專利名稱:DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及特定的DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物,以及這些聚合物在生物可降解的醫(yī)用材料(例如人造神經(jīng)導(dǎo)引管(nerve guides))生產(chǎn)中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)及其作為醫(yī)用材料的應(yīng)用已經(jīng)得到廣泛研究。Grijpma等描述了使用L-丙交酯和ε-己內(nèi)酯的半結(jié)晶共聚物(50/50)來橋接周圍神經(jīng)缺損(Polymer Bulletin 25(1991)327)。DenDunnen等(J.Mat.Sci.Mat.in Med.4(1993)521-525),Aldini等(Biomaterials 17(1996)959-962)和Rodriquez等(Biomaterials 20(1999)1489-1500)報(bào)道了聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)是高度生物兼容性的,并且使用聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)神經(jīng)導(dǎo)引管取得了良好的功能神經(jīng)恢復(fù)效果。但是,有報(bào)道指出該聚合物的降解速率低(在兩年后仍存在顯著量的生物材料碎片),這使其不適合用于臨床生物可降解神經(jīng)導(dǎo)引管(Den Dunnen et al.(Microsurgery,14(1993)508-515))。緩慢降解的生物材料碎片的長時間存在會對神經(jīng)機(jī)能產(chǎn)生負(fù)面影響。
為了增加降解速率并減少不易降解的生物碎片的形成,DenDunnen等決定使用聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)來代替聚(L-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)(J.Biomed.Mater.Res.29(1995)757-766和Microsurgery 17(1997)348-357)。在這些文獻(xiàn)中,公開了基于具有50∶50的DL-丙交酯∶ε-己內(nèi)酯比例的共聚物的神經(jīng)導(dǎo)引管。盡管就降解速率而言,取得了顯著的改進(jìn)(Den Dunnen等報(bào)道該材料在12個月后被完全吸收(J.Biomed.Mater.Sci.36(1997)337-346)),但是也報(bào)道了所述材料存在的一些缺點(diǎn),例如降解期間的膨脹(這可能阻礙神經(jīng)的再生)和機(jī)械強(qiáng)度的較快降低(J.Biomed.Mater.Res.51(2000)575-585)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供一種改進(jìn)的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯),其可用于既要求柔韌性又要求機(jī)械強(qiáng)度的生物可降解醫(yī)用材料。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)該目標(biāo)可以通過提供具有特定的丙交酯含量的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物來實(shí)現(xiàn)。因此,本發(fā)明的第一個方面涉及包含通過共聚合DL-丙交酯和ε-己內(nèi)酯而獲得的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)的聚合材料,所述材料的丙交酯含量為51-75摩爾%,優(yōu)選55-70摩爾%,最優(yōu)選62-69摩爾%。
