專利名稱：具有改善的屏障性能的非凝膠薄膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改性的聚合材料，更具體而言，本發(fā)明涉及改性纖維素材料羥丙基甲基纖維素(HPMC)的薄膜，以及這種薄膜的用途。
背景技術(shù)：
HPMC是一種合成的塑料材料，是天然存在的聚合物、纖維素的化學(xué)修飾形式。HPMC的薄膜(或者片或者膜)是市售的，并且具有多種用途，所述用途包括建議作為遞送膠囊的壁材料的用途，即設(shè)計(jì)用來保留和保護(hù)它們的內(nèi)容物直至遇到預(yù)定遞送位點(diǎn)或者遞送條件時釋放膠囊內(nèi)容物的膠囊。HPMC適于人類攝入，因此發(fā)現(xiàn)有HPMC壁的遞送膠囊作為可攝入膠囊的潛在應(yīng)用，例如，作為以明膠為基質(zhì)膠囊的可能替代品，用于遞送精確計(jì)量劑量的藥物制劑和膳食的補(bǔ)助劑，參見例如WO 97/35537、WO00/27367和WO01/03676。HPMC可以被用于包裹物質(zhì)，例如藥品或者食品補(bǔ)助劑如魚油。眾所周知，某些藥品和食品補(bǔ)助劑長期暴露易于被侵蝕，例如暴露于空氣中，優(yōu)選將大量未精制的植物油和魚油裝入膠囊來防止它們酸敗。然而，即使當(dāng)這些物質(zhì)被裝入膠囊，例如包裹在HPMC薄膜中，它們?nèi)匀灰子谘趸?，例如膠囊的薄膜壁允許膠囊外存在于空氣的氧氣通過膠囊的薄膜壁穿入到膠囊的內(nèi)部，并且接觸到膠囊的內(nèi)容物，并以某些方式反應(yīng)而破壞內(nèi)容物。
HPMC與其它的水解膠體成膜材料相比，具有低抗氧氣傳輸力，所述水解膠體成膜材料例如明膠、藻酸鹽、果膠和一些其它的天然聚合物。為了改善HPMC薄膜的氧氣屏障性能，該薄膜可以用水解膠體包覆，所述水解膠體例如藻酸鹽。然而，這些薄膜的包覆會導(dǎo)致某些缺點(diǎn)，例如造成多層材料的薄膜每層可能具有不同的物理/化學(xué)性質(zhì)，因此造成增加的處理復(fù)雜性，并且由此出現(xiàn)問題，導(dǎo)致薄膜生產(chǎn)時間和成本的增加。
乙二醇和乙酸甘油酯是已知的某些薄膜材料的薄膜添加劑，但是未處理的薄膜和乙酸甘油酯和/或其它添加劑處理的薄膜表現(xiàn)出非常低的抗氧氣滲透性。然而，現(xiàn)在令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，通過加入各種羧酸至HPMC薄膜里面，特別是α羥基酸和β羥基酸，可以減少包裹于由這種薄膜制成的膠囊中的植物油和魚油以及其它可氧化填充物質(zhì)的氧化。
應(yīng)該注意，本發(fā)明不僅僅局限于HPMC薄膜材料。HPC(羥丙基纖維素)、MHFC(甲基羥乙基纖維素)、HEC(羥乙基纖維素)、EHEC(乙基羥乙基纖維素)、EC(乙基纖維素)和MC(甲基纖維素)也都包括在內(nèi)。
發(fā)明概述在本發(fā)明最廣的范圍內(nèi)，可預(yù)期更多的聚合材料包括在被定義為非凝膠聚合物薄膜的組之內(nèi)。
在本發(fā)明的一個方面，提供羥丙基甲基纖維素薄膜，其包括羥丙基甲基纖維素和添加劑，所述添加劑包含有機(jī)酸或這些酸的衍生物或其鹽。
適宜的有機(jī)酸是羧酸類，例如一、二、三或者四或者其它多價羧酸。
