專利名稱:多羥基化且高度氟化的化合物及其制備方法和作為表面活性劑的應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明涉及含有被認為是“高度氟化”成分的新型化合物，及其制備方法和作為用表面活性劑的應(yīng)用，特別是在生物醫(yī)藥使用的組合物中作為氧載體，在可于血管內(nèi)和其它方式給藥的組合物中的應(yīng)用。布拉恩(M.LE BLANC)和瑞斯(J.G.RIESS)已經(jīng)在“有機氟化物的制備性質(zhì)和工業(yè)應(yīng)用”第三章中(“Preparation，Properties and Industrial Application of Organofluorine compounds”，chap 3，R.E.BANKS Ed.，Ellis Horwood Ltd.，chichester，1982)敘述過這樣的組合物和它們的某些應(yīng)用。在這些組合物中，能舉出的有，本身就是碳氟化合物為基礎(chǔ)且能用作血液和血漿的代用品的，治療心腦、供血不足的配方，用于使瘤變對輻射治療和化學藥物劑治療敏感的配方，cardiople-gic和reperfusion溶液，診斷劑，以及非血管內(nèi)的載氧劑，例如用于保存離體器官和組織的配方，或者通過膨脹一下珠網(wǎng)膜的腦滲透制劑。
這些新化合物的應(yīng)用是由于它們有表面活性作用和生物相溶性。
另外，當和其它本質(zhì)上不同的表面活性劑，例如，類似于商品名“Pluronic”的環(huán)氧嵌段聚合物或卵磷酯，能產(chǎn)生協(xié)同作用時，它可用于組合表面活性劑。
多年以來，已經(jīng)報導碳氟化合物的乳狀液，其中的合成化合物起將氧傳輸?shù)浇M織，將二氧化碳傳輸?shù)椒蔚淖饔?，其中的有些化合物同時還有其它功能，例如診斷對照劑的作用，營養(yǎng)和(或)治療物質(zhì)的載體的作用等。廣義上講，這些化合物屬于碳氟化合物和全氟烷基化的衍生物這一類，由于它們不溶于血漿或水，因此必需用一種或幾種表面活性劑維持它們?yōu)槿闋钜盒问健１M管在這個領(lǐng)域已經(jīng)有很大前進，但仍存在某些困難和問題沒有解決，如瑞斯(J.G.Riess)在“人工器官(Artificial organs)”卷8(1)，pp44～56(1984)中以及在期刊(“Lige Support Sustems”)卷2(4)，pp273～276(1984)中所述。
事實上，現(xiàn)在所公知并使用的表面活性劑的性能對控制乳狀液，特別是涉及到在血管內(nèi)的持久性和穩(wěn)定性，仍然不夠理想。
另外，許多種表面活性劑有毒，顯然不能用于生物藥劑，甚至在本領(lǐng)域提倡使用的卵磷脂也不十分穩(wěn)定，而且能產(chǎn)生有毒的分解或氧化產(chǎn)物。
本發(fā)明的基點在于發(fā)現(xiàn)了一族屬于此處所論的新一類的特殊表面活性劑和組合表面活性劑，它們沒有上述缺點，相反其性質(zhì)適合上述應(yīng)用。
本發(fā)明涉及具有多羥基化親水部分，高度氟化部分和將上述兩部連結(jié)在一起的功能連結(jié)基團的化合物，其中的親水部分從多元醇或氨基多元醇衍生，所說的高度氟化部分由碳氟化合物基組成，其中至少有50%(特別60%)鍵聯(lián)到碳骨架上的原子是氟，而鍵聯(lián)到碳骨架上的其它原子可是氫，氯或溴，而且所說的高度氟化部分至少含有4(一般是5)個氟原子，本發(fā)明還涉及該化合物的內(nèi)醚和縮酮。
舉例來說，所說的功能連結(jié)基團可以是能通過醚，酯，酰胺或胺使親水基和氟化部分相聯(lián)的任何基團。
舉例來說，親水基團可從糖(如，戊醛糖，戊酮糖，己醛糖，己酮糖，6-脫氧己醛糖，6-脫氧己酮糖)，至少含4個羥基的非糖多醇(如，戊五醇，1-脫氧己六醇，己六醇，環(huán)多醇)，至少含3個羥基的氨基多醇(如，1-氨基-1-脫氧戊五醇，糖胺，2-氨基-2-脫氧戊五醇，1-氨基-1，6-二脫氧己六醇，1-氨基-1-脫氧己六醇)或者二多糖(如，麥芽糖，乳糖，蔗糖或纖維二糖)衍生。
舉例來說，高度氟化的部分RF可以RF-W-基的形式引入，其中RF選自下述基團F(CF2)v- ≤v≤12(CF3)2CF(CF3)w- 0≤w≤8R1F〔CF2CF(CF3)〕r 1≤r≤4(R1F是CF3，C2F5或(CF3)CF-)
1≤s≤6(R2F和RF3可相同，也可不同，它們選自CF3，C2F5，n-C3F7，或CF3CF2CF(CF3)，或者R2F和R3F共同代表-(CF2)4-或-(CF2)5-)CF3CF2O(CF2CF2O)tCF2- 0≤t≤6CF3(CF2)2O〔CF3(CF2)CFO〕uCF(CF3)- 0≤u≤6而w選自下述基團-(CH2)n--(CH2)pCH＝CH-(CH2)q--(CH2)m-CO--(CH2);OCH2CH(OH)CH2--(CH2)kOCH2CH(CH2OH)-其中，當是最后三種情況時，RF鍵連到W基左端的碳原子上，n可在1～12間改變，m可在0～12間改變，(p+q)可在1～12間改變，j和k可在1～12間改變，應(yīng)當理解，W還可包含-(CH2CH2O)y-型聚氧乙烯，〔CH(CH3)CH2O〕y型聚氧丙烯，或-(CH2CH2S)y型聚硫乙烯段，或者這些鏈段的混合，其中1≤y≤12，而且在RF-的鏈中，部分氟原子可被H，Cl或Br原子取代，其比例是至少有50%鍵連到RF的碳原子骨架上的原子是氟，而且在RF鏈中至少有4個氟原子。
當RF-W-為?；鶗r，即W是-(CH2)m-CO-時，它或是用酯鍵(用親水基的一個羥基形成)或是用酰胺鍵(用親水基的氨基形成)與親水部分相連。另外，RF-W-也可通過醚鍵或-N(R″)-氨的形式與親水部分相連，其中R″可是H，C1-C18烷基，C2-C13不飽合烴基，也可是上述RF-W-基團。
優(yōu)選的情況是，本發(fā)明的化合物含1或2個RF-W-基，至少60%連結(jié)到RF的碳原子骨架的原子是氟，而且RF至少含5個氟原子。
本發(fā)明還特別涉及RF是全氟化基團的上述化合物。
本發(fā)明的化合物包括用高度氟化的取代基取代式Ⅱ所示化合物所帶氨基或羥基上的至少一個氫原而衍生的物質(zhì)，X-Y-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-Z (Ⅱ)其中X，Y和Z定義如下文。
因此，本發(fā)明具體涉及式Ⅰ所示的化合物，X-Y-CH(OR1)-CH(OR2)CH(OR3)-Z (Ⅰ)其中X代表-CH＝O，-CH2OR4，-CH2N(R5)R6或-CH(OR7)-Y代表-CH(OR8)-，-CO-或-CH(NR5R6)-，Z代表-H，-CH3，-CH2OR9或-CH(OR10)-，應(yīng)當理解當X為-CH＝O時，Y代表-CH(OR8)-或-CH(NR5R6)-，當X為-CH2N(R5)R6時，Y代表-CH(OR8)-，當Z為-CH(OR10)-時，X代表-CH(OR7)-，而且二價基X和Z用共價鍵相聯(lián)，當Y為-CH(NR5R6)一時，X代表-CH＝O或-CH2OR4，而且其中的R1～R10可以相同，也可不同，它們選自-H，C1-C18烷基，C2-C18不飽和烴基，脫氧-糖苷基，-(CH2CH2O)y-H，-〔CH(CH3)CH2O〕y-H，或-(CH2CH2S)-H，或所說基團的混合體，其中1≤y≤12，高度氟化基團如前文所述，通式還有一個先決條件，即，至少R1-R10中的一個為具有高度氟化的取代基的基團，舉例來說，該基團可是上述的RF-W-型基團，或者是其內(nèi)醚或縮酮。
本發(fā)明還特別涉及式Ⅰ中連在多元醇或氨基多元醇的氧原子上的非氟化R基團為氫的化合物。
當然，當取代基R中的一個是脫氧-氧化物基時，基本親水基部分為二多糖，且其每個糖部分都可帶高度氟化的取代基。
在很多情況中，式Ⅰ的化合物可含有斷開形的，變異或類似形的，或成環(huán)衍生結(jié)構(gòu)，如在手冊(“Handbook of Biochemistry and Molecular Biology，Lipids，Carbohydrates，Steroids”3rd.Ed.CRC Press，1975)中所述。因此，式Ⅰ決沒有涉及到具體的立體化學的限制的意義。
舉例來說，當X為CHO，Y為CHOH，式Ⅰ的化合物從醛式糖衍生而來，其結(jié)構(gòu)可為變異形式的(ⅠA)，(ⅠA1)和(ⅠA2)
(ⅠA)的結(jié)構(gòu)為斷開式，而(ⅠA1)和(ⅠA2)的結(jié)構(gòu)為成環(huán)式(乙縮醛)，即吡喃糖(ⅠA1)和呋喃糖(IA2)。
在第一種情況，如果在式(ⅠA)中，-Z為CH2OH，則式(ⅠA)代表各種己糖，如葡萄糖，半乳糖，甘露糖等，Z為H，公式代表各種戊糖，如核糖，阿拉伯糖，木糖等，Z為CH3，則公式代表各種脫氧-6-己糖，如鼠李糖，若藻糖等。
類似地，當式Ⅰ中X代表CH2OH時，也有可能的情況-當Y為C＝O時，得到一族酮糖，其基本結(jié)構(gòu)可為斷開式(ⅠB)，以及成(ⅠB1)和(ⅠB2)異構(gòu)式，當Z為CH2OH時它是己酮糖，有結(jié)構(gòu)
其結(jié)構(gòu)是異構(gòu)糖，其中的果糖是典型實例，(ⅠB1)代表其吡喃糖型，(ⅠB2)代其呋喃糖型。這一族中的其它糖是從式(ⅠA)和/或(ⅠB)表示的那些結(jié)構(gòu)衍生的化合物經(jīng)締合得到的，例如從乳糖，麥芽糖和纖維素二糖。
