīng)液分別經(jīng)鹽溶液、酸溶液和堿溶液洗滌后，分液收集有機(jī)相，除水干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，用乙醇或水沉淀得白色粉末狀固體。
上述聚合物中的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
上述聚合物中的不飽和胺類單體為N-乙烯基吡咯烷酮或不飽和胺，該不飽和胺由丙稀酰氯與N，N-二甲基乙醇胺、丙稀酰氯與N，N-二乙基乙醇胺、甲基丙稀酰氯與N，N-二甲基乙醇胺或甲基丙稀酰氯與N，N-二乙基乙醇胺反應(yīng)所得。不飽和胺的合成方法為使含有碳碳雙鍵的酰氯與帶羥基的叔胺類化合物反應(yīng)，帶有羥基的叔胺類化合物與酰氯的摩爾比范圍為1∶1～4，上述酰氯為丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯，帶有羥基的叔胺類化合物為N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺，以甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷或四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)。
上述聚合物中的所述的引發(fā)劑為偶氮類引發(fā)劑或有機(jī)過氧類引發(fā)劑。其中偶氮類引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈等，其中的有機(jī)過氧類引發(fā)劑為過氧化二苯甲?；蜓趸妓狨ヮ悺?br> 本發(fā)明的合成方法，合成過程簡(jiǎn)單，產(chǎn)物合成成本低，產(chǎn)率較高。所合成的以膽固醇酯為疏水單元的兩親性聚合物在水溶液中可以形成具有溫度和酸堿雙重敏感的穩(wěn)定膠束。所得膠束可以穩(wěn)定包埋疏水性化合物或藥物，在溫度變化或pH變化等條件下能夠?qū)崿F(xiàn)釋放的功能。通過對(duì)上述方法制備的各類雙敏感兩親性聚合物的紅外光譜、核磁共振譜和元素分析，證明得到了純凈的聚合物。合成聚合物的分子量可控制在5000～100000范圍，分子量的多分散系數(shù)在1.2～3.0范圍。所得到的雙敏感兩親性聚合物溶在水溶液中，通過熒光探針法、動(dòng)態(tài)光散射的方法、表面張力法可以證明其形成了穩(wěn)定膠束。通過表面張力法和熒光探針法測(cè)定其CMC(最低臨界膠束濃度)范圍為0.001mg/ml～0.2mg/ml。形成膠束的粒徑可以在10-500nm的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。通過濁度法和熒光探針法測(cè)定其水溶液、鹽溶液、磷酸緩沖溶液(pH＝7.4)中LCST(最低臨界溶液溫度)范圍為20～60℃。通過濁度法和熒光探針法測(cè)定了其pH敏感范圍為3.0～10.0。證實(shí)了所合成的聚合物具有很好的雙敏感性。通過濁度法、動(dòng)態(tài)光散射法和熒光探針法分析了雙敏感聚合物水溶液中形成的膠束對(duì)疏水化合物膽固醇和芘的包埋和釋放。證實(shí)了所合成的聚合物在一定條件下能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)疏水化合物的包埋和釋放。透射電子顯微鏡下觀察所合成的聚合物形成的膠束具有球形結(jié)構(gòu)。本發(fā)明方法所合成的以膽固醇酯為疏水單元的溫度和酸堿雙敏感兩親性聚合物，可以直接或者再經(jīng)過其它途徑改性用于藥物及基因的載體、相轉(zhuǎn)移催化、納米級(jí)催化、反應(yīng)器等各種用途。
具體實(shí)施方法實(shí)施例一N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成其中R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為丙烯酸。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶3.5。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.11mol丙烯酰氯溶解在50ml無水苯中，加入0.15g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液溶于70ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于30ml的無水乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為78.2％。
2、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，0.1mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.02mmol偶氮二異丁腈，溶于20ml新蒸的1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴60℃反應(yīng)24h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入300ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于20ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為71.8％。
實(shí)施例二N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶5。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.157mol丙烯酰氯溶解在50ml無水苯中，加入0.15g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液溶于70ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為80.0％。
2、不飽和胺類單體丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩爾比丙稀酰氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然后在恒壓滴液漏斗中加入相應(yīng)劑量丙稀酰氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀酰氯。再攪拌1小時(shí)，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產(chǎn)率70％。
3、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，1mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.5mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.04mmol偶氮二異丁腈，溶于30ml新蒸的四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴50℃反應(yīng)35h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于30ml 1，4一二氧六環(huán)中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為73.8％。
實(shí)施例三N-異丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為甲基丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯。
1、甲基丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶甲基丙烯酰氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol甲基丙烯酰氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液溶于60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為82.0％。