根據(jù)本發(fā)明的羧酸包括下述羧酸具有1、2、3或4個羧基的C1-C6飽和的或者不飽和的、直鏈或者支鏈的羧酸，由1、2、3、4羥基/羧基任意組合的C1-C6羥基酸，包括α羥基酸(AHA′s)和β羥基酸(BHA′s)環(huán)酸和環(huán)羥基酸根據(jù)本發(fā)明的酸的具體實(shí)例包括下述的酸羧酸己二酸富馬酸馬來酸丙酸(Proprionic acid)水楊酸乙酸丙酸丁酸戊酸己酸羥基酸α羥基丁酸扁桃酸酒石酸乳酸檸檬酸蘋果酸羥基乙酸羥基檸檬酸環(huán)酸和環(huán)羥基酸γ丁內(nèi)酯γ戊內(nèi)酯β丙內(nèi)酯(propriolactone)HPMC薄膜可以用α和β羥基酸以及衍生自水果酸的其它的羧酸處理來制備透明的薄膜，然后將該薄膜用于生產(chǎn)膠囊，該膠囊同由例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇和乙酸甘油酯的化合物處理的HPMC薄膜制備的類似的膠囊相比，顯著地降低了其中包裹的某些物質(zhì)的氧化作用。這些在減少氧化方面顯著的改善被認(rèn)為是歸因于摻入薄膜內(nèi)的酸添加劑可能阻礙了氧傳遞通過薄膜。
這些薄膜通過用包含根據(jù)本發(fā)明的酸的水溶液包覆，可以進(jìn)一步得到改善或者改進(jìn)以適于應(yīng)用。
因此，在本發(fā)明的第一方面，通過混合酸與成膜樹脂將一種或者多種酸加入到薄膜內(nèi)，然后形成薄膜。
在本發(fā)明的第二方面，酸的水溶液被施用于預(yù)成型薄膜的表面。
在本發(fā)明的第三方面，將一種或者多種酸的水溶液施用于薄膜的表面，然后將薄膜粘合在一起。
在本發(fā)明的第四方面，將一種或者多種酸的水溶液施用于根據(jù)本發(fā)明的薄膜制備的一個或多個膠囊的表面。
薄膜的制備將HPMC與本發(fā)明的一種或多種酸溶解在水中，所述酸例如檸檬酸，以制備總固體在10-20％w/w之間的溶液。(在該生產(chǎn)過程中，可以加入任選的成分例如染料、甜味劑和制備助劑。)然后，將產(chǎn)生的粘性的溶液脫氣，并且以固定的厚度擠出到移動(環(huán)形的)鋼帶上，在它的移動期間，將該溶液加熱到80-100攝氏度。在該加熱過程中，水從薄膜中蒸發(fā)，剩下厚度在20-150微米的干燥薄膜。然后，將該薄膜從帶子上移開，并且進(jìn)一步加工用于使用，所述加工例如切開至最終輪寬度、層壓單層薄膜形成雙層薄膜，或者用外涂層來包覆以獲得特殊期望的特性?；蛘?，為了制備更少量的薄膜，可以將粘性溶液傾倒在玻璃平片上，并且使其靜止以在玻璃頂部形成粘性溶液的平板。然后在期望的溫度將該玻璃放入烤箱，在其中將其干燥形成期望的薄膜片層。
對上述而言，可以選擇的是，可以制備與上述相同的薄膜，但是在薄膜形成的時候在薄膜中不包含上述的一種或者多種酸。一旦薄膜已經(jīng)形成，將該一種或者多種酸的水溶液施用于薄膜表面。
膠囊的制備將包含HPMC和根據(jù)本發(fā)明的酸的薄膜溶液(總固體10％)澆鑄到玻璃平板上至固定的厚度。然后，將澆鑄成型的薄膜放置在熱烘箱(50-80攝氏度)中，形成堅(jiān)硬的薄膜，接著將該薄膜從玻璃平板上移開，并且在室溫下放置至平衡。然后將所制備的薄膜放置在真空成型床上，并且熱成型為腔或者半膠囊。用魚油或者植物油填滿(過滿)每個腔，并且用同樣的HPMC薄膜片覆蓋上。之后，用加熱的工具密封整個薄膜，并切割制成的膠囊，使之不含有腔體周圍多余不用的薄膜。將該制成的膠囊從成型床移開并包裝，放置儲存。
穩(wěn)定性試驗(yàn)評價按照本發(fā)明制備的膠囊中魚油和植物油的穩(wěn)定性。通過分析過氧化值(P.V.)隨時間的變化來評價膠囊中油的穩(wěn)定性。
使用標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)驗(yàn)，制備樣品并在30攝氏度、60％相對濕度下儲存于HDPE瓶中。定期地，取樣并且依據(jù)歐洲藥典中描述的方法進(jìn)行分析過氧化值，歐洲藥典方法2.5.5。