在Y為CH2OH的情況下，基本結(jié)構(gòu)代表多元醇(ⅠC)
-當Z為CH2OH時，基本結(jié)構(gòu)為己糖醇類，如，甘露糖醇，山梨糖醇等，-當Z為H時，基本結(jié)構(gòu)為戊糖醇類，如，木糖醇，-當Z為XZ代表(CHOH)2時，基本結(jié)構(gòu)為式(ⅠD)所示的環(huán)多醇
其實例有環(huán)己六醇。
前述己糖醇(ⅠC)經(jīng)脫水，可得單脫水物(ⅡA)，然后再脫水得二脫水物(ⅡB)，如下圖所述
-當X代表CH2NH2或CH2N(R5)R6，而且此Y代表CHOH時，基本結(jié)構(gòu)表示氨基多元醇，其中的葡糖胺是個很好的實例，其中Z為CH2OH
不言而喻，前面的各式所表示所有異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
還應(yīng)當注意到，當取代基R代表其它糖基，而且該糖基能從葡萄糖、半乳糖或果糖衍生出來并且含有呋喃糖環(huán)型的吡喃糖時，如含下述結(jié)構(gòu)時
那么，其中的取代基R1和Z1各自與式Ⅰ中的Z和相應(yīng)的R具有同樣的意義。在這種情況，基本的親水結(jié)構(gòu)部分是從二多糖衍生。
本發(fā)明的另一目的提供制備前述新化合物的方法。
此處所說方法的基本特征是基于下述事實，初始原料為前文所說的多元醇或氨基多醇，或者它們的衍生物，當然也包括它們的內(nèi)醚或縮酮;對所說的原料，將其中的羥基或部分羥基保護起來，或者說至少將一個羥基用可離去基團取代;然后再用公知的方法使初始原料與高度氟化的衍生物反應(yīng)，使多元醇或氨基多醇部分通過功能聯(lián)結(jié)基團與高度氟化部分連結(jié)在一起;然后，在有保護基的情況下，按常規(guī)方法脫掉保護基。
舉例來說，其中的高度氟化衍生物可是醇，胺，酐，混合酐或酰氯。
舉例來說，可離去基團可是囟素(除氟以外，最好是溴)或活化的醇衍生物，如甲苯磺酸化基，甲磺酸化基或triflate基。
這樣的帶有可離去基團的衍生物會與高度氟化的衍生物(以醇或氨形式存在)反應(yīng)形式酰胺的酯或胺鍵。
當高度氟化的基團是上述R-W-基型基團時，本發(fā)明的方法的基本特征是基于下述事實，如上述的親水初始原料和下述物質(zhì)反應(yīng)(a)式RF-W-OH表示的醇，其中RF-W-不是?；?b)式RF-W-NH(R″)表示的胺，其中RF-W-不是?；琑″可為H，C1-C18烷基，C2-C18不飽和烴基或者RF-W-，而且其中的親水初始原料中具有可離去基團，(c)RF-W-O-CO-OALK表示的混合酐，其中ALK表示低級烷基或酰氯，RF為?；?，而且初始原料為氨基多元醇，(d)RF-W-Cl表示的酰氯，其中RF-W-為?；淠康氖菫榱?在(a)和(d)的情況，分別得到R-W-O-(親水部分)型的酯或醚，-在(b)和(c)的情況，分別得到R-W-N(R″)-(親水部分型的胺或酰胺，當有可離去基團存在時，再用已知脫除可離去基團的反應(yīng)，去掉該基團，對(c)的情況，當初始原料與酰氯反應(yīng)時，為得到所需要的酰胺，必須將OH保護起來。
本發(fā)明特別涉及制備式Ⅰ所示的化合物，且其中有下述情況的方法-在初始原料類似于式Ⅰ所示的化合物，但其中沒有高度氟化基團，而且有R5和R6存在且不為H，而且其中的不希望被取代的初始原料中的羥基又暫時保護起來的情況下，所說的初始原料與酰氯(當RF-W-是?；鶗r)或與RF-W-Z′所示的化合物(當RF-W-不是?；鶗r)反應(yīng)(其中Z′是OH基或可去基團)，以得到相應(yīng)的式Ⅰ所示的酯或醚，然后再進行除保護基的反應(yīng);
-或者，當初始原料類似于式Ⅰ所示的化合物，但其中沒有高度氟化基團，而且其中至少-OR1，-OR2，-OR3，-OR4，-OR7，-OR9，-OR10和-NR5R6中之一被可離去基團取代，而且-OH基被保護起來的情況下，所說的初始原料與RF-W-OH所示的醇或RF-W-NHR″所示的胺反應(yīng)，其中RF-W-不是酰基且R″為H，C1-C18烷基，C2-C18不飽和烴基或RF-W-，以得到相應(yīng)于式Ⅰ所示的化合物且其中的初始原料中的可離去集團分別被-O-W-RF或-N(R″)-W-RF取代，然后再進行脫除保護基的反應(yīng);
原料或是與通式Ⅰ化合物相似的化合物，它含有-NR5R6，但沒有高氟化基團，其中R5和R6至少一個是H，該原料與混合的式RF-W-O-CO-OAlk(RF-W-是?；?，Alk是低級烷基)的酸酐反應(yīng)，從而制得相應(yīng)的含有-NR5(RFW)，-NR6(RFW)或-N(RFW)2的通式Ⅰ的酰胺。
當通式Ⅰ的產(chǎn)物是含有RF-W-O-的醚時，W代表式為-(CH2)p-CH＝CH-(CH)q-不飽和烷基，所提到的產(chǎn)物可按照已知方法通過還原雙鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€式Ⅰ化合物。由此可獲得W代表-(CH2)p+q+2-的相應(yīng)化合物。
為了制備式Ⅰ化合物，其中W為-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)q-，且q＝0，原料與醇HO-(CH2)p-CH＝CH進行醚化。通過上述醇與囟代物RF-W-Hal(其中Hal是囟原子，但不是氟，如碘)的反應(yīng)獲得相應(yīng)的-O-(CH2)p-CH＝CH-RF類醚，如需要的話，該醚可還原成相應(yīng)的-O-(CH2)p+2-RF類醚。
在常規(guī)方法中，原料中的-OH以酯的形式來保護。當原料含有離去基團時(如溴)，在異頭位即下一個碳原子中的羥基用成酯來保護(如Alk-CO-O-類酯，Alk是低級烷基)，將醇RF-W-OH-與原料的反應(yīng)按下面反應(yīng)進行得到中間體為鄰位酯的產(chǎn)物。
反應(yīng)為在無水介質(zhì)和HgBr2存在下，通過重排，然后將鄰位酯轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的局部式為下式的-OWRF醚。
獲得的含有暫時保護的羥基化合物可按照已知技術(shù)脫保護。
當原料含有離去基團，囟原子(氟除外，如溴)時，原料與醇RF-W-OH生成醚鍵的反應(yīng)在銀鹽(如碳酸銀)或氧化銀存在下按已知的Koenigs-Knorr方法進行。在這種情況下，沒醚化的羥基以醚的形式來保護。
進一步講，當原料含有順一鄰乙二醇時，鄰乙二醇中羥基可按已知方法暫時以丙酮化物保護起來。分離出保留有沒保護上的羥基。然后醚化或用RFW-酯化。
當然，原料可以內(nèi)部醚(酸酐)或式Ⅰ縮酮產(chǎn)物的形式使用。
本發(fā)明也涉及到上述定義的高氟化化合物的用途，它包括式Ⅰ化合物和其混合物作為表面活性劑或輔助表面活性劑。
上述表面活性劑尤其適用于上述介紹的生物藥品制劑。
本發(fā)明也還涉及到下列形式的組合物，即非極性物和化合物(象油，烴化或沒烴化)與至少含有一種親水且氟化的上述定義化合物和任意其它表面活性劑結(jié)合在一起，并將它們?nèi)苡谒蛉魏纹渌鼧O性溶劑制成溶液，分散劑，凝膠，乳化劑和微乳化劑。
上述非極性物質(zhì)，化合物或油可高氟化或全氟化。
在這些制劑中，上述分子量在400至700之間的高氟化或全氟化化合物或物質(zhì)主要從下面的化合物中選擇雙(氟-烷基)-1，2-乙烷，更具體的是雙(氟-丁基)-1，2-乙烷，1-氟-異丙基-2-氟-己基-乙烷和雙(氟-己基)-1，2-乙烷，全氟萘烷，全氟-甲基萘烷，全氟-二甲基萘烷，全氟二甲基金剛烷，全氟三甲基二環(huán)(3，3，1)壬烷和它們的類似物，下式的醚(CF3)CFO(CF2CF2)OCF(CF3)2，(CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF(CF3)2，(CHF3)2CFO(CF2CF2)3F，(CF3)2CFO(CF2CF2)FF[CF(CF3)CF2O]2CHFCF3，(C6F13)O，N(C3F7)3，N(C4F9)3，全氟甲基喹啉定(quinolidines)和全氟異喹啉定，囟素衍生物C6F13Br，C8F17Br，C6F13CBr2CH2Br，1-溴十七烷氟基-4-異丙基環(huán)己烷和類似物，應(yīng)說明的是這些化合物可分別使用或合用。
更具體地講，這些制劑作為氣體載體(尤其是作為生命環(huán)境中的氧)用作人類和獸類的藥物，尤其是作為血液代替品，對照劑，治療大腦和心臟局部缺血，從而保護器官，組織，胚胎，精子，在心血管治療和外科中作為可用介質(zhì)，如作為心麻痹，reperfussion，或冠狀血管整形術(shù)溶液，作為佐劑用于放射療法或癌癥治療，用作藥物載體。本發(fā)明的親水且高氟化的表面活性劑化合物主要是下面的一個化合物2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃葡萄糖，