與現(xiàn)有技術(shù)的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)材料相比,本發(fā)明的材料表現(xiàn)出優(yōu)異的力學(xué)特性,包括應(yīng)力-應(yīng)變特性、模量和拉伸強(qiáng)度,以及優(yōu)異的膨脹特性。此外,本發(fā)明的材料是完全非晶的。這些性質(zhì)使本發(fā)明的材料非常適合用作既要求柔韌性又要求機(jī)械強(qiáng)度的生物可降解醫(yī)用材料,例如神經(jīng)導(dǎo)引管、多孔支架、植入物、人造皮膚、人造血管、在外科手術(shù)期間和之后用于防止(組織)粘附的薄膜和片,而且還可以用于可植入或可注射的長期藥物輸運(yùn)系統(tǒng)。
丙交酯(由兩個乳酸分子形成的環(huán)狀酯)在共聚物中作為兩個乳酸單元存在。
在植入后的幾個星期或幾個月中,本發(fā)明的材料都可以兼具柔韌性和機(jī)械強(qiáng)度。舉例來說,柔韌性對于處理和成形是重要的先決條件,而機(jī)械強(qiáng)度從保護(hù)方面來看是重要的。舉例來說,支架應(yīng)該提供足夠的力學(xué)支撐,以使組織再生和成熟。
根據(jù)本發(fā)明,共聚物中的丙交酯含量至少為51摩爾%。盡管丙交酯含量低于51%的共聚物是高度柔韌的,但是這些材料具有太低的模量和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg),以至于不能給予由它們組成的裝置足夠的機(jī)械強(qiáng)度。另外,這些材料的膨脹度對于大多數(shù)生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用來說太高,除了可能用于手術(shù)單或傷口敷料外。舉例來說,對于管狀植入物或多孔支架,低模量和大量膨脹會導(dǎo)致更容易且不需要的壓縮、變形或者總塌縮,并且可能因此導(dǎo)致對管內(nèi)新形成組織保護(hù)不足。
丙交酯含量高于75%的共聚物通常表現(xiàn)出不足的柔韌性,從而無法用于所需的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。特別地,由丙交酯含量高于75%的共聚物制成的神經(jīng)導(dǎo)引管因其太高的剛性,而難以使用8-0、9-0或10-0縫線將其縫合在神經(jīng)殘端(stumps)上。
因此,本發(fā)明的共聚物具有51-75摩爾%,優(yōu)選55-70摩爾%,并且最優(yōu)選62-69摩爾%的丙交酯含量。舉例來說,用于周圍神經(jīng)重構(gòu)的65∶35(85/15L/D)丙交酯-ε-己內(nèi)酯的神經(jīng)導(dǎo)引管具有比使用相同單體,但在50∶50單體比例下生產(chǎn)的神經(jīng)導(dǎo)引管更好的機(jī)械強(qiáng)度(即初始拉伸強(qiáng)度為40-50MPa vs 2.5MPa)。
公知的共聚物(具有低丙交酯含量)具有相對低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(-12℃vs根據(jù)本發(fā)明聚合物的14℃)。這種低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫影響機(jī)械強(qiáng)度(容易壓縮)和膨脹特性。此外,聚合條件影響聚合物的特性,這將在后面描述。
具有所述優(yōu)選丙交酯含量的神經(jīng)導(dǎo)引管在神經(jīng)生長期間將保持更好的力學(xué)特性。這些神經(jīng)導(dǎo)引管的膨脹程度是非常低的,這就防止了壓縮新形成神經(jīng)組織的危險。另外,就與周圍組織的作用和其響應(yīng)而言,這些聚合物的柔韌性是有利的。
本發(fā)明共聚物的力學(xué)特性和降解特性,特別是膨脹特性可以進(jìn)一步通過選擇共聚物中丙交酯的L-對映體與D-對映體的比例(L/D比例)來調(diào)節(jié)。具有優(yōu)異力學(xué)特性(特別是膨脹特性)的優(yōu)選共聚物是那些具有65/35至95/5,優(yōu)選70/30至90/10,最優(yōu)選約85/15的丙交酯L/D比的共聚物。這些優(yōu)選共聚物的膨脹特性使它們特別適合用于神經(jīng)導(dǎo)引管。L/D比大于95/5的共聚物會引起晶體材料的形成。
相反,使用丙交酯D-對映體與L-對映體的比例在上述優(yōu)選范圍內(nèi)的共聚物具有相似的優(yōu)點(diǎn)。但是,出于實(shí)際原因,優(yōu)選制備具有所述L/D比,而不是D/L比的聚合物,因?yàn)長-對映體的價格相對較低。