2、不飽和胺類單體甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯的合成投料摩爾比甲基丙稀酰氯∶2-(N，N二乙基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二乙基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然后在恒壓滴液漏斗中加入相應(yīng)劑量甲基丙稀酰氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀酰氯。再攪拌一小時(shí)，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產(chǎn)率71％。
3、N-異丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，2mmol甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯，1mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.05mmol偶氮二異丁腈，溶于30ml新蒸的1，4--二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴50℃反應(yīng)35h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為70％。
實(shí)施例四N-異丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為甲基丙烯酸。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液溶于60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、N-異丙基丙烯酰胺/甲基丙烯酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，1mmol甲基丙烯酸，1mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.1mmol偶氮二異丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴70℃反應(yīng)40h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為75％。
實(shí)施例五N-異丙基丙烯酰胺/乙烯基乙酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為乙烯基乙酸。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液溶于60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、N-異丙基丙烯酰胺/乙烯基乙酸/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，3mmol乙烯基乙酸，3mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.15mmol偶氮二異丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴70℃反應(yīng)40h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為71％。
實(shí)施例六N-異丙基丙烯酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4、R5和R6相同，為N-乙烯基吡咯烷酮。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液溶于60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、N-異丙基丙烯酰胺/N-乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，4mmol N-乙烯基吡咯烷酮，0.5mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.05mmol過氧化二苯甲酰，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴70℃反應(yīng)24h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為72.5％。
實(shí)施例七N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1與R2相同，為丙烯酸膽固醇酯，R3、R4相同，為丙烯酸，R5和R6相同，為丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯。
1、丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液溶于60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。
2、不飽和胺類單體丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩爾比丙稀酰氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然后在恒壓滴液漏斗中加入相應(yīng)劑量丙稀酰氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀酰氯。再攪拌一小時(shí)，去掉冰水浴，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產(chǎn)率70％。
3、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，1mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.3mmol丙烯酸膽固醇酯，和0.035mmol偶氮二異丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴60℃反應(yīng)24h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)將此沉淀干燥后再溶于30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為72％。
實(shí)施例八N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成R1為丙烯酸膽固醇酯，R2為甲基丙烯酸膽固醇酯，R3和R4相同為丙烯酸，R5為丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，R6為甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯。
1、丙烯酸膽固醇酯和甲基丙烯酸膽固醇酯的合成原料投料摩爾比為膽固醇∶丙烯酰氯＝1∶4。將12.12g(0.0314mol)膽固醇和0.126mol丙烯酰氯溶解在60ml無水苯中，加入0.2g對(duì)苯二酚作阻聚劑，加熱回流反應(yīng)7小時(shí)。將反應(yīng)液溶于60ml乙醚，依次用飽和Na2CO3溶液，10％HCl溶液，飽和NaCl溶液洗滌；分液收集有機(jī)相，無水MgSO4干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)大部分溶劑，將濃縮后的溶液再溶于一定量的30ml乙醚中，然后加入300ml無水乙醇沉淀，得白色粉末狀固體，收率為78.3％。甲基丙烯酸膽固醇酯的合成同丙烯酸膽固醇酯，只是把上述的丙烯酰氯改為甲基丙烯酰氯。
2、不飽和胺類單體丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯的合成投料摩爾比丙稀酰氯∶2-(N，N二甲基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二甲基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然后在恒壓滴液漏斗中加入相應(yīng)劑量丙稀酰氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀酰氯。再攪拌一小時(shí)，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產(chǎn)率70％。
3、不飽和胺類單體甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯的合成投料摩爾比甲基丙稀酰氯∶2-(N，N二乙基胺基)乙醇∶三乙胺＝1.2∶1∶1。在帶有玻璃攪拌和氣體吸收器的三口瓶中加入苯70ml作溶劑，加入2-(N，N二乙基胺基)乙醇和作為酸吸收劑的三乙胺，然后在恒壓滴液漏斗中加入相應(yīng)劑量甲基丙稀酰氯和苯(或者四氫呋喃)20ml，在冰水浴和攪拌情況下緩慢逐滴加入丙稀酰氯。再攪拌一小時(shí)，去掉冰水浴，過夜，過濾，得濾液，減壓蒸餾，收集55～60℃/5mmHg餾分。產(chǎn)率71％。
4、N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸/丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯/甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯/丙烯酸膽固醇酯/甲基丙烯酸膽固醇酯共聚物的合成將N-異丙基丙烯酰胺(10mmol)，0.5mmol丙烯酸，0.2mmol丙烯酸2-(N，N二甲基胺基)乙酯，0.2mmol甲基丙烯酸2-(N，N二乙基胺基)乙酯，0.3mmol丙烯酸膽固醇酯，0.2mmol甲基丙烯酸膽固醇酯和0.035mmol偶氮二異丁腈，溶于30ml新蒸的1，4-二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，水浴70℃反應(yīng)30h，冷卻，將反應(yīng)混合物在攪拌條件下滴入400ml石油醚中沉淀，有白色粉末狀固體出現(xiàn)。將此沉淀干燥后再溶于30ml四氫呋喃中，再用石油醚沉淀，反復(fù)此過程兩次，最后得到較純的白色粉末狀聚合物。真空干燥，產(chǎn)率為75％。
權(quán)利要求
1.一種含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物，其特征在于該聚合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1和R2為相同或不同的結(jié)構(gòu)單元，結(jié)構(gòu)單元為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯；R3、R4、R5和R6為相同或不同的結(jié)構(gòu)單元，結(jié)構(gòu)單元為不飽和羧酸、不飽和胺。
2.如權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于其中所述的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
3.如權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于其中所述的不飽和胺為N-乙烯基吡咯烷酮、丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯與N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺反應(yīng)所得的不飽和胺。
4.一種如權(quán)利要求1所述的含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物，其制備方法為以膽固醇酯、不飽和胺類單體、N-異丙基丙烯酰胺和不飽和羧酸類單體為原料，以苯、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)為溶劑，并加入引發(fā)劑，其中各種原料的投料摩爾比為N-異丙基丙烯酰胺∶膽固醇酯∶不飽和羧酸∶不飽和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引發(fā)劑用量為上述單體總物質(zhì)的量的0.1～1％，反應(yīng)溫度為30～70℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的膽固醇酯為丙烯酸膽固醇酯或甲基丙烯酸膽固醇酯，其制備方法為將膽固醇與丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯溶解在溶劑中，溶劑為苯、氯仿或者四氫呋喃中的任何一種，加入對(duì)苯二酚作阻聚劑，其中膽固醇和酰氯的投料摩爾比為1∶2～4，對(duì)苯二酚用量為單體摩爾總量的0.1～0.5％，反應(yīng)溫度50～70℃，反應(yīng)時(shí)間5～10小時(shí)，反應(yīng)液分別經(jīng)鹽溶液、酸溶液和堿溶液洗滌后，分液收集有機(jī)相，除水干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，用乙醇或水沉淀得白色粉末狀固體。
6.如權(quán)利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的不飽和羧酸為丙烯酸、甲基丙烯酸或乙烯基乙酸中的任何一種。
7.如權(quán)利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的不飽和胺類單體為N-乙烯基吡咯烷酮或不飽和胺，該不飽和胺由丙稀酰氯與N，N-二甲基乙醇胺、丙稀酰氯與N，N-二乙基乙醇胺、甲基丙稀酰氯與N，N-二甲基乙醇胺或甲基丙稀酰氯與N，N-二乙基乙醇胺反應(yīng)所得。
8.如權(quán)利要求7所述的聚合物，其特征在于其中所述的不飽和胺的合成方法為使含有碳碳雙鍵的酰氯與帶羥基的叔胺類化合物反應(yīng)，帶有羥基的叔胺類化合物與酰氯的摩爾比范圍為1∶1～4，上述酰氯為丙稀酰氯或甲基丙稀酰氯，帶有羥基的叔胺類化合物為N，N-二甲基乙醇胺或N，N-二乙基乙醇胺，以甲苯、二甲苯、苯、二氯甲烷或四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～4小時(shí)。
9.如權(quán)利要求4所述的聚合物，其特征在于其中的所述的引發(fā)劑為偶氮類引發(fā)劑或有機(jī)過氧類引發(fā)劑，其中偶氮類引發(fā)劑為偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈，其中的有機(jī)過氧類引發(fā)劑為過氧化二苯甲?；蜓趸妓狨ヮ?。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含膽固醇酯的溫度和酸堿度敏感的兩親性聚合物，屬高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。其制備方法為以膽固醇酯、不飽和胺類單體、N－異丙基丙烯酰胺和不飽和羧酸類單體為原料，以苯、四氫呋喃或1，4－二氧六環(huán)為溶劑，并加入引發(fā)劑，其中各種原料的投料摩爾比為N－異丙基丙烯酰胺∶膽固醇酯∶不飽和羧酸∶不飽和胺＝100∶1～50∶0～50∶0～50，引發(fā)劑用量為上述單體總物質(zhì)的量的0.1～1％，反應(yīng)溫度為30～70℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40小時(shí)。本發(fā)明的方法，合成過程簡(jiǎn)單，產(chǎn)物合成成本低，產(chǎn)率較高，所合成的兩親性聚合物，可以直接或者再經(jīng)過其它途徑改性后用于藥物及基因的載體、相轉(zhuǎn)移催化、納米級(jí)催化、反應(yīng)器等各種用途。
文檔編號(hào)C08F220/56GK1468874SQ0314089
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月5日
發(fā)明者曾宏波, 李耀邦, 張昊宇, 王曉工 申請(qǐng)人:清華大學(xué)