2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃半乳糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃半乳糖苷，3′-(氟-己基)-丙基-β-D-吡喃木糖苷，3′-(氟-己基)-丙基-β-L-吡喃鼠李糖苷，2′-(氟-丁基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-丁基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(α-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖或2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，或2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷，或2′-(氟-辛基)-乙基-α-D-吡喃麥芽糖苷，3′-(氟-丁基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或3′-(氟-丁基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，3′-(氟-己基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或3′-(氟-己基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，3′-(氟-辛基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或3′-(氟-辛基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，11′-(氟-丁基)-十-烷基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或11′-(F-辛基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷，
11′-(氟-己基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或11′-(氟-己基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷，11′-(氟-辛基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或11′-(氟-辛基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃乳糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃乳糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃纖維素二糖苷，6-O-[3′-(氟-丁基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-己基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖，3-O-[3′-(氟-丁基)-2′-丙烯基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-己基)-2′-丙烯基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-2′-丙烯基]-D-葡萄糖，6-O-[3′-(氟-丁基)-丙基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-己基)-丙基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙基]-D-半乳糖，3-O-[3′-(氟-丁基)-丙基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-己基)-丙基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-戊基)-丙?；鵠-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-D-葡萄糖，
3-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-葡萄糖，6-O-[3′-(氟-戊基)-丙酰基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-D-半乳糖，3-O-[11′-(氟-己基)-十一烷酰基]-D-葡萄糖，6-O-[11′-(氟-丁基)-十一烷?；鵠-D-半乳糖，6-O-[11′-(氟-己基)-十一烷?；鵠-D-半乳糖，6-O-[11′-(氟-辛基)-十一烷?；鵠-D-半乳糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-D-木糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-果糖，1-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-果糖，β-D-呋喃果糖基-6-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-α-D-吡喃葡萄糖苷或6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-蔗糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-β-D-呋喃果糖基-6-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-α-D-吡喃葡萄糖或6-6′-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-蔗糖，5-O-[3′-(氟-丁基)-2′-丙烯基]-D-木糖醇，5-O-[3′-(氟-己基)-2′-丙烯基]-D-木糖醇，5-O-[3′-(氟-辛基)-2′-丙烯基]-D-木糖醇，5-O-[3′-(氟-丁基)-丙基]-木糖醇，5-O-[3′-(氟-戊基)-丙?；鵠-木糖醇，5-O-[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-木糖醇，5-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-木糖醇，5-O-[11′-(氟-己基)-十一烷酰基]-木糖醇，3，4-二-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-甘露糖醇，2-O-[3′-(氟-戊基)-丙酰基]-1，4∶3，6-雙脫水-D-甘露糖醇，2-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-1，4∶3，6-雙脫水-D-甘露糖醇，2-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-1，4∶3，6-雙脫水-D-山梨糖醇，5-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-1，4∶3，6-雙脫水-D-山梨糖醇6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-1，4-D-脫水山梨糖醇，6-O-[11′-(氟-辛基)-十一烷?；鵠-1，4-D-脫水山梨糖醇，[3′-(氟-戊基)-丙?；鵠-N-甲基-D-葡糖酰胺，[3′-(氟-庚基)-丙酰基]-N-甲基-D-葡糖酰胺，[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-N-甲基-D-葡糖酰胺，2-脫氧-2-[3′-(氟-辛基)-丙酰氨基]-葡萄糖，2-脫氧-2-[3′-(氟-辛基)-丙酰氨基]-D-glucitol，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-肌醇。
下面的實施例介紹制取本發(fā)明化合物的多種多樣方法，應(yīng)說明的是所描述的化合物僅是獲取的一部分，它們也可由除下面羅列的方法之外的其它方法制取，這些方法僅是各種制備方法的一部分。另外，在應(yīng)用中，可用純化合物或立體異構(gòu)體的混和物。
實施例12′(氟-己基)-乙基-D-吡喃葡萄糖，3α和3β
步驟1鄰酯的制備，1將溶于20ml無水硝基乙烷的8.22g(20mmol)四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖溴化物在25℃氬下用14.9g(41mmol)2-(氟-己基)-乙醇和4ml無水2，6-二甲基吡啶處理，反應(yīng)后，加入2M AgNO溶液(16ml)，然后再加入20ml水和50ml丙酮。用硅藻土濾出沉淀，然后用3×50ml氯仿洗滌。分離有機相，用水洗滌，然后用NaSO干燥。過濾后，減壓蒸餾(0.02mmHg，70℃)，先出去的是氯仿，后蒸出的是過量五氟烷基化醇。鄰酯1(11g，79%)用己烷/二異丙醚混合物重結(jié)晶。
熔點＝108-9℃一白色針晶｜α｜23D＝+21.7°(C1.2，CHCl3)C實驗值(經(jīng)計算)38.32(38.05);H3.09(3.34);F(35.89)(35.57)。
1H(TMS)δ(異頭H)＝5.7ppm(J＝5.3Hz);δ(CH3鄰酯)＝1.7ppm13C(TMS)δ(四價C)＝121ppm;δ(異頭C)＝97ppm;