特別地,在上述優(yōu)選范圍內(nèi),應(yīng)力-應(yīng)變特性得到很大改善,如圖1所示,圖1作為一個實(shí)例表示根據(jù)本發(fā)明分別在110℃、120℃和130℃的合成溫度下制備的五根神經(jīng)導(dǎo)引管的力學(xué)特性。為了比較,還給出了具有50∶50單體比例的共聚物神經(jīng)導(dǎo)引管的應(yīng)力-應(yīng)變特性(曲線G),與那些具有較高丙交酯含量的共聚物相比,所述共聚物表現(xiàn)出較差的力學(xué)特性。
此外,L/D比對膨脹特性具有顯著的影響,如圖4所示。該圖清楚地表明與L/D比等于1的共聚物神經(jīng)導(dǎo)引管相比,在具有相同的丙交酯/己內(nèi)酯比例但具有優(yōu)選的L/D比的共聚物神經(jīng)導(dǎo)引管中,膨脹減小。
本發(fā)明的聚合材料可以通過傳統(tǒng)的共聚合反應(yīng)來生產(chǎn),這將在下文中進(jìn)一步闡述。合成條件之一是共聚合溫度。發(fā)現(xiàn)在110℃下生產(chǎn)的共聚物比具有相似組成,但在120℃下生產(chǎn)的共聚物表現(xiàn)出稍微更好的初始機(jī)械強(qiáng)度。
低于110℃的聚合溫度將導(dǎo)致較低的轉(zhuǎn)化率和相當(dāng)長的聚合時間來獲得高的轉(zhuǎn)化率。另外,單體的均勻混合在低溫下更難(丙交酯在約125℃下熔化)。
盡管高轉(zhuǎn)化率通常將給出較高純度的共聚物,但是所需純度還可以簡單地通過使用有機(jī)溶劑萃出未反應(yīng)單體的方法來獲得。
所制備的共聚物的組成可以使用共聚物的氘代氯仿溶液的300MHz1H-NMR來確定。注意,由于不完全轉(zhuǎn)化的原因,用來合成共聚物的丙交酯和ε-己內(nèi)酯單體的起始相對量可能會顯著不同于實(shí)際結(jié)合成共聚物的量。本發(fā)明共聚物中單體的實(shí)際含量(即以聚合物中的丙交酯含量表達(dá),而不是原材料的相對含量)可以總是用共聚物氘代氯仿溶液的300MHz1H-NMR來評價。
特性粘度可以用作反映分子量的參數(shù),這將在下面更詳細(xì)地解釋。
共聚合反應(yīng)的優(yōu)選溫度范圍是從100℃至130℃,更優(yōu)選從110-120℃。較高的聚合溫度通常導(dǎo)致較高的轉(zhuǎn)化率,但是導(dǎo)致較低的分子量和共聚物中單體的較短序列。
共聚物中單體的分布對其性質(zhì)有很大的影響。因?yàn)楸货ズ挺?己內(nèi)酯具有不同的反應(yīng)性,所以共聚物將或多或少具有嵌段結(jié)構(gòu)。由一種類型的單體組成的共聚物單元的長度(平均序列長度LLac和LCap)由聚合條件和單體組成確定聚合溫度越高、聚合時間越長和催化劑濃度越高導(dǎo)致越小的平均序列長度(發(fā)生更多的酯交換)。聚合物中兩種單體之一的更大含量將導(dǎo)致該單體具有更大的平均序列長度。
另外,丙交酯的L/D比影響平均序列長度,因此影響其它的聚合物性質(zhì)(參閱表2中的結(jié)果)。
當(dāng)在相同聚合條件下制備時,在L/D比遠(yuǎn)離1(例如L/D=85/15)的共聚物(參閱例如下面的實(shí)施例C和D)中,平均丙交酯序列長度通常高于L/D比等于或接近1(例如L/D=50/50)的相似共聚物(參閱例如下面的實(shí)施例E和F)。因?yàn)長-和D-丙交酯的反應(yīng)性是相同的,所以平均序列長度決定于酯交換速率,相同條件下L/D=85/15的共聚物的酯交換速率低于L/D=50/50的共聚物的酯交換速率。
適當(dāng)?shù)木酆蠒r間通過其它聚合條件(特別是聚合溫度和所用催化劑的量)來共同確定。一般而言,聚合時間從3-40天,優(yōu)選從5-13天。另外,較長的聚合時間通常導(dǎo)致較高的轉(zhuǎn)化率,但較低的分子量和聚合物中較小的單體序列。在M/I=9000-12000的催化劑濃度下,優(yōu)選聚合時間和溫度的組合從130℃下的最少3天至100℃下的最多40天。在較低催化劑濃度下,相同溫度下的聚合時間必須更長。