將結(jié)果繪圖以表示隨時間推移的P.V.相對變化。
對照膠囊是由摻入乙酸甘油酯的HPMC薄膜(甘油單和二乙酸酯)制成的。
可以這樣解釋結(jié)果油中產(chǎn)生的過氧化物比例越高，成品越不穩(wěn)定。因此，性能最好的薄膜顯示較低的過氧化值。
制劑圖表/

圖1、2和4 ％w/wHPMC(Methocel E50ex Dow) 77甘油二乙酸酯 23HPMC 77乳酸 23HPMC 77乳酸 11檸檬酸 12HPMC 77檸檬酸(無水的) 20丙三醇 3HPMC 77檸檬酸(無水的) 23圖表/圖3HPMC 77甘油單乙酸酯 23HPMC 77乳酸 23HPMC 77馬來酸 23
HPMC 77檸檬酸 23解釋圖1-圖表1包含月見草油(EPO)的膠囊在5個月的時期內(nèi)，顯示出的通常較低的和緩慢增加的過氧化值，證實(shí)了在膠囊薄膜內(nèi)摻入檸檬酸或者檸檬酸/丙三醇組合物的HPMC的優(yōu)良的性能。在薄膜中，1∶1的乳酸/檸檬酸組合物仍然證實(shí)了非常好的性能，并且用乳酸單獨(dú)處理的薄膜的性能與用已知的薄膜添加劑甘油二乙酸酯(對照)處理的薄膜的性能相比，仍然顯示出顯著的改善。
圖2-圖表2包含魚油(Lipromega TG60)的膠囊此處也證實(shí)了圖表1顯示的一般傾向。在保持低P.V.方面顯示了很大的改善。其是通過檸檬酸的完全穩(wěn)定效應(yīng)(stark stablizing effect)證實(shí)的。
圖3-圖表3包括魚油(LipromegaTG60)的膠囊在該測試中，將膠囊直接暴露于大氣中(膠囊周圍沒有任何包裝)。包括檸檬酸、馬來酸和乳酸(特別是檸檬酸和馬來酸)的HPMC薄膜被證實(shí)在過氧化值方面比包括甘油單乙酸酯的HPMC薄膜具有更優(yōu)良的性能。
圖4-圖表4包裹EPO的含有多種增塑劑藻酸鈉包覆的HPMC薄膜。
與圖表1相比，本圖顯示出額外的過氧化值穩(wěn)定性，由于在HPMC薄膜上包覆了藻酸鈉，其可以保持更長的時間。
權(quán)利要求
1.非凝膠聚合薄膜，其包括非凝膠聚合物和屏障組合物，所述屏障組合物包括有機(jī)酸或者有機(jī)酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的非凝膠薄膜，其中薄膜包括HPMC、MHEC、HEC、EHEC、EC和/或MC中的一種或者多種。
3.非凝膠聚合薄膜，其包括羥丙基甲基纖維素和屏障組合物，所述屏障組合物包括有機(jī)酸或者有機(jī)酸鹽。
4.羥丙基甲基纖維素薄膜，其包括羥丙基甲基纖維素和屏障組合物，所述屏障組合物包括有機(jī)酸或者有機(jī)酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜，其中有機(jī)酸是羧酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜，其中有機(jī)酸包括馬來酸、富馬酸、己二酸、檸檬酸、乳酸中的一種或者多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜，其中有機(jī)酸包括檸檬酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜，其中有機(jī)酸包括馬來酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5的薄膜，其中有機(jī)酸的量以重量計(jì)占薄膜總重量的5到40％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6的薄膜，其包括以重量計(jì)大約23％的有機(jī)酸和77％的HPMC。
11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的薄膜，其中薄膜是起泡的、膨脹的或者氣化的。
12.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的薄膜，其中薄膜具有20到250微米的厚度。
13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的薄膜，其中薄膜是另外用包括前述任一項(xiàng)權(quán)利要求定義的一種或者多種酸的溶液處理的。
14.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的薄膜制備的2-層薄膜，其中所述的2層薄膜由包括前述任一權(quán)利要求定義的一種或者多種酸的溶液彼此粘合和/或用所述酸進(jìn)一步處理。
15.遞送膠囊，其具有包括根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物的薄膜的包裹壁。
16.制備適于形成膠囊的HPMC薄膜的方法，其包括在薄膜形成膠囊之前和/或形成過程中，用前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的酸處理HPMC薄膜。
17.遞送膠囊，它的壁提供連續(xù)的屏障來保護(hù)和包含膠囊的內(nèi)容物，所述的屏障包括a)非凝膠聚合薄膜b)有機(jī)酸。
18.如權(quán)利要求16定義的遞送膠囊，其中非凝膠薄膜包括HPMC。
19.如權(quán)利要求16定義的遞送膠囊，其中有機(jī)酸是羧酸。
20.處理非凝膠聚合薄膜的方法，包括a)制備一種或者多種有機(jī)酸的溶液，b)將所述的溶液施用于所述薄膜的一個或多個表面。
21.處理HPMC薄膜的方法，包括a)制備一種或者多種有機(jī)酸的溶液，b)將所述的溶液施用于所述薄膜的一個或多個表面。
22.處理HPMC薄膜的方法，包括a)制備一種或者多種羧酸的溶液，b)將所述的溶液施用于所述薄膜的一個或多個表面。
23.遞送膠囊，其壁從壁的外面已經(jīng)吸附或者吸收包括一種或者多種羧酸的屏障溶液。
24.遞送膠囊，其壁在壁的厚度內(nèi)具有一種或者多種羧酸的濃度梯度。
25.遞送膠囊，其壁在壁的厚度內(nèi)具有一種或者多種羧酸的濃度梯度，其中壁的外部具有最高的濃度并且壁的內(nèi)部具有最高的濃度。
26.遞送膠囊，其壁在壁的厚度內(nèi)具有一種或者多種羧酸的濃度梯度，其中壁的內(nèi)部具有最高的濃度并且壁的外部具有有最低的濃度。
全文摘要
非凝膠薄膜材料，例如羥丙基甲基纖維素，其包括一種或多種添加劑，例如有機(jī)酸，所述有機(jī)酸例如羥基羧酸，其形成屏障組合物。人類使用該薄膜是安全的，并且發(fā)現(xiàn)該薄膜作為可攝入遞送膠囊的壁材料的用途，例如，包含一定劑量的藥物制劑的遞送膠囊。
文檔編號C08J5/18GK1726013SQ03822328
公開日2006年1月25日 申請日期2003年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月21日
發(fā)明者E·Z·諾瓦克 申請人:生物進(jìn)展技術(shù)國際公司