δ(OCH2CH2)＝56ppm;δ(OCH2CH2)＝31ppm。
步驟2葡萄糖2制備溶于140ml無水硝基乙烷的9.86g(14.2mmol)鄰酯1與干燥的HgBr2回流2小時。蒸除溶劑后，用氯仿提取的固體殘渣通過硅膠層析提純。產(chǎn)量6.21g(63%)葡萄糖苷α和β(指2α和2β)的混合物。葡萄糖2β通過用乙烷/二異丙醚混合物重結(jié)晶分離，產(chǎn)量3.80g(39%)。
熔點＝62-3℃｜α｜23D＝+73.7°(ClCHCl3)C38.12(38.05);H3.30(3.34);
1H(TMS)δ(異頭H)＝5.0ppm(J＝3.8Hz)13C(TMS)δ(異頭C)＝96ppm;δ(OCH2CH2)＝62ppm;δ(OCH2CH2)＝31ppm。
步驟3.12′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃葡萄糖3β的制備3.34g(4.48mmol)2′-(氟-己基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖2β與20mlMeOH/Et3N/H2O(2/1/1)混合物攪拌過夜。蒸除溶劑后，用硅膠層析，然后用ACOEt重結(jié)晶得到2.41g呈白片狀的吡喃葡萄糖3β(95%)。
熔點＝142℃｜α｜24D＝-14.4°(Cl Me OH)C32.07(31.95);H2.76(2.87);F47.52(46.93)H(TMS)δ(異頭H)＝4.3ppm(J＝8Hz);
δ(OCH2CH2)＝63ppm;δ(OCH2CH2)＝33ppm。
步驟3.22′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷3α的制備0.81g(1.2mmol)2′-(氟-己基)-乙基-2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖2α與5.2mlMeOH/Et3N/H2O混合物(2/1/1)攪拌。蒸除溶劑后，用硅膠層析，得509mg(81%)3α。
｜α｜20D＝+65.6°(Cl Me OH)C32.11(31.95);H2.75(2.87);F46.9(46.93)
實施例22′-(氟-己基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β(或α)-D-吡喃葡萄糖或2′(氟-己基-β-(或α)-D-麥芽糖)，
在步驟2中，25g(25.5mmol)鄰位酯4制成21g(84%)麥芽糖苷5α和5β。麥芽糖5β用MeOH重結(jié)晶分離。
熔點＝132-5℃，｜α｜
＝+38.0°(Cl.2CHCl3)C41.74(41.56);H4.00(4.00);F24.75(25.13)13C(TMS)δ(異頭C-1)＝100.5ppm;δ(異頭碳C-1′)＝96ppm。
重復實施例1的方法。在步驟1中，26g(37.2mmol)庚基-O-乙?；?α-D-吡喃麥芽糖溴化物與22.7g(62.3mmol)2-(氟-己基)-乙醇反應(yīng)，層析(己烷/ACOEt 1/1)后生成29g(79%)鄰酯4。
熔點＝101-2℃，｜α｜20D＝+61.7°(Cl.7CHCl3)C41.46(41.56);H4.06(4.00);F24.22(25.13)1H(TMS)δ(異頭H-1)＝5.71ppm(J＝4.8Hz);δ＝(CH3鄰位酯)＝1.77ppm13C(TMS)δ(四價C)＝122ppm;δ(異頭C-1)＝97ppm;δ(異頭C-1′)＝95ppm。
在步驟3中，7.5g(7.6mmol)麥芽糖5β去乙?；瑢游龊笊?.5g(86%)2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(α吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷6β。
｜α｜26D＝+30.8°(C1.1H2O)C34.76(34.90);H3.56(3.66);F35.50(35.88)1H(TMS)δ(異頭H-1′)＝5.18ppm(J＝3.2Hz);δ(異頭H-1)＝4.35ppm(J＝8Hz)13C(TMS)δ(異頭C-1)＝104.6ppm;δ(異頭C-1′)＝103ppm。
將5α和5β吡喃麥芽糖做相似處理，通過HPLC(反相，洗脫劑MeOH/HO65/35)分離后得到6α2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃麥芽糖。
｜α｜D＝+78.80°(C1.5H2O)C34.67(34.90);H3.80(3.66);F35.05(35.88)13C(TMS)δ(異頭C-1)＝100.7ppm;δ(異頭C-1′)＝103.1ppm。
實施例39α和9β2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-α-(β)-D-吡喃葡萄糖苷(或2′-(氟-辛基)-乙基-α(β)-D-吡喃麥芽糖苷)。
用實施例1同樣方法，32g(45.8mmol)庚基-O-乙?；?α-D-吡喃麥芽糖溴化物用35g(75.4mmol)2-氟-辛基-乙醇處理，用硅膠層析后(洗脫劑己烷/ACOEt 1/1)生成39g(79%)鄰位酯7。
熔點＝95-6℃，｜α｜23D＝+55.3°(C2CHCl3)
C39.91(39.94);H3.62(3.63);F29.62(29.83)1H(TMS)δ(CH鄰位酯)＝1.77ppm。
13C(TMS)δ(四價C)＝121.7ppm;δ(異頭C-1)＝97ppm;δ(異頭C-1′)＝95.2ppm。
在步驟2中，回流36.5g(33.7mmol)鄰酯7與溶于無水硝基乙烷的0.58g HgBr2混合物，重結(jié)晶粗反應(yīng)產(chǎn)物后，得到13g(35%)8β2′-(氟-辛基)-乙基-庚基-乙酰基-β-D-吡喃麥芽糖。
熔點＝154-5℃，｜α｜24D＝33.8°(C1.2 CHCl3)C39.86(39.94);H3.59(3.63);F29.42(29.83)13C(TMS)δ(異頭C-1)＝100.5ppm;δ(異頭碳C-1′)＝95.7ppm。
在步驟3中，將6.07g(5.61mmol)8β2′-(氟-辛基)-乙基-庚基-O-乙?；?β-D-吡喃麥芽糖脫乙?；?.16g(94%)9β2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖。
熔點＝175℃｜α｜26D＝+30.4°(C1.1MeOH)C33.37(33.52);H2.93(3.20);F39.75(40.96)13C(TMS)δ(異頭C-1)＝104.5ppm;δ(異頭C-1′)＝102.9ppm。
也可制備9α和9β的混合物。通過將41.3g(59mmol)庚基-O-乙?；?α-D-吡喃麥芽糖溴化合物與59g 2-氟-辛基乙醇反應(yīng)，經(jīng)處理和用二異丙醚重結(jié)晶后得到56.5g(88%)鄰位酯7。
在步驟2中，如上所述，化合物7被轉(zhuǎn)換為脫去了乙?；幕衔?(α+β)，經(jīng)過色譜層析后(CHCl/MeOH/HO 65/25/4)得到21.9克(化合物7的53%)的9α和9β的混合物。
實施例4制備6-O-〔3′-(F-己基)-2′-丙烯基〕-D-半乳糖，11
步驟16-O-〔3′-(F-己基)-2′-丙烯基〕-1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖，10在氬氣氛下，將1.25克(4.13毫摩爾)6-O-(2′-丙烯基)-1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖，100毫克氯化銅，5毫升F-己基碘，1毫升乙醇胺和5毫升的叔-丁醇加熱至110℃，保持24小時。冷卻后，加入20毫升水，用乙醚提取反應(yīng)混合物。將處理后所得粘稠液體用硅膠色譜進行層析(洗脫劑己烷/乙醚6/4)，得到2.34克(91%)吡喃半乳糖苷10(順式+反式)。
｜α｜21D＝-38.1°(c＝1.4CHCl3)C41.02(40.79);H3.75(3.75);F40.33(39.94).
IR(薄膜)ν(C＝C)＝1685cm-11H(TMS)δ(異頭H)＝5.50ppm(J＝5Hz);δ(CH＝CH)＝6.4-5.6ppm19F(CCl3F)δ(CF2-C＝C cis)＝-108ppm;δ(CF2-C＝C，反)＝-112ppm;
順/反比 15/85.
步驟2制備6-O-〔3′-(F-己基)-2′-丙烯基〕-D-半乳糖，11
在室溫下將1克(1.8毫摩爾)的中間體10與三氟乙酸和水的混合物(9/1 v/v)攪拌15分鐘。濃縮溶液后，用硅膠色譜對其進行層析(洗脫劑ACOEt/CH3OH，4/1)，得到0.82克(95%)的6-O-〔3′-(F-己基)-2′-丙烯基〕-D-半乳糖，11。
m.p.＝109℃ ｜α｜D＝+13.2°(c1.4MeOH)C33.22(33.47);H2.80(2.81);F45.11(45.88).
IR(KBr)ν(OH)＝3420cm-1;ν(C＝C)＝1685cm-119F(CCl3F)δ(CF2C＝C cis)＝-107ppm;δ(CF2C＝C反)＝-111ppm;
順/反比15/85.