如前所述,作為一個實(shí)例,用于周圍神經(jīng)重構(gòu)的65∶35(85/15L/D)丙交酯-ε-己內(nèi)酯神經(jīng)導(dǎo)引管比50∶50單體比例的神經(jīng)導(dǎo)引管具有更好的力學(xué)特性。聚合物組成和共聚物的制備方法共同決定了神經(jīng)導(dǎo)引管的力學(xué)特性低丙交酯含量(50%)和130℃下22天的非常長的聚合時間將導(dǎo)致單體的完全酯交換,得到較小平均單體序列長度。在理想的任意50∶50共聚物中,平均丙交酯和己內(nèi)酯序列長度,LLac和LCap,分別為4和2(H.R.Kricheldorf and I.Kreiser,J.Macromol.Sci.Chem.,A24(11),1345,(1987))。現(xiàn)有技術(shù)共聚物中的單體分布是完全隨機(jī)的。因此,與具有更大丙交酯含量(因此具有較長平均丙交酯序列長度)的共聚物相比,小的平均丙交酯序列長度將導(dǎo)致50∶50共聚物具有不良的力學(xué)特性(例如模量、拉伸強(qiáng)度或韌性)。最終,在延長聚合時間和/或高的聚合溫度之后,在所有情況(所有L/D比)下單體分布將是完全隨機(jī)的。但是,在具有相似的平均丙交酯序列長度的兩種共聚物中,L/D比遠(yuǎn)離1(例如85/15)的共聚物比L/D比等于1的共聚物表現(xiàn)出更好的力學(xué)特性。這就證明決定力學(xué)特性的因素不僅包括平均單體序列長度的大小,而且包括丙交酯序列的L-丙交酯含量。這些結(jié)果被表2中所示的數(shù)據(jù)證實(shí)。
本發(fā)明共聚物的另一個重要特性是分子量,具體地說是分子量分布。分子量(分布)例如可以使用凝膠滲透色譜(GPC)來確定。但是更方便地,使用標(biāo)準(zhǔn)特性粘度分析法(ISO 1628-1)來確定分子量。通過公知的Mark-Houwink表達(dá)式[η]=KMwa,其中K和a是聚合物特定參數(shù),由此獲得的特性粘度會值([η])(以dl/g表示)被轉(zhuǎn)化成重量平均分子量(Mw)。對于丙交酯含量為45-55%的丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物,Mark-Houwink常數(shù)經(jīng)驗(yàn)性地使用GPC來確定K=3.303×10-3且a=0.548。相似地,數(shù)量平均分子量(Mn)與特性粘度有如下關(guān)系[η]=1.019×10-3·Mn0.659,其中參數(shù)也使用GPC確定。這些結(jié)果也適用于具有更高丙交酯含量的本發(fā)明共聚物。
優(yōu)選本發(fā)明的聚合材料的分子量所對應(yīng)的特性粘度(計(jì)算方法如上所述)大于4dl/g,優(yōu)選大于5dl/g,更優(yōu)選大于5.5dl/g的材料。使用GPC確定的分子量分布或多分散性(Mw/Mn)優(yōu)選小于1.8,更優(yōu)選小于1.5。
聚合材料的性質(zhì),具體地說分子量(分布)可以通過改變聚合反應(yīng)中使用的催化劑量來控制。通過使用用量為丙交酯和ε-己內(nèi)酯單體與催化劑的摩爾比(M/I)為從1000-100000,優(yōu)選從9000-12000的催化劑可以獲得特別好的結(jié)果。較低的M/I比(相應(yīng)于高的催化劑濃度)通常導(dǎo)致更快的聚合和更高的轉(zhuǎn)化率,從而導(dǎo)致較低的分子量和較短的聚合物中單體序列。較高的M/I通常給出較高的分子量和較長的聚合物中單體序列。用于此目的的適當(dāng)催化劑對于本領(lǐng)領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。特別適合的是Sn(oct)2催化劑。
當(dāng)然,因?yàn)樯鲜鰠?shù)(包括聚合時間、聚合溫度、初始單體比例和催化劑濃度)是相關(guān)的,所以這些參數(shù)每個的最優(yōu)值在每種情況中將不同。但是,在實(shí)施本發(fā)明時通過任選地進(jìn)行某些常規(guī)實(shí)驗(yàn),可以很容易地確定這些最優(yōu)值。
本發(fā)明的共聚物可以在大量的應(yīng)用中使用,特別是是用作上述醫(yī)學(xué)用途的可降解材料,特別是用于制備神經(jīng)導(dǎo)引管。本發(fā)明的聚合物舉例來說可以被加工成薄膜、片、管、棒、填料、微球,或者網(wǎng)狀物,可以是實(shí)心的也可以是多孔的??锥醇瓤梢允切∏也幌嗷ミB通的,也可以是大且相互連通的。微孔薄膜(膜)也可以由所述材料來生產(chǎn)(例如具有小達(dá)5微米的孔徑)。