實施例5制備6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?D-半乳糖，13
向在250毫升的含有7.21克(27.7毫摩爾)1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖和3毫升吡啶的無水CHCl3溶液內(nèi)滴加入1.42克(27.8毫摩爾)的3′-(F-辛基)-丙酰氯。將該混合物攪拌過夜，蒸去氯仿，加入乙醚。洗滌有機相，直至中性，用Na2SO4干燥。過濾后蒸發(fā)，用己烷重結(jié)晶，得到18.6克(91%)的6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-α-吡喃半乳糖，12。
m.p.＝90-90.5℃｜α｜22D＝-20.1°(c1.1 CHCl3)C37.88(37.62);H3.03(3.16);F45.19(43.98).
1H(TMS)δ(異頭 H)＝5.53ppm(J＝5.6Hz).
在步驟2中，是在室溫條件下將5.04克(6.87毫摩爾)的中間體12與25毫升CF3COOH和H2O(9/1v/v)的混合物一起攪拌30分鐘。蒸發(fā)后用甲醇重結(jié)晶，得到4.44克(99%)的6-O-〔3′-(F-辛基)-丙酰基〕-D-半乳糖13。
m.p.＝165-6℃｜α｜20D＝+36.2°(c 1.2DMSO)C＝31.56(31.21);H2.23(2.31);F48.28(49.36).
IR(KBr)ν(OH)＝3430cm-1;ν(C＝O)＝1740cm-1.
實施例6制備6-O-〔11′-(F-己基)-十一烷?！?D-半乳糖，15如同實施例5步驟1，首先將11.47克(21毫摩爾)的11-(F-己基)-十一烷?；扰c5.72克(22毫摩爾)的1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖反應(yīng)，處理后，用硅膠色譜層析(己烷/ACOEt3/2)得到15.7克(96%)的中間體14。
m.p.＝33℃｜α｜25D＝-18.4°(c 1.5CHCl3)C46.94(46.65);H5.13(5.27);F32.99(33.08).
1H(TMS)δ(異頭 H)＝5.53ppm(J＝5Hz).
然后將3.45克(4.62毫摩爾)的化合物14用CF3CO2H/HO的混合物處理，用MeOH重結(jié)晶，得到2.1克(68%)的產(chǎn)物15。
m.p.＝128℃｜α｜26D＝+35.0°(c 1.1DMSO)C41.62(44.53);H4.69(5.52);F37.09(30.18).
IR(KBr)ν(C＝O)＝1725cm-113C(TMS)δ(C＝O)＝174.1ppm.
實施例7制備5-O-〔3′-(F-辛基)-2′-丙烯基〕-木糖醇，17
步驟1制備5-O-〔3′-(F-辛基)-2′-丙烯基〕-1，2∶3，4-二-異亞丙基-木糖醇，16在氯化銅和乙醇胺的存在下，將17.6克(64.7毫摩爾)的5-O-(2′-丙烯基)-1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-木糖醇的叔-丁醇溶液與70.5毫升的F-辛基碘回流反應(yīng)60小時。然后加入水，用乙醚提取混合物4次。將其洗滌至中性，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到39.5克(88%)的中間體16。
b.p.＝117-8℃/0.005mm HgC38.57(38.27);H3.57(3.37);F47.52(46.78).
IR(薄膜)ν(C＝C)＝1697cm-11H(TMS)δ(CH＝CH)＝5.68-6.57ppm19F(CCl3F)δ(CF2CH＝CH順)＝-108.4ppm;δ(CF2CH＝CH反)＝-112.3ppm;
順/反比14/86.
步驟2制備5-O-〔3′-(F-辛基)-2′-丙烯基〕-木糖醇，17用CF3COOH/HO(9/1v/v)的混合物處理16.1克(23.3毫摩爾)的中間產(chǎn)物16 30分鐘。蒸發(fā)后進行色譜層析，得到12.1克(85%)的5-O-〔3′-(F-辛基)-2′-丙烯基〕-木糖醇17。
C31.03(31.49);H2.47(2.48);F51.53(52.92).
IR(KBr)ν(OH)＝3364cm-1;ν(C＝C)＝1678cm-119F(CCl3F)δ(CF2CH＝CH順)＝-108.4ppm;δ(CF2CH＝CH反)＝-112.3ppm順/反比6/94.
實施例8制備5-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?木糖醇，19
步驟1制備5-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-木糖醇，18向溶解在50毫升CHCl3和1毫升吡啶的2.8克(12毫摩爾)無水1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-木糖醇中滴加入在10毫升無水CHCl3中含有4.2克(8.2毫摩爾)3-(F-辛基)-丙酰氯的溶液。用硅膠色譜層析后(洗脫劑CHCl3/AcOEt 12/1)，得到5.55克(95%)的化合物18。
C37.39(37.40);H3.39(3.28);F46.07(45.72).
IR(film)ν(C＝O)＝1747cm-11H(TMS)δ(CH3)＝1.42ppm;1.33ppm比率3/1;δ(C2H4)＝2.55-2.70ppm13C(TMS)δ(C＝O)＝171ppm步驟2制備5-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?木糖醇，19用15毫升的三氟乙酸一水混合物(9/1v/v)將21.42克(30毫摩爾)的化合物18處理30分鐘。得到11.67克(62%)的5-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；衬咎谴?，19m.p.＝111-5℃C30.81(30.69);H2.28(2.41);F51.20(51.57).
IR(KBr)ν(OH)＝3460，3300，3210cm-1;ν(C＝O)＝1730cm-11H(TMS)δ(OH)＝4.74ppm;δ(CH2OCO)＝4.27ppm(J＝6.4Hz)13C(TMS)δ(C＝O)＝173ppm.
實施例9制備5-O-〔11′-(F-己基)十一烷?；?木糖醇，21以相似于實施例8步驟1的過程將6克(25.9毫摩爾)的1，2∶3，4-二-O-異亞丙基-木糖醇與11.6克(22.2毫摩爾)的11-(F-己基)-十一烷酰氯反應(yīng)，經(jīng)處理后得到13克(82%)的化合物20。
C46.28(46.80);H5.40(5.47);F34.42(34.37).
IR(薄膜)ν(C＝O)＝1740cm-11H(TMS)δ(CH3)＝1.37ppm;1.43ppm(12H)13C(TMS)δ(C＝O)＝173.7ppm.
然后將11.8克(16.4毫摩爾)的化合物20與32毫升的三氟乙酸一水混合物(9/1)反應(yīng)，得到10克(95%)-5-O-〔11′-(F-己基)-十一烷?；?-木糖醇，21。
m.p.89-90℃C41.57(41.38);H5.05(4.89);F38.38(38.68).
IR(KBr)ν(OH)＝3450cm-1，3320cm-1;ν(C＝O)＝1730cm-113C(TMS)δ(C＝O)＝175.4ppm;δ(CH2CF2)＝31.6ppm實施例106-O-〔3′-(F-辛基)丙?；?1，4-D-脫水山梨糖醇，22
將9.22克(18毫摩爾)3-(F-辛基)-丙酰氯的無水氯仿溶液滴加到5.89克(35.9毫摩爾)的1，4-脫水山梨糖醇的無水吡啶(22毫升)溶液內(nèi)。在室溫反應(yīng)24小時后，過濾出沉淀，先用水，然后用CHCl3洗滌，用MeoH結(jié)晶得到6.85克(60%)的化合物22。
m.p.＝134-6℃ ｜α｜18D＝-2°(c 1 DMSO)C32.04(31.99);H2.39(2.37);F50.62(50.60)IRν(OH)＝3440cm-1;ν(C＝O)＝1720cm-113C(TMS)δ(C＝O)＝172ppm;δ(CH2OCO)＝69.1ppmms(ClNH3)M+638(34%).
實施例11制備〔3′-(F-辛基)-丙?；?N-甲基-D-葡糖酰胺，23
在0℃，向在20毫升無水二乙醚中含有5.12克(10.4毫摩爾)3-(F-辛基)-丙酸的溶液內(nèi)首先加入1毫升(13.2毫摩爾)無水吡啶，然后再加入1.36克(12.5毫摩爾)的氯甲酸乙酯。過濾后在50℃將活化了的全氟烷基化酸加入到2.03克(10.4毫摩爾)N-甲基-D-葡糖胺的無水MeOH(25毫升)溶液中。在50℃反應(yīng)1小時30分鐘，過夜后在0℃過夜后將混合物過濾。用MeOH重結(jié)晶沉淀物;得到3.23克(60%)的化合物23。用硅膠色譜進行層析后(洗脫劑CHCl3/MeOH 1/1)再用甲醇或二惡烷重結(jié)晶，得到2.23克(32%)的〔3′-(F-辛基)-丙酰基〕-N-甲基-D-葡糖酰胺23。
m.p.＝79-81℃｜α｜20D＝-8.0°(c 1.2DMSO)C32.17(32.30);H3.09(3.01);F48.18(48.25).
IR(KBr)ν(OH)＝3360cm-1;ν(C＝O)＝1630cm-1
1H(TMS)δ(NCH3)＝2.95ppm更具體地講，本發(fā)明所包括的下述化合物已被制備出2′-(F-辛基)-乙基-β-D-吡喃葡糖苷;
2′-(F-辛基)-乙基-α-D-吡喃葡糖苷;
2′-(F-己基)-乙基-β-D-吡喃半乳糖苷;
2′-(F-己基)-乙基-α-D-吡喃半乳糖苷;
3′-(F-己基)-丙基-β-D-吡喃木糖苷;
3′-(F-己基)-丙基-β-L-吡喃鼠李糖苷;
2′-(F-丁基)-乙基-4-O-(α-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或2′-(F-丁基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
3′-(F-丁基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或3′-(F-丁基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
3′-(F-己基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或3′-(F-己基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
3′-(F-辛基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或3′-(F-辛基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
11′-(F-丁基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或11′-(F-丁基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
11′-(F-己基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或11′-(F-己基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
11′-(F-辛基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或11′-(F-辛基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷;
2′-(-F-己基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或2′-(F-己基)-乙基-β-D-吡喃乳糖苷;
2′-(-F-辛基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或2′-(F-辛基)-乙基-β-D-吡喃乳糖苷;
2′-(-F-辛基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃葡糖基)-β-D-吡喃葡糖苷或2′-(F-辛基)-乙基-β-D-吡喃纖維素二糖苷;
6-O-〔3′-(F-丁基)-2′-丙烯基〕-D-半乳糖;
6-O-〔3′-(F-辛基)-2′-丙烯基〕-D-半乳糖;
6-O-〔3′-(F-丁基)丙基)-D-半乳糖;
6-O-〔3′-(F-己基)丙基)-D-半乳糖;
6-O-〔3′-(F-辛基)丙基)-D-半乳糖;
3-O-〔3′-(F-丁基)-2′-丙烯基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-己基)-2′-丙烯基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-辛基)-2′-丙烯基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-丁基)丙基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-己基)丙基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-辛基)丙基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-戊基)-丙酰基〕-D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-庚基)-丙?；?D-葡萄糖;
3-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?D-葡萄糖;
3-O-〔11′-(F-己基)-十一烷?；?D-葡萄糖;
6-O-〔3′-(F-戊基)-丙?；?D-半乳糖;
6-O-〔11′-(F-庚基)-丙?；?D-半乳糖;
6-O-〔11′-(F-丁基)-十一烷?；?D-半乳糖;
6-O-〔11′-(F-辛基)-十一烷?；?D-半乳糖;
3-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?D-木糖;
6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?D-果糖;
1-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?D-果糖;
β-D-呋喃果糖基-6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?α-D-吡喃葡糖苷或6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?蔗糖;
6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?β-D-吡喃果糖基--6-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?α-D-吡喃葡糖苷或6，6′-二-〔3′-(F-辛基)-丙酰基〕-蔗糖;
5-O-〔3′-(F-丁基)-2′-丙烯基〕-木糖醇;
5-O-〔3′-(F-己基)-2′-丙烯基〕-木糖醇;
5-O-〔3′-(F-丁基)-2′-丙基〕-木糖醇;
5-O-〔3′-(F-戊基)-2′-丙烯基〕-木糖醇;
5-O-〔3′-(F-庚基)-2′-丙烯基〕-木糖醇;
5-O-〔11′-(F-己基)-十一烯?；?木糖醇;
3，4-二-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?D-甘露糖醇;
2-O-〔3′-(F-戊基)-丙酰基)-1，4∶3，6-二脫水-D-甘露糖醇;
2-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?-1，4∶3，6-二脫水-D-甘露糖醇;
2-O-〔3′-(F-辛基)-丙酰基)-1，4∶3，6-二脫水-D-山梨糖醇;
5-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?-1，4∶3，6-二脫水-D-山梨糖醇;
6-O-〔11′-(F-辛基)-十一烷?；?-1，4-D-脫水山梨糖醇;
〔3′-(F-戊基)-丙?；?N-甲基-D-葡糖酰胺;
〔3′-(F-庚基)-丙酰胺基〕-N-甲基-D-葡糖酰胺;
2-脫氧-2-〔3′-(F′-辛基)-丙酰胺基〕-D-葡萄糖;
2-脫氧-2-〔3′-(F′-辛基)-丙酰胺基〕-D-葡糖醇;
3-O-〔3′-(F-辛基)-丙?；?肌醇。
本發(fā)明的化合物具有很強的表面活性，可通過將化合物加到水中，通過其降低表面張力來證明。下表給出了在20℃測定的表面張力，以毫牛頓·米(m Nm-1)表示。
化合物水中濃度 γs(m Nm-1) γi(m Nm-1)
(±0.3) (±0.3)2′-(F-己基)-乙基-D- 0.1% 22.5 4.7吡喃麥芽糖苷，62′-(F-辛基)-乙基-D- 0.1% 22.3 2.6吡喃麥芽糖苷，95-O-〔3′-(F-丁基)-2′ 0.1% 19.7 2.4-丙烯基〕木糖醇5-O-〔3′-(F-己基)-2′ 0.01% 17.8 1.0-丙烯基〕木糖醇6-O-〔3′-(F-丁基)-2′ 0.05% 20.2 1.4-丙烯基〕-D-半乳糖6-O-〔3′-(F-己基)-2′- 0.01% 20.9 1.4丙烯基〕-D-半乳糖，11更具體地講，通過水和全氟萘烷界面張力(γi)的明顯減少(56m Nm-1，無表面活性劑)測定了這些化合物在水和氟化合物界面之間的性能，上表已經(jīng)示出。
本發(fā)明化合物的共表面活性劑特征是通過這些化合物使表面張力(γs)的明顯降低來證明的，將其加到每升含有1克pluronic F-68(一種商業(yè)表面活性劑，用于制備生物醫(yī)學用途的碳氟化合物的乳化劑，如Fluosol-DA或Oxypherol)的水溶液中，則γ值從γs＝47±0.3m Nm-1變化到下表所示的數(shù)據(jù)化合物 lg/l pluronic γs(m Nm-1) γi(m Nm-1)F＝68 分散在 ±0.3 ±0.3
水中(%指pluronicF-68)3-O[3′-(F-辛基)-丙酰 10mg/l 20.2 4.1基]-D-葡萄糖 (1%)5-O[3′-(F-辛基)-2-丙 10mg/l 19.5 2.8?；?-木糖醇，17 (1%)5-O[3′-(F-辛基)-丙酰 200mg/l 23.7 4.3基)-木糖醇，19 (20%)更具體地講，這些化合物在水和碳氟化合物之間的界面性能是通過分散這些合物在每升含有1克的pulronic-F-68的水溶液和全氟萘烷中，而界面張力明顯降低來證明的。單獨使用Fluronic F-68，界面張力從γi＝31m Nm-1降至上表表示的數(shù)值。
與新的表面活性劑聯(lián)用可獲得乳化穩(wěn)定效果，例如。
用2%(w/v)的pulronic-F-68和1%的(w/v)5-O[3′-(F-辛基)-2-丙?；?-木糖醇，17，(作為表面活性劑)來制備20%(w/v)的F-萘乳化液在50℃維持30天后，其顆粒大小只增加了6倍，比單獨使用3%pulronic-F-68作為表面活性劑的參比乳化液小。值得注意的是顆粒在含有氟化表面活性劑的乳化液中，在50℃維持30天其大小仍比對照乳化液在4℃維持相同的時間要小。
已證明本發(fā)明的化合物具有生物相容性。具體地講，這是通過這些化合物的水溶液和這些化合物分散在pulronic-F-18水溶液中來證明的。例如，0.1g/l的2′-(F′-己基-乙基-D-吡喃葡糖苷3溶液，0.1g/l的[3′-(F-辛基)-丙?；?-N-甲基-葡糖酰胺(23)溶液，0.1g/l的6-O[3′-(F-丁基)-2′-丙烯基)-D-半乳糖溶液，或1g的2′-(F′-辛基)-乙基-D-吡喃麥芽糖苷9分散在1g/l的pulronic-F-18的水溶液中，所有這些溶液和分散液均含有9%的Nacl，它們都沒有干擾Namalva菌株的淋巴細胞的細胞培養(yǎng)基的生長和增加。