可由本發(fā)明材料制備的其它產(chǎn)品的實(shí)例是生物醫(yī)學(xué)引流管;擴(kuò)張用生物醫(yī)學(xué)管;用于體內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)片,例如防粘片;局部使用的生物醫(yī)學(xué)片,例如臨時護(hù)傷敷層或者阻止結(jié)疤的生物醫(yī)學(xué)片;護(hù)傷泡沫;引入身體內(nèi)的針和管的保護(hù)套;輸運(yùn)藥物的(微)球;用于栓塞(embolization)的(微)球、顆粒和填料;用于美容手術(shù)的(微)球,例如皮膚擴(kuò)增、皺紋和皮膚輪廓缺陷的治療;血管修復(fù)物;組織工程支架,例如人工皮膚或用于修復(fù)半月板的支架填料。
如下面實(shí)施例所闡述,本發(fā)明的材料具有優(yōu)異的性質(zhì),包括機(jī)械強(qiáng)度(拉伸強(qiáng)度、模量、斷裂應(yīng)變、縫合強(qiáng)度)、熱性質(zhì)(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、結(jié)晶)和膨脹(吸水量、體積增加)。對于用于神經(jīng)導(dǎo)引管的應(yīng)用,重要的是在新神經(jīng)的生長期間保持其機(jī)械強(qiáng)度和可壓縮性,以及保持其尺寸(為了獲得可滲透的產(chǎn)品,需要一些膨脹,但是太大的膨脹會導(dǎo)致空腔的梗阻,這將不利于神經(jīng)纖維的再生)。
圖1表示具有不同的DL-丙交酯和ε-己內(nèi)酯單體組成并在不同聚合溫度下制備的共聚物的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系(用[丙交酯/ε-己內(nèi)酯])([L-丙交酯]/[D-丙交酯]@[聚合溫度/℃]表示)(C)65/35(85/15L/D)@110℃;(D)65/35(85/15L/D)@120℃;(E)65/35(50/50L/D)@110℃;(F)65/35(50/50L/D)@120℃;(B)56/44(50/50L/D)@130℃;(G)50/50(85/15L/D)@130℃;插圖表示直至200%應(yīng)變的應(yīng)力-應(yīng)變曲線。
圖2表示聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物試驗(yàn)樣品的拉伸強(qiáng)度(斷裂應(yīng)力)對時間的函數(shù)(△(空心三角)F;◆(實(shí)心菱形)D;以及○(空心圓圈)C;使用具有所述組成(如圖1中所表示)的共聚物的體外測量,L=30mm,外徑=2.2mm,壁厚-0.30-0.40mm),以及棒(▲(實(shí)心三角)G;在體內(nèi)測量中使用3×3×15mm的皮下植入棒)。
圖3表示聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物試驗(yàn)樣品的彈性模量(E)(根據(jù)低伸長率下的應(yīng)力-應(yīng)變曲線計(jì)算得出)隨時間變化的函數(shù)(參閱圖2的符號標(biāo)注)。
圖4表示從神經(jīng)導(dǎo)引管樣品的體積增加算出的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)共聚物的膨脹(參閱圖2的符號標(biāo)注)。
實(shí)施例使用下面的符號表示共聚物的組成和它們的制備方法[丙交酯/ε-己內(nèi)酯摩爾比]([L-丙交酯]/[D-丙交酯]@[聚合溫度/℃])分析方法共聚物的表征除非另有說明,在所有實(shí)施例中使用下面的分析方法。
使用Ubbelohde粘度計(jì)在25℃的氯仿中測量特性粘度(根據(jù)ISO標(biāo)準(zhǔn)1628-1)。通過使用Mark-Houwink表達(dá)式[η]=KMwa,其中K和a是聚合物的特性參數(shù),將由此獲得的特性粘度值([η])(以dl/g表達(dá))轉(zhuǎn)化成重量平均分子量(Mw)。從含有45-55%丙交酯的共聚物計(jì)算得出的K和a值也可用于具有更高丙交酯含量的共聚物。以相似的方式計(jì)算數(shù)量平均分子量Mn。
在氘代氯仿溶液中使用300MHz的1H-NMR來確定單體轉(zhuǎn)化率、單體分布(平均序列長度,LLac和LCap)和共聚物組成。
神經(jīng)導(dǎo)引管的表征測量采用下文實(shí)施例VII中的方法制備的管的初始性質(zhì)和降解期間的性質(zhì)。除非另有說明,測量前,將樣品在40℃下真空干燥至恒重。
根據(jù)ISO/FDIS 15814標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行體外降解研究。
通過上述方法測定所述管的特性粘度和共聚物組成。
熱性質(zhì)使用Perkin-Elmer DSC-7來測定,5-10毫克樣品以每分鐘10℃的速率加熱,以每分鐘40℃的速率冷卻,并且再次以每分鐘10℃的速率加熱。
應(yīng)力應(yīng)變特性在Instron 4301拉力測量儀上測定。在室溫下以每分鐘10毫米的十字頭(crosshead)速率測試所述管。從這些測量中確定最終的拉伸強(qiáng)度、在250%應(yīng)變時的應(yīng)力、斷裂伸長率和初始模量。在“濕(wet)”狀態(tài)下測量發(fā)生降解的管用壓縮空氣小心干燥并用薄紙擦拭來除去自由水。所述管橫截面的尺寸用32倍的顯微鏡(Zeiss,STEMI DV型)測量。
從管的尺寸變化來計(jì)算樣品的膨脹,采用與測量力學(xué)特性相同的方法測量所述尺寸。
根據(jù)已公開的方法清潔和/或干燥單體和玻璃器皿,并且足以獲得具有所需性質(zhì)的聚合物。
實(shí)施例I共聚物A在氮?dú)鈿夥障拢蛉萜髦屑尤隓L-丙交酯和L-丙交酯(比例70∶30)(Purac,荷蘭),并且在45℃下真空干燥單體至少8小時。ε-己內(nèi)酯(Acros,比利時)用CaH2干燥,并且在氮?dú)鈿夥罩袦p壓蒸餾。以50∶50的單體比例,在氮?dú)饬鞅Wo(hù)下將丙交酯和ε-己內(nèi)酯加入玻璃安瓿中。以每摩爾單體1×10-4摩爾催化劑的量(M/I=1×10-4)加入催化劑。安瓿在液氮下冷卻并且真空(10-6-10-7毫巴)密封。然后,安瓿被加熱至室溫,再加熱至110℃。振蕩反應(yīng)物,直至混合物變得均勻。在110℃下聚合14天。
單體轉(zhuǎn)化率是85%。聚合物中的丙交酯含量為67%。特性粘度為5.2dl/g。分子量,Mw,(由GPC測量)為700000。多分散性,D,為1.47。
實(shí)施例II共聚物B在氮?dú)鈿夥障?,向容器中加入DL-丙交酯(Purac,荷蘭),并且在45℃下真空干燥單體至少8小時。ε-己內(nèi)酯(Acros,比利時)用CaH2干燥,并且在氮?dú)鈿夥罩袦p壓蒸餾。以50∶50的單體比例,在氮?dú)饬鞅Wo(hù)下將丙交酯和ε-己內(nèi)酯加入玻璃安瓿中。以每摩爾單體1.2×10-4摩爾催化劑的量加入催化劑。安瓿在液氮下冷卻并且真空(10-6-10-7毫巴)密封。然后,安瓿被加熱至室溫,再加熱至130℃。振蕩反應(yīng)物,直至混合物變得均勻。在130℃下聚合66小時(3天)。
單體轉(zhuǎn)化率是88%。聚合物中的丙交酯含量為56%。特性粘度為4.2dl/g。聚合物在乙醇中沉淀(從氯仿溶液中),得到特性粘度為5.5dl/g的聚合物。
分子量,Mw,(由GPC測量)為750000。多分散性,D,為1.55。
實(shí)施例III共聚物C在氮?dú)鈿夥障?,向容器中加入DL-丙交酯和L-丙交酯(比例70∶30)(Purac,荷蘭),并且在45℃下真空干燥至少8小時。ε-己內(nèi)酯(Acros,比利時)用CaH2干燥,并且在氮?dú)鈿夥罩袦p壓蒸餾。
玻璃安瓿內(nèi)部用聚四氟乙烯(fluortec)覆蓋,并且在烘箱中干燥過夜。以62/38摩爾/摩爾(丙交酯/ε-己內(nèi)酯)的單體摩爾比,將ε-己內(nèi)酯和丙交酯加入容器中。以每摩爾單體1×10-4摩爾催化劑的量加入催化劑。在120℃下勻化20分鐘后,混合物在氮?dú)饬飨卤坏谷氩AО碴持?,然后用塞子塞住安瓿。安瓿被放?10℃下保持312小時(13天)。特性粘度為6.2dl/g。單體轉(zhuǎn)化率是95%。聚合物中的丙交酯含量(由NMR計(jì)算)為65%。
實(shí)施例IV共聚物D
使用120℃的反應(yīng)溫度實(shí)施實(shí)施例III的方法。聚合168小時(7天)。單體轉(zhuǎn)化率是95%。聚合物中的丙交酯含量為65%。特性粘度為5.5dl/g。
實(shí)施例V共聚物E使用50∶50比例的L/D丙交酯實(shí)施實(shí)施例III的方法。反應(yīng)溫度為110℃。聚合312小時(13天)。單體轉(zhuǎn)化率是95%。聚合物中的丙交酯含量為65%。特性粘度為5.6dl/g。
實(shí)施例VI共聚物F使用50∶50比例的L/D丙交酯實(shí)施實(shí)施例III的方法。反應(yīng)溫度為120℃。聚合168小時(7天)。單體轉(zhuǎn)化率>96%。聚合物中的丙交酯含量為64%。特性粘度為5dl/g。
共聚物A-F的結(jié)果總結(jié)在表1中。
實(shí)施例VII神經(jīng)導(dǎo)引管的制備從如上所述制備的共聚物A-F制備神經(jīng)導(dǎo)引管。為此,使用各種共聚物的氯仿溶液浸涂到具有不同直徑的軸柄上。浸涂后,軸柄被水平放置,并且在5分鐘內(nèi)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。重復(fù)所述程序,直至獲得所需的厚度。帶有共聚物層的軸柄被首先放在乙醇中,然后放在蒸餾水中。從軸柄上取下管殼,并且切成適當(dāng)?shù)拈L度。為了除去單體和低分子量的殘余及有機(jī)溶劑,將它們放在乙醇中,接著在40℃真空干燥。由此獲得的神經(jīng)導(dǎo)引管的性質(zhì)總結(jié)在表2中。
表1共聚物組成和聚合條件
a表示在真空下進(jìn)行聚合,其它則在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。
b)G是現(xiàn)有技術(shù)材料。制備方法先前由Den Dunnen等,J.Biomed.Mater.Res.29(1995)757-766公開。
使用前述方法測定熱和力學(xué)特性以及單體的分布。結(jié)果在表2中給出。
表2在不同條件下制備的由具有不同單體組成的共聚物制成的神經(jīng)導(dǎo)引管的熱和力學(xué)特性及單體分布
a)G是現(xiàn)有技術(shù)材料。G的部分性質(zhì)已由Den Dunnen等,J.Biomed.Mater.Res.29(1995)757-766公開。
b)LLac由丙交酯單體組成的共聚物單元長度(平均序列長度)。
c)Lcap由己內(nèi)酯單體組成的共聚物單元長度(平均序列長度)。
結(jié)果與討論圖1表示共聚物組成對由具有不同單體組成(共聚物C(65/35-85/15@110),D(65/35-85/15@120),E(65/35-50/50@110),F(xiàn)(65/35-50/50@120),B(56/44-50/50@130)和G(50/50-85/15@130))的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)制成的神經(jīng)導(dǎo)引管的初始應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系的影響。從表2和圖1中的結(jié)果明顯看出降低丙交酯含量,力學(xué)特性降低。但是,所有管A-F的初始性質(zhì)使它們都適合用于神經(jīng)導(dǎo)引管或者其它的醫(yī)學(xué)裝置。此外,如果在相同條件下制備,具有85/15L/D比的共聚物比其50/50類似物具有更好的初始力學(xué)特性。它們還具有更高的Tg值。另外,聚合溫度越低,力學(xué)特性越好。聚合溫度僅對Tg值具有較小的影響。
圖2表示具有65/35共聚物比例的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)神經(jīng)導(dǎo)引管的斷裂應(yīng)力(拉伸強(qiáng)度)與降解時間的關(guān)系(體外實(shí)驗(yàn),磷酸緩沖液pH7.5,37℃,2批,每批N=3)。另外,為了比較描述了由共聚物G(50/50單體比例)制成的神經(jīng)導(dǎo)引管的結(jié)果。
圖3表示圖2中描述的神經(jīng)導(dǎo)引管(C、D、F和G)在相同條件下彈性模量與時間的關(guān)系。
從這些圖表中,可見與現(xiàn)有技術(shù)材料相比,本發(fā)明的共聚物對于醫(yī)學(xué)裝置(例如生物可吸收的神經(jīng)導(dǎo)引管)應(yīng)用表現(xiàn)出改善的力學(xué)特性。
圖4表示在相同條件下,由共聚物C、D、F和G制成的神經(jīng)導(dǎo)引管的膨脹對時間的關(guān)系。很明顯,該圖表現(xiàn)出丙交酯含量和L/D比很大地影響神經(jīng)導(dǎo)引管的膨脹。
權(quán)利要求
1.一種包含通過DL-丙交酯和ε-己內(nèi)酯共聚合獲得的聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)的聚合材料,所述共聚物具有51-75摩爾%,優(yōu)選55-70摩爾%,最優(yōu)選62-69摩爾%的丙交酯含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚合材料,其中丙交酯的D-對映體或L-對映體所占的比例為65-95摩爾%,優(yōu)選70-90摩爾%,最優(yōu)選約85摩爾%。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的聚合材料,其具有小于1.8,優(yōu)選小于1.5的多分散性(Mw/Mn)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的聚合材料,其具有大于4dl/g,優(yōu)選大于5dl/g,最優(yōu)選大于5.5dl/g的特性粘度。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的聚合材料,該材料通過在100℃-130℃,優(yōu)選110-120℃的溫度下進(jìn)行所述聚合反應(yīng)來獲得。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的聚合材料,該材料通過將所述聚合持續(xù)3-40天來獲得,其中優(yōu)選在如下的區(qū)間中根據(jù)聚合時間線性地確定聚合溫度130℃(3天)至100℃(40天)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的聚合材料,所述材料通過使用催化劑,優(yōu)選Sn(oct)2催化劑催化所述聚合反應(yīng)來獲得,丙交酯和ε-己內(nèi)酯單體與所述催化劑(M/I)的摩爾比為1000-100000,優(yōu)選9000-12000。
8.醫(yī)用物品,包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的聚合材料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的物品,所述物品選自生物醫(yī)學(xué)引流管;擴(kuò)張用生物醫(yī)學(xué)管;用于體內(nèi)的生物醫(yī)學(xué)片;局部使用的生物醫(yī)學(xué)片;護(hù)傷泡沫;引入身體內(nèi)的針和管的保護(hù)套;藥物輸運(yùn)的(微)球;用于栓塞的(微)球、顆粒和填料;用于美容手術(shù)的(微)球;血管修復(fù)物;組織工程支架。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的神經(jīng)導(dǎo)引管。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定的DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物,以及這些聚合物在生物可降解的醫(yī)用材料生產(chǎn)中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明,提供了一種包含聚(DL-丙交酯-共聚-ε-己內(nèi)酯)的聚合材料,所述共聚物通過共聚合DL-丙交酯和ε-己內(nèi)酯來獲得,并具有51-75摩爾%,更優(yōu)選62-69摩爾%的丙交酯含量。本發(fā)明的材料具有優(yōu)異的力學(xué)特性,并且可用來制備醫(yī)用物品,特別是神經(jīng)導(dǎo)引管。
文檔編號C08G63/08GK1701083SQ03807550
公開日2005年11月23日 申請日期2003年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月6日
發(fā)明者凱瑟琳娜·埃弗蒂娜·希斯英克, 西奧多勒斯·阿德里亞努斯·科爾內(nèi)留斯·弗里普森, 漢斯·維歇爾·奎杰珀?duì)? 羅布·斯滕達(dá)姆 申請人:聚合物器官股份有限公司