同樣，本發(fā)明化合物的生物混溶性也可被如下事實所證實，例如，100g/l的2′-(F′-辛基)-乙基-D-吡喃麥芽糖苷6的水溶液，或1g/l的6-O-[3′(F-丁基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖水溶液或1g/l的2′-(F′-辛基)-乙基-D-吡喃麥芽糖苷9分散在1g/l的Fluronic F-68水溶液中，或16g/l的6-O-[3′(F-己基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖分散在1g/l的Fluronic F-68水溶液內(nèi)，20g/l的5-O[3′-(F-辛基)-2′-丙烯基]-木糖醇17分散在10g/l的Fluronic F-68的水溶液中，都含有9%的Nacl，它們都沒有引起人類紅血球的溶血。
以相同的方式，本發(fā)明化合物的相容性為如下事實所證明，例如，將含有9%Nacl，10g/l的2′(F-己基)-乙基-D-吡喃麥芽糖苷6的水溶液或分散在10g/l的-pulronic F-18水溶液(含有9%Nacl)中的20g/l的5-O[3′-(F-辛基)-2-丙?；?-木糖醇17溶液，或20g/l的6-O[3′-(F-丁基)-2′-丙?；?-D-半乳糖或20g/l的6-O[3′-(F-己基)-2′-丙酰基)-D-半乳糖11或20g/l的5-O[3′-(F-丁基)-2-丙?；?-木糖醇，以500μl的量注射進10只20-25g重的小鼠體內(nèi)，沒有引起死亡也沒有出現(xiàn)對動物正常生長的干擾，觀察期為35天。
上述化合物的生物相容性更被如下事實所證明，即分散10g/l的5-O-[3′-(F-辛基)-2-丙?；鵠-木糖醇，17在20g/l的pluronic F-18溶液內(nèi)以此來制備含有20%(重量)碳氟化合物的乳化劑母液，將該母液稀釋得到10%(重量)的雙-(F-丁基)-乙烯乳化液，將其注入大鼠體內(nèi)可直至血球溶計的計量值達到15%(容積)。
組合物實施例制備具有如下組份的乳化液成份 比例(w/v)實施例7的化合物 1%pluronic F-68 2%雙-(F-丁基)-乙烯 20%水 q.s.p 100%將表面活性劑加入水中。然后在攪拌條件下將雙-(F-丁基)乙烯加入均質(zhì)器中。所得乳化液可作為氧的載體。
在上述組合物中，可用實施例3的化合物取代實施例7的化合物，并可用雙-(F-己基)-1，2-乙烯取代雙-(F-丁基)-乙烯。
權(quán)利要求
1.具有多羥基化的親水部分、高度氟化的部分和將上述兩部分連結(jié)在一起的功能連結(jié)基團的化合物以及它的內(nèi)醚和縮酮，其中的親水部分由多元醇或氨基多元醇衍生，其中的高度氟化部分由碳氟化合物基團組成，而且在該基團中至少有50%的鍵連到碳原子骨架上的原子是氟原子，鍵連到碳原子骨架上的其它原子可是氫、氯或溴原子，所說的高度氟化部分至少含有4個氟原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中的功能連結(jié)基團是通過醚、酯、酰胺或胺基將親水基部分與氟化部相連。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中所說的親水基部分是從糖、(如，戊醛糖，戊酮糖，己醛糖、己酮糖，6-脫氧己醛糖，6-脫氧己酮糖)、至少含有4個羥基的非糖多元醇、(如，戊五醇，1-脫氧己六醇，己六醇，環(huán)多醇)至少含有三個羥基的氨基多元醇(如，1-氨基-1-脫氧戊五醇，糖胺，2-氨基-2-脫氧戊五醇，1-氨基-1，6-二脫氧己六醇，1-氨基-1-脫氧己六醇)或者二多糖(如，麥芽糖，乳糖，蔗糖或纖維素二糖)衍生出來的。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中高度氟化部分是以RF-W-基團的形式出現(xiàn)的，而RF-選自下述基團F(CF2)v- 2≤v≤12(CF3)2CF(CF2)w- 0≤w≤8R1F[CF2CF(CF3)]r- 1≤r≤4其中R1F為CF3-，C2F5-或(CF3)2CF-，
1≤s≤6其中R2F和R3F可相同，也可不同，選自CF3-，C2F5-，n-C3F7或CF3CF2CF(CF3)-，或者R2F和R3F共同代表-(CF2)4-或-(CF2)5-，CF3CF2O(CF2CF2O)tCF2- 0≤t≤6CF3(CF2)2O[CF(CF3)CF2O]uCF(CF3)- 0≤u≤6而其中w選自下述基團-(CH2)n--(CH2)pCH＝CH-(CH2)q--(CH2)m-CO--(CH2)jOCH2CH(OH)CH2--(CH)kOCH2CH(CH2OH)-其中，在后三種情況RF鍵連到W基左端的碳原子上，而且，n可在1～12間改變，m可在0～12間改變，p+q可在0～12間改變，j和k可在1～12間改變，而且，應(yīng)當理解基團W可還含有-(CH2CH2O)y-型聚氧乙烯段，-CH(CH3)CH2O型聚氧丙烯段或者-(CH2CH2S)y-型聚硫乙烯段，或上述各種型式鏈段的組合，其中1≤y≤12，而且在RF-鏈中，部分氟原子可被H，Cl，或Br取代，其比例要使鍵連到RF的碳原子骨架上的原子中至少有50%是氟原子，該鏈中至少有4個氟原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，具有通式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)X-Y-CH(OR1)-CH(OR2)CH(OR3)-Z (1)其中，X代表-CH＝O，-CH2OR4，-CH2N(R5)R6或-CH(OR7)-，Y代表-CH(OR8)-，-CO-，或CH(NR5R6)-，Z代表-H，-CH3，-CH2OR9或者-CH(OR10)-，而且應(yīng)當理解為-當X為-CH＝O時，Y代表-CH(OR8)或-CH(NR5R6)-，-當X為-CH2N(R5)R6時，Y代表-CH(OR8)-，-當Z為-CH2(OR10)-時，X代表-CH(OR7)-，二價基團X和Y以共價鍵相連，-當Y為-CH(NR5R6)-時，X代表-CH＝O或-CH2OR4，而且基團R1～R10即可相同，也可不同，它們選自-H C1～C18烷基，C2～C18不飽和烴基，脫氧-糖苷，-(CH2CH2O)y-H，-[CH(CH3)CH2O]y-H或(CH2CH2S)y，或者所說基團的混合，其中1≤y≤12，而高度氟化基團如前文所述，并要滿足下述先決條件-在R1～R10中至少有一個代表具有高度氟化的取代基的基團，或者其內(nèi)醚及縮酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，它選自下述具體化合物2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃半乳糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃半乳糖苷，3′-(氟-己基)-丙基-β-D-吡喃木糖苷，3′-(氟-己基)-丙基-β-L-吡喃鼠李糖苷，2′-(氟-丁基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-丁基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(α-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-己基)-乙基-α-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷，或2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷，或2′-(氟-辛基)-乙基-α-D-吡喃麥芽糖苷，3′-(氟-丁基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或3′-(氟-丁基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，3′-(氟-己基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或3′-(氟-己基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，3′-(氟-辛基)-丙基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或3′-(氟-辛基)-丙基-β-D-吡喃麥芽糖苷，11′-(氟-丁基)-十-烷基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或11′-(F-辛基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷，11′-(氟-己基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或11′-(氟-己基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷，11′-(氟-辛基)-十一烷基-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或11′-(氟-辛基)-十一烷基-β-D-吡喃麥芽糖苷，2′-(氟-己基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-己基)-乙基-β-D-吡喃乳糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃乳糖苷，2′-(氟-辛基)-乙基-4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-(氟-辛基)-乙基-β-D-吡喃纖維素二糖苷，6-O-[3′-(氟-丁基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-己基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-2′-丙烯基]-D-半乳糖，3-O-[3′-(氟-丁基)-2′-丙烯基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-己基)-2′-丙烯基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-2′-丙烯基]-D-葡萄糖，6-O-[3′-(氟-丁基)-丙基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-己基)-丙基]-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙基]-D-半乳糖，3-O-[3′-(氟-丁基)-丙基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-己基)-丙基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙基]-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-戊基)-丙?；鵠-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-D-葡萄糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-葡萄糖，6-O-[3′-(氟-戊基)-丙?；鵠-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-D-半乳糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-半乳糖，3-O-[11′-(氟-己基)-十一烷?；鵠-D-葡萄糖，6-O-[11′-(氟-丁基)-十一烷酰基]-D-半乳糖，6-O-[11′-(氟-己基)-十一烷酰基]-D-半乳糖，6-O-[11′-(氟-辛基)-十一烷?；鵠-D-半乳糖，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-木糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-果糖，1-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-D-果糖，β-D-呋喃果糖基-6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-α-D-吡喃葡萄糖苷或6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-蔗糖，6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-β-D-呋喃果糖基-6-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-α-D-吡喃葡萄糖苷或6-6′-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-蔗糖，5-O-[3′-(氟-丁基)-丙烯基]-D-木糖醇，5-O-[3′-(氟-己基)-2′-丙烯基]-D-木糖醇，5-O-[3′-(氟-辛基)-2′-丙烯基]-D-木糖醇，5-O-[3′-(氟-丁基)-丙基]-木糖醇，5-O-[3′-(氟-戊基)-丙?；鵠-木糖醇，5-O-[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-木糖醇，5-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-木糖醇，5-O-[11′-(氟-己基)-十一烷?；鵠-木糖醇，3，4-二-O-[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-D-甘露糖醇，2-O-[3′-(氟-戊基)-丙酰基]-1，4∶3，6-雙脫水-D-甘露糖醇，2-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-1，4∶3，6-雙脫水-D-甘露糖醇，2-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-1，4∶3，6-雙脫水-D-山梨糖醇，5-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-1，4∶3，6-雙脫水-D-山梨糖醇6-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-1，4-D-脫水山梨糖醇，6-O-[11′-(氟-辛基)-十一烷?；鵠-1，4-D-脫水山梨糖醇，[3′-(氟-戊基)-丙酰基]-N-甲基-D-葡糖酰胺，[3′-(氟-庚基)-丙?；鵠-N-甲基-D-葡糖酰胺，[3′-(氟-辛基)-丙酰基]-N-甲基-D-葡糖酰胺，2-脫氧-2-[3′-(氟-辛基)-丙酰氨基]-葡萄糖，2-脫氧-2-[3′-(氟-辛基)-丙酰氨基]-D-glucitol，3-O-[3′-(氟-辛基)-丙?；鵠-肌醇。
7.制備權(quán)利要求
1～6中所述化合物的方法，其特征在于下述事實初始原料是所說多元醇，氨基多元醇或它們的衍生物，當然包括其內(nèi)醚或縮酮，其中的羥基或部分羥基被保護起來，或者其中的至少一個羥基被可離去基團取代，用公知的方法使上述初始原料與高度氟化的衍生物反應(yīng)，使多元醇或氨基多元醇部分通過功能連結(jié)基團與高度氟化部分連結(jié)到一起，然后，在有保護基存在時，用常規(guī)方法去掉保護基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其中所說的高度氟化部分是以RF-W-基團的形式引入的，而且其中的親水初始原料與下述基團反應(yīng)(a)RF-W-OH代表的醇，其中RF-W-不是?；?b)RF-W-NH(R″)代表的胺，其中RF-W-不是?；?，而R″可為-H，C1-C18烷基，C2-C18不飽和羥基或者R-W-，并且親水初始原料具有可離去基團，(c)RF-W-O-CO-O Alk代表的混合酐，其中Alk代表低級烷基或RF-W-Cl代表的酰氯，在酰氯中RF為?；移渲械某跏荚蠟榘被嘣?，(d)RF-W-Cl表示的酰氯，其中RF-W-為?；?，目的是-在(a)和(d)的情況，分別得到RF-W-O-親水基部分型的醚或酯，-在(b)和(c)的情況，分別得到RF-W-N(R″)-親水基團部分型的胺或酰胺，然后，在有保護基存在時，按已知方法進行去掉保護基的反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求
7或8所述的制備通式(1)所代表的化合物的方法，其中-在初始原料類似于式Ⅰ所示的化合物，但其中沒有高度氟化基團，而且有R5和R6存在且不為H，而且其中的不希望被取代的初始原料中的羥基又暫時保護起來的情況下，所說的初始原料與酰氯(當RF-W-是?；鶗r)或與RF-W-Z′所示的化合物(當RF-W-不是?；鶗r)反應(yīng)(其中Z′是OH基或可去基團)，以得到相應(yīng)的式Ⅰ所示的酯或醚，然后再進行除保護基的反應(yīng);-或者，當初始原料類似于式Ⅰ所示的化合物，但其中沒有高度氟化基團，而且其中至少-OR1，-OR2，-OR3，-OR4，-OR7，-OR9，-OR10和-NR5R6中之一被可離去基團取代，而且-OH基被保護起來的情況下，所說的初始原料與RF-W-OH所示的醇或RF-W-NHR″所示的胺反應(yīng)，其中RF-W-不是?；襌″為H，C1-C18烷基，C2-C18不飽和烴基或RF-W-，以得到相應(yīng)于式Ⅰ所示的化合物且其中的初始原料中的可離去集團分別被-O-W-RF或-N(R″)-W-RF取代，然后再進行脫除保護基的反應(yīng);原料或是與通式Ⅰ化合物相似的化合物，它含有-NR5R6，但沒有高氟化基團，其中R5和R6至少一個是H，該原料與混合的式RF-W-O-CO-OAlk(RF-W-是酰基，Alk是低級烷基)的酸酐反應(yīng)，從而制得相應(yīng)的含有-NR5(RFW)，-NR6(RFW)或-N(RFW)2的通式Ⅰ的酰胺。
10.權(quán)利要求
1～6所述的化合物作為表面活性劑或組合表面活性劑的應(yīng)用。
11.含有帶烴基或不帶烴基的非極性物質(zhì)或非極性化合物，以水或其它極性溶劑的溶液的分散體系，膠體，乳濁液或微乳液形式存在的組合物，其特征在于，其中至少添加了一種如權(quán)利要求
1～6中所述的親水且氟化了的化合物，或者還含其它表面活性劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求
11所述的組合物，其中的非極性化合物或物質(zhì)是高度氟化的或全氟化的。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12所述的組合物，其中所說的高度氟化或全氟化的化合物或物質(zhì)的分子量在400～700之間，而且至少選自下述物質(zhì)的一種，1，2-二氟烷基乙烷，更具體的是1，2-二氟丁基乙烷，1-氟異丙基-2-氟己基乙烷，1，2-二氟己基乙烷，全氟萘烷，全氟-甲基萘烷，全氟-二甲基萘烷，全氟-二甲基金剛烷，全氟三甲基二環(huán)-/3，3，1/壬烷，以及它們的類似物，公式所表示的醚，(CF3)CFO(CF2CF2)OCF(CF3)2，(CF3)2CFO(CF2CF2)OCF(CF3)2，(CHF3)2CFO(CF2CF2)F，(CF)2CFO(CF2CF2)F，F(xiàn)[CF(CF3)CF2O]2CHFCF3，(C6F13)2O，以及胺N(C3F7)3，N(C4F9)3，全氟甲基喹啉酊(perfluoromethylquinolidine)全氟異喹啉酊(perfluoroisoquinolidine)囟代衍生物，C6F13Br，C8F17Br，C6F13CBr2CHBr，1-溴十七氟-4-異丙基環(huán)己烷(1-biomoteptadecafluoro-4-isopropyl-cyclohexane)和其類似物。
14.根據(jù)權(quán)利要求
12或13所述的組合物，它用作氣體載體，特別是在人類和獸類的醫(yī)療生命環(huán)境中作為氧的載體，特別是作為血液的替代物，對照制劑，治療腦和心臟缺血，用于保存對心血管治療和外科治有用的器官，組織，精液，培養(yǎng)基，例如用作cardioplegic，reperfusion或冠狀血管發(fā)展的溶液，用作瘤病的藥劑治療或輻射治中所使用的副助介質(zhì)，或者用作藥劑載體介質(zhì)。
專利摘要
發(fā)明提供具有親水基部分，高度氟化基部分和將這兩部連在一起的功能連結(jié)基團的化合物以及所說化合物的制備方法。該化合物具有式X-Y-CH(OR
文檔編號A61K31/341GK87105263SQ87105263
公開日1988年6月15日 申請日期1987年7月29日
發(fā)明者查彼奧特·布里吉特, 格里納·扎奎斯, 利·布郎克·莫里斯, 曼弗里迪·阿萊克桑德里, 里斯·詹, 薩里夫·雷拉 申請人:阿塔公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan