專利名稱:海因衍生物和以該衍生物為有效成份的除草劑的制作方法
本發(fā)明涉及新的海因衍生物和以該種衍生物為有效成份的除草劑，更具體地說涉及以下式所代表的海因衍生物
(其中X和Y代表囟原子，R1代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、鍵烯基、或炔烴基，R2代表氫原子、烷基、鍵烯基、或炔烴基，R3和R4各代表氫原子或低級烷基)和以該衍生物為有效成份的除草劑。
眾所周知某些海因衍生物是具有除草或殺菌作用的化合物。
例如具有除草作用的海因衍生物可參見日本專利公告30695/1975和36332/1976號以及日本公開專利申請5872/1982，197268/1982，219167/1983和69763/1986號。
但是這些具有除草作用的海因衍生物對于具有很強抗除草劑的雜草效果不夠理想。因此需要一種能夠以小劑量防除這類雜草的新型除草化合物。
本發(fā)明的發(fā)明人做了某些研究并發(fā)現(xiàn)了用各種可取代的苯基基團取代海因環(huán)第三位上的氮原子，并在第五位上接上亞烷基的海因衍生物。這些海因化合物由式(1)表示
(其中X、Y、R1、R2、R3和R4表示上文定義的物質(zhì))。這些海因化合物不傷害種植的作物，例如水稻、小麥、玉米、棉花、豆類、果樹、桑樹和草坪等等，但顯示出極好的除草作用。因此，本發(fā)明的目的是提供由上述式(1)所表示的海因衍生物和以該衍生物為有效成份的除草劑。
本發(fā)明的一個方面現(xiàn)描述如下這種作為除草劑中有效成份的新型的海因衍生物(下文將作為本發(fā)明的主題化合物進行描述)以式(1)表示，其中由X和Y代表的囟原子可以是氟、氯、溴或碘原子，最好是氟、氯或溴。由R1表示的烷基可以是C1至C12，較好的是C1至C6直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、辛基、1-甲基辛基、2-乙基己基、癸基或十二烷基。環(huán)烷基包括C3至C12環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或環(huán)十二烷基。鏈烯基是C2至C10，較好的是C2至C6直鏈或支鏈的能夠被囟素取代的鏈烯基，例如烯丙基、甲代烯丙基、丁烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、含異戊二烯基、3-甲基-3-丁烯基、3-戊烯基、2-甲基-3-丁烯基、橙花基、香葉基、1-氯代烯丙基、2-氯代烯丙基、3-氯代烯丙基、3-溴代烯丙基基團、或2-溴代-2-丁烯基。炔烴基通常是C2至C5直鏈或支鏈炔烴基，例如炔丙基、1-甲基炔丙基、1，1，-二甲基炔丙基、1-乙基炔丙基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-戊炔基、3-丁炔基和2-戊炔基。R2選自R1所定義的氫原子、烷基、鍵烯基和炔烴基。由R3和R4所表示的低級烷基，包括C1至C6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或此類基團。
本發(fā)明的新型海因衍生物的典型實例概括于表(1)。
本發(fā)明的含有該新型海因衍生物作為有效成份的除草劑對各種雜草顯示出極好的除草活性。尤其對象蒂抗(deccan)草、康那吉(konagi)(monachoria v aginalis)草、阿蔓尼亞多花草(ammonia multiflora)等一年生雜草和主要生于稻田中的nutsedge(cyperus microiria)草、hardstembulrush(Scirpus juncoides)草、sagittaria pygmaea草，eleocharis acicularis草Romer et Sehultes等多年生雜草能顯示出很強的除草作用。而且這種除草劑能選擇地殺死高地雜草，例如barnyard草，crabgrass草setaria viridis草chenopodium album草，smartrass草、amaranthus relroflexus草、purslane草、psgllium草等等。
此外，本除草劑能有選擇地殺死高地野草如Amaranthus lividus，Digitaria，adccendens，setaria viriclis，Chenopoclium album，polygonum songisetum，Amaranthus viridis，Portulaca oleracea，Plantago asicilica等等。
而且由于本發(fā)明的化合物具有很高的除草活性，所以單位面積施用量可以很小，并且該化合物顯示出很好的殺草選擇性。換言之，本發(fā)明的化
合物能殺死諸如deccan草、crabgrass草、setaria viridis等雜草，但是它對草類莊稼如果稻子、小麥和玉米這些有價值的作物沒有任何植物毒性。除了草類作物外，它對象大豆、棉花、豆類、果樹、桑樹以及草坪的草等等其它作物也沒有什么影響。
本發(fā)明化合物可配成所需的劑型，如可濕性粉劑、可乳化的濃縮劑、粉塵劑、丸劑等等，并可以摻混各種載體、填充劑、溶劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑等等，以一般的方式作為除草劑使用。
在本配方中，還可混入其它有效組分，如其它種類的除草劑、殺蟲劑、殺菌劑、生長調(diào)節(jié)劑等等。
本發(fā)明的除草劑的施用量有賴于使用方式、生長階段、植物種類，但大約每10英畝施用10克～500克，較好地是30克～300克。
由上文式(1)所表示的本發(fā)明的新型海因衍生物可按下列示范性方法制備。
即由式(A)所表示的海因衍生物(式中X、Y、R3和R4各自代表上文提到的取代基;這些化合物是式(1)所指的那些化合物，式中R1和R2各自代表氫原子)在堿的存在下同式(2)和式(3)所表示的R1z或R2z(式中R1和R2意義同上，Z是一個離去基團)進行反應(yīng)，并按順序或同時將R基團和R基團分別接在氧原子和氮原子上，這樣就可很容易地制備出式(B)、式(C)和式(D)(式中X、Y、R1、R2、R3和R4的意義同上)所表示的海因衍生物。
該反應(yīng)在有機溶劑中進行較好。這種有機溶劑可以是四氫呋喃、二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、苯和甲苯等等。
該反應(yīng)可以在有堿存在的情況下進行，例如正-丁基鋰、仲-丁基鋰、甲基鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等等。反應(yīng)溫度依所用的堿和溶劑的不同有所不同，但通常在-78℃至150℃之間。
盡管產(chǎn)物可以在反應(yīng)完成之后用常規(guī)的后處理方法提純成晶體，但如果需要，也可用硅膠柱色譜法或重結(jié)晶法等方法提純。
上文式(A)所表示的海因衍生物可按下列方法制備。
即在堿的存在下從式(4)(式中X、Y、R3和R4的意義同上，R5代表低級烷基或芳烷基)所代表的海因衍生物中去除碳酸酯基，即可得到式(A)所表示的海因衍生物。
以類似的方法，可以制備式(C)所表示的海因衍生物。即在堿的存在下，以式(4)所表示的海因衍生物與式(3)所表示的化合物R2Z(式中R2和Z意義同上文)進行反應(yīng)，以生成海因衍生物(5)(式中X、Y、R2、R3、R4、和R5意義同上文)其氮原子為烷基形式，然后用堿處理，去除碳酸酯，從而制成式(C)所表示的海因衍生物。
用于制備本發(fā)明化合物的式中(2)和式(3)所表示的化合物很容易得到，可在市場上買到。式(2)所表示的化合物可以是烷基囟，例如溴代甲烷、甲基碘、溴代乙烷、乙基碘、異丙基溴、異丙基碘、丁基溴、丁基碘、異丁基溴、仲-丁基溴、戊基碘、異戊基碘、己基碘、1-甲基戊基溴、2-甲基戊基碘、辛基溴、辛基碘和十二烷基溴。
這類化合物也可是環(huán)烷基囟化物，例如環(huán)丙基溴、環(huán)戊基溴、環(huán)氧己基溴和具有雙鍵的不飽和的囟化物，例如烯丙基氯、烯丙基溴、甲代烯丙基氯、甲代烯丙基溴、巴豆基溴、巴豆基氯、3-溴-1-丁烯、3-溴-3-甲基-1-丁烯、含異戊二烯基溴、4-溴-2-甲基-1-丁烯、4-溴-3-甲基-1-丁烯、1-溴-3-戊烯、香葉基溴、1，3-二氯丙烯、2，3-二氯丙烯和2，3-二溴-1-丁烯。
另外還可是具有三鍵的未飽和囟化物，例如炔丙基氯、炔丙基溴、炔丙基碘、1-溴-2-丁炔、1-氯-2-丁炔、3-氯-1-丁炔、3-溴-1-丁炔、3-溴-1-戊炔、3-溴-3-甲基-1-丁炔、3-氯-3-甲基-1-炔、2-溴-3-戊炔、1-溴-2-戊炔、6-氯-1-己炔、1-溴-3-戊炔和4-溴-1-丁炔。
還可用不飽和醇，例如烯丙基醇、甲代烯丙基醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、含異戊二烯基醇、香葉基醇、橙花醇、炔丙基醇、1-丁烯-3-醇、3-甲基-1-丁烯-3-醇、1-丁烯-4-醇。還可用一般脂族醇的磺酸酯或硫酸酯，例如苯亞磺酸酯或?qū)妆絹喕撬狨ァ?br>式(3)所表示的化合物可以是環(huán)烷基囟化物，例如甲基溴、甲基碘、溴代乙烷、乙基碘、異丙基溴、異丙基碘、丁基溴、丁基碘、異丁基溴、仲-丁基溴、戊基碘、異戊基碘、己基碘、1-甲基戊基溴、2-甲基戊基碘、辛基溴、辛基碘和十二烷基溴。它還可是具有雙鍵的未飽和囟化物，例如烯丙基氯、烯丙基溴、甲代烯丙基氯、甲代烯丙基溴、巴豆基溴、巴豆基氯、3-溴-1-丁烯、3-溴-3-甲基-1-丁烯、含異戊二烯基溴、4-溴-2-甲基-1-丁烯、4-溴-3-甲基-1-丁烯、1-溴-3-戊烯、香葉基溴、1，3-二氯丙烯、2，3-二氯丙烯、2，3-二溴-1-丁烯。
還可以用具有三鍵的不飽和的囟化物，例如炔丙基氯、炔丙基溴、炔丙基碘、1-溴-2-丁炔、1-氯-2-丁炔、3-氯-1-丁炔、3-溴-1-丁炔、3-溴-1-戊炔、3-溴-3-甲基-1-丁炔、3-氯-3-甲基-1-丁炔、2-溴-3-戊炔、1-溴代-2-戊炔、6-氯-1-己炔、1-溴-3-戊炔、4-溴-1-丁炔。
也可用不飽和的醇類，例如烯丙基醇、甲代烯丙基醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-2-醇、含異戊二烯基的醇、香葉醇、橙花醇、丙炔基醇、1-丁烯-3-醇、3-甲基-1-丁烯-3-醇、1-丁烯-4-醇，此外可用常規(guī)脂族醇的磺酸酯或硫酸酯，例如苯亞磺酸酯和對甲苯亞磺酸酯。
由式(4)所表示的海因衍生物并作為制備本發(fā)明化合物前體的海因衍生物可按下列示范方法制備。
即在諸如氧化鉑、鉑碳或鈀碳及類似的催化劑存在的情況下，用氫還原硝基苯(5)(式中X和Y意義同上，R5是低級烷基或芳烷基)，以制成苯胺衍生物(6)(式中X、Y和R5代表上面定義的取代基)，用碳酰氯氣或三氯甲基氯甲酸酯處理，處理后，苯胺衍生物可轉(zhuǎn)變成異氰酸酯衍生物(7)(式中X、Y和R5代表上文提到的物質(zhì))。然后將該異氰酸酯衍生物(7)與α-氨基-α，β-不飽和的羧酸酯(8)(式中R3和R4各自代表氫原子或低級烷基，R6代表低級烷基)反應(yīng)，即得到式(9)(式中X、Y、R3、R4、R5和R6代表上文提示的取代基)表示的脲素衍生物。在酸或堿存在下處理上述產(chǎn)物可以得到式(4)所表示的海因衍生物(參見下例)。
用于制備式(4)海因衍生物的原料的脲素衍生物(9)還可按下列方法制備。
即用上文敘述的方法由上述硝基苯衍生物(5)制備出式(7)表示的異氰酸酯，再用該異氰酸酯同氨反應(yīng)得到尿素衍生物(10)(式中X、Y和R5意義同上)，將該尿素衍生物同式(11)(式中R3、R4和R6意義同上)所表示的α-酮羧酸酯在酸催化劑存在的情況下反應(yīng)，從而可以得到式(9)表示的尿素衍生物。用上文類似的方法在酸鹽或堿的存在下處理該衍生物，即可得到式(4)所表示的海因衍生物(見下例)。
現(xiàn)敘述實施例。用于制備本發(fā)明化合物原料的制備方法將同時予與描述，供參考。
實施例1
將3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因化合物(25mg，91.7μmol)放入一只帶有旋塞的試管中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，然后溶解。再加入碳酸鉀(70mg)和甲基碘(100μl)并在40℃下攪拌9小時。該反應(yīng)完成后加入飽和的氯化銨水溶液并用乙醚(3ml×3次)萃取。用水(2ml×3次)洗滌乙醚層之后用無水硫酸鎂干燥。經(jīng)去除干燥劑并在減壓下濃縮乙醚溶液之后過濾提純即得到白色的固體沉積物。該沉積物具有下面的結(jié)構(gòu)1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲氧苯基)-5-異亞丙基海因。其產(chǎn)率是22mg(產(chǎn)率80%)。
實施例2
將3-(2′，4′-二氯代-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(200mg，0.66mmol)放入一只短頸燒瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，然后溶解。再加入碳酸鉀(914mg)和甲基碘(4g)，在40℃下反應(yīng)9小時。反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸進行酸化，并用乙醚(20ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并在減壓下濃縮該溶劑，即得到一種無色透明的油狀的產(chǎn)物。加入乙醇并冷卻到-78℃之后，過濾就得到一種白色固體產(chǎn)物(213mg，產(chǎn)率98%)。這一產(chǎn)物通過光譜分析被認為1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-甲氧苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例3
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(965mg，3.2mmol)放入短頸燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，然后溶解。之后再加入碳酸鉀(1.0g)和1，3-二氯丙烯(2.8ml)，在40℃下攪拌4小時。該反應(yīng)完成之后加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取。用水(5ml×3次)洗滌有機層后用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并在減壓下濃縮該溶液之后得到一種黃色的油狀產(chǎn)物(1.12g)。用硅膠色譜法(苯/乙酸乙酯＝4/1)提純，然后即得到一種黃色的產(chǎn)物(415mg，產(chǎn)率36%)，即1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-(3″-氯-2″-丙烯基)氧苯基)-5-異亞丙基海因。該產(chǎn)物可用乙醇重結(jié)晶法提純得到淺黃色的固態(tài)物質(zhì)。
實施例4
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(500mg，1.7mmol)放入一只短頸燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺，然后溶解。此后加入碳酸鉀(1.14g)和2，3-二氯丙烯(1.54ml)并在40℃下攪拌5小時。該反應(yīng)完成之后，加入1N鹽酸進行酸化并用乙醚(10ml×3次)萃取反應(yīng)混合液。用水(5ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥并在減壓下濃縮該溶液之后即得到一種黃色油狀產(chǎn)物。加入甲醇并且在-78℃冷卻之后過濾即可得到固體物質(zhì)(135mg，產(chǎn)率22%)。該產(chǎn)物經(jīng)光譜分析被確認為是1-甲基-3-(2′，4-二氯-5-(2″-氯-2″-丙烯基)氧苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例5
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(101mg，0.34mmol)放入一只短頸燒瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，然后溶解。此后加入碳酸鉀(200mg)和炔丙基溴(350mg)并在40℃下攪拌5小時。該反應(yīng)完成之后加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取該反應(yīng)混合液。用水(2ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并在減壓下濃縮該溶液之后即得到一種無色透明的油狀產(chǎn)物。加入乙醇并在-78℃冷卻之后過濾即得到一種白色的固體物質(zhì)(60mg，產(chǎn)率52%)。經(jīng)光譜分析該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例6
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(130mg，0.38mmol)放入一只短頸燒瓶中，并加入乙腈(15ml)，然后溶解。此后再加入碳酸鉀(275mg)和異丙基碘(650mg)在40℃下攪拌20小時。該反應(yīng)完成之后加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取該反應(yīng)混合液。用水(5ml×3次)洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并在減壓下濃縮該溶液之后即得到一種棕色油狀產(chǎn)物。加入乙醇并在-78℃冷卻之后過濾該沉淀物，即得到一種白色的固體物質(zhì)(70mg，產(chǎn)率47%)。經(jīng)光譜分析該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-異丙氧基苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例7
將3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因(150mg，0.44mmol)放入一只短頸燒瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，然后溶解。之后再加入碳酸鉀(300mg)和甲基碘(630mg)，在60℃下攪拌14小時。該反應(yīng)完成之后，加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取該反應(yīng)混合液。用水(5ml×3次)洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。去除硫酸鎂并減壓濃縮該溶液之后，即得到一種淺黃色的油狀產(chǎn)物。加入乙醇并在-78℃冷卻之后，過濾，即可得到一種白色的固體物質(zhì)(124mg，產(chǎn)率80%)。經(jīng)光譜分析，該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例8
將3-(2′，4′-二氯-5′-異丙氧基苯基)-5-異亞丙基海因(140mg，0.41mmol)加入一只短頸燒瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，然后溶解。再加入碳酸鉀(283mg)和甲基碘(600mg)，在50℃下攪拌1小時。該反應(yīng)完成之后，加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(5ml×3次)萃取該反應(yīng)混合液。用水(3ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除硫酸鎂并減壓濃縮該溶液后即得到一種無色、透明油狀產(chǎn)物。(120mg，產(chǎn)率83%)。經(jīng)光譜分析，該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-異丙氧基苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例9
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(900mg，3.0mmol)加入一只短頸燒瓶中，并加入乙腈(30ml)，然后溶解。再加入碳酸鉀(1.02g)和炔丙基溴(2.6mg)在40℃下攪拌4小時。該反應(yīng)完成之后，加入飽和的氯化銨溶液進行酸化，用乙醚(10ml×3次)萃取。用水(5ml×3次)洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。去除硫酸鎂干燥劑并減壓濃縮之后，過濾，即可得到白色固體沉淀物。然后，從乙醇中重結(jié)晶，就可得到白色結(jié)晶體(264mg，產(chǎn)率26%)。經(jīng)光譜分析，該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例10
將3-(2′-氟-4′-氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因(113mg，0.35mmol)加入一只短頸燒瓶中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，溶解。再加入碳酸鉀(246mg)和乙基碘(550mg)在50℃下攪拌5小時。該反應(yīng)完成之后，在反應(yīng)混合液中加入0.1N鹽酸進行酸化，然后讓其冷卻沉淀，過濾，即得到無色固體物質(zhì)(93mg，產(chǎn)率77%)。經(jīng)光譜分析，該產(chǎn)物被確認為是1-乙基-3-(氟-4′-氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例11
將3-(2′4′-二氯-5′-炔苯基)-5-異亞丙基海因(300mg，1.0mmol)加入一只短頸燒瓶中，并加入乙腈(25ml)，溶解。再加入碳酸鉀(650mg)和異丙基碘，在50℃下攪拌2小時。該反應(yīng)完成后，在混合液中加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(20ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮該溶液之后，即可得到無色油狀產(chǎn)物(330mg)。從氯仿己烷中重結(jié)晶，即可得到白色的固體物質(zhì)。(290mg)。經(jīng)光譜分析，該產(chǎn)物被確認為是3-(2′，4′-二氯-5′-異丙氧基苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例12
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基
(1.03g，2.57mmol)加入一只短頸燒瓶中，并加入甲醇(10ml)，溶解。再加入碳酸鉀(50mg)，在50℃下攪拌2小時。該反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸進行酸化，并用乙醚(40ml×3次)萃取反應(yīng)混合液。用水(20ml×3次)洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮之后，即可得到黃色油狀產(chǎn)物(1.04g)。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)離析并提純，從而得到油狀產(chǎn)物(430mg)。該產(chǎn)物被確認為是基本純凈的1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因。
然后再用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/氯仿＝1/2)提純，從而得到無色、透明的油狀產(chǎn)物(319mg，產(chǎn)率36%)。
實施例13
將1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(6.5g，17.6mmol)加入短頸燒瓶中，并加甲醇(60ml)，溶解。然后加入碳酸鉀(2.5g)，在40℃下攪拌4小時。該反應(yīng)完成之后，在混合液中加入飽和的氯化銨溶液進行酸化，用乙醚(30ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮該溶液之后，即得到一種棕色油狀產(chǎn)物。然后用硅膠柱色譜法(用乙酸乙酯/丙酮洗脫)離析并提純。經(jīng)光譜分析該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因?qū)嵤├?4
將3-(2′，4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(2.3g，6.4mmol)放入一只短頸燒瓶中，并溶于甲醇(40ml)中。加入碳酸鉀(500mg)，在60℃下攪拌1小時。該反應(yīng)完成之后，在反應(yīng)混合液中加入1N鹽酸進行酸化。用乙醚(20ml×3次)萃取。用水(10ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥并減壓濃縮之后，即得到淺黃色油狀產(chǎn)物(1.93g)。過濾加入乙醚之后沉淀下來的物質(zhì)，即得到一種白色固體物質(zhì)(1.02g，該物質(zhì)是3-(2′，4-二氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因。然后濃縮母液并加入乙醚，即得到白色固體物質(zhì)(0.9g)。該反應(yīng)以定量的方式進行。
實施例15
將3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(110mg，0.31mmol)和碳酸鉀(54mg)放入帶有旋塞的試管內(nèi)，并加入甲醇(5ml)，溶解。然后在40℃下攪拌3小時該反應(yīng)完成之后加入飽和的氯化銨溶液進行酸化，用乙醚(2ml×3次)萃取。用水(1ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮該溶液之后，即得到棕色油狀產(chǎn)物(67mg，產(chǎn)率77%)。經(jīng)光譜分析，該產(chǎn)物被確認為是3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例16
將3-(2′-氟-4′-氯-5′-乙酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(204mg，0.57mmol)同碳酸鈉(50mg)的甲醇溶液在40℃下攪拌3小時。該反應(yīng)完成之后，加入飽和的氯化氨溶液，并用乙醚(5ml×3次)萃取。用水洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。用過濾法去除干燥劑在減壓濃縮該溶液之后，即得到一種棕色油狀產(chǎn)物。加入乙醚沉淀并過濾分離出白色晶體(162mg)。經(jīng)核磁共振譜分析及其它分析，該產(chǎn)物被確認為是3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因。
實施例17
將3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-(2″亞丁基)海因(1.02g，3.04mmol)加入一只短頸燒瓶中，然后加入甲醇(40ml)，并溶解。在反應(yīng)混合液中加入碳酸鉀(230mg)，在室溫下反應(yīng)15小時。該反應(yīng)完成之后，加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(1.0ml×3次)萃取。用水(5ml×3次)洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶液后，即得到無色、透明的油狀產(chǎn)物(895mg)。經(jīng)核磁共振譜分析及類似分析，該產(chǎn)物被確認為是基本純凈的3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-(2″-亞丁基)海因。
實施例18將1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(200mg，0.63mmol)加入一只短頸燒瓶中，將其溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。然后加入碳酸鉀(450mg)，在室溫下攪拌30分鐘。再加入環(huán)丙基溴，在室溫下再反應(yīng)18小時。該反應(yīng)完成之后，加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(5ml×3次)萃取。用水洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮溶液后，即得到淺黃色油狀產(chǎn)物。然后用硅膠柱色譜法提純。經(jīng)核磁共振譜分析，該產(chǎn)物被確認為是1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-環(huán)丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因(110mg，產(chǎn)率49%)。
實施例19
將3-(2′，4′-二氯代-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(105mg，0.35mmol)加入帶有旋塞的試管中，并加入乙腈(5ml)，溶解。之后加入碳酸鉀(60mg)和環(huán)己基溴，在50℃下反應(yīng)24小時。該反應(yīng)完成之后，減壓濃縮該混合液，去除溶劑和多余的環(huán)己基溴。然后以甲基碘(200mg)為溶劑加入二甲基甲酰胺(5ml)，在40℃下攪拌2小時。該反應(yīng)完成之后，加入0.1N鹽酸進行酸化。用乙醚(2ml×3次)萃取反應(yīng)混合液。用水洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮之后，即得到無色、透明的油狀產(chǎn)物。用硅膠柱色譜法提純，即得到1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-環(huán)己基氧苯基)-5-異亞丙基海因這種無色、透明的油狀產(chǎn)物(60mg)。用乙醇重結(jié)晶，即得到白色固體的目的產(chǎn)物(20mg，產(chǎn)率14%)實施例20
將3-(2′，4′-二氯-5′-異丙氧苯基)-5-異亞丙基海因(152mg，0.446mmol)放入一只短頸燒瓶中，并溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，再加入碳酸鉀(362mg)和炔丙基溴(600mg)，在室溫下攪拌13小時。該反應(yīng)完成之后，加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(5ml×3次)萃取。用水(3ml×3次)洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。過濾去除干燥劑并減壓濃縮之后即得到淺黃色油狀產(chǎn)物(170mg)。經(jīng)核磁共振和類似方法分析，該產(chǎn)物被確認為1-炔丙基-3-(2′，4′-二氯-5′-異丙氧苯基)-5-異亞丙基海因。該產(chǎn)物產(chǎn)率很高。
實施例21
將碳酸鉀(702mg)和炔丙基溴(2.9ml)加入含有3-(2′，4′-二氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(970mg，3.22mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，在50℃下攪拌4小時，在80℃下再基本8小時。該反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸進行酸化，用乙醚(20ml×3次)萃取混合液。用水洗滌有機層后，用無色硫酸鎂干燥。過濾去除干燥劑并減壓濃縮溶液后，即得到淺黃色油狀產(chǎn)物(1.95g)。加入乙醚并冷卻，白色固體物質(zhì)(193mg)沉淀下來，過濾回收。經(jīng)1H核磁共振譜分析，該產(chǎn)物被確認為是3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因，其中炔丙基被接在苯環(huán)第5位的羥基上。將過濾的溶液濃縮，再從氯仿/己烷中重結(jié)晶得到1-炔丙基-3-(2′，4′-二氯-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因白色晶體(694mg，產(chǎn)率57%)，其中炔丙基團接在海因環(huán)第1位的氮原子上。
實施例22
將3-(2′-氟-4′-溴-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(210mg，0.64mmol)加入一只短頸燒瓶中，并加入乙腈(10ml)，溶解。再加入碳酸鉀(470mg)和炔丙基溴(800mg)，在40℃下攪拌4小時。該反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸進行酸化，然后置于室溫下。過濾分離沉淀下來的晶體(240mg，產(chǎn)率93%)。經(jīng)核磁共振譜及類似方法分析，該產(chǎn)物被確認為是1-炔丙基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-炔丙基氧苯基)-5-異亞丙基海因?qū)嵤├?3
將3-(2′，4′-二氯-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(1.0g，3.3mmol)加入短頸燒瓶中，并加入乙腈(40ml)，溶解。再加入碳酸鉀(2.4g)和1，3-二氯丙烯(3.7g)，在60℃下攪拌10小時。該反應(yīng)完成之后，過濾沉淀固體，用水(20ml×3次)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。過濾去除干燥劑并減壓濃縮過濾后的溶液之后，即得到黃色的油狀產(chǎn)物(1.62g)。然后用硅膠柱色譜離析和提純，即得到目的產(chǎn)物1-(3′-氯-2′-丙烯基)-3-｛2″，4″-二氯-5″-(3′″-氯-2″-丙烯基)氧苯基｝-5-異亞丙基海因(1.41g，產(chǎn)率94%)。本產(chǎn)物是4種子立體異構(gòu)體的混合物，上述異構(gòu)體在海因環(huán)第1位氮原子上和苯環(huán)第5位的氧原子上的氯丙烯基的烯烴構(gòu)型上互不相同。用柱色譜法或重結(jié)晶法分離它們的E-Z、Z-E和E-E構(gòu)型。其結(jié)構(gòu)被400mHzlH核磁共振譜測定所證實。
實施例24
將碳酸鉀(470mg)和1，3-二氯丙烯(710mg)加入含有3-(2′-氟-4′-溴-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(210mg，0.64mmol)的乙腈溶液(10ml)中，在80℃下攪拌3小時。該反應(yīng)完成后，加入1N鹽酸，用乙醚(5ml×3次)萃取混合液。用水(3ml×3次)洗滌有機層之后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮溶液之后，即得到黃色油狀產(chǎn)物(310mg)。然后用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/乙烷＝1/2)分離并純化。從而得到1-(3′-氯-2′-丙烯基)-3-｛2″-氟-4″-溴-5″-(3″′-氯-2″-丙烯基)氧苯基｝-5-異亞丙基海因(202mg，產(chǎn)率58%)。該產(chǎn)物是4種立體異構(gòu)體的混合物，上述異構(gòu)體在氮原子和氧原子上的氧丙烯基的烯烴構(gòu)型上不同。用柱色法分離并提純E-E構(gòu)型，其結(jié)構(gòu)被400mHz，1 Hm R譜確定。
實施例25
將碳酸鉀(450mg)和2，3-二氯丙烯(750mg)加入含有3-(2′-氟-4′-溴-5′-羥苯基)-5-異亞丙基海因(214mg，0.65mmol)的乙腈溶液(12ml)中，在50℃下攪拌5小時。該反應(yīng)完成之后，加入0.1N鹽酸，用乙醚(4ml×3次)萃取混合液。用水(2ml×3次)洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑并減壓濃縮溶液之后，即得到黃色油狀產(chǎn)物。然后用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分離并提純，即得到黃色油狀的1-(2′-氯-2′-丙烯基)-3-｛2″-氟-4′-溴-5′-(2″′-氯-2″′-丙烯基)氧苯基｝-5-異亞丙基海因。
實施例26
將碳酸鉀(170mg)和甲基碘(500ml)加入含3-(2′-氟-4′-氯-5′-羥苯基)-5-(2″-亞丁基)海因(170mg，0.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在室溫下攪拌2小時。然后加入3N鹽酸，用乙醚(10ml×3次)萃取混合液。用水(5ml×2次)洗滌有機層析之后，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶液并將所得到的黃色油狀產(chǎn)物用硅膠柱色譜法分離和提純之后，即可得到無色油狀的1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲氧苯基)-5-(2″-亞丁基)海因(180mg，產(chǎn)率97%)。
對比實施例1
將二氧化钚(1.5g)加入含2-氟-4-氯-5-甲酯基氧硝基苯(52.1g，0.24mmol)的溶液中，在常壓下，在氫氣中反應(yīng)至不再吸收氫氣為止。該反應(yīng)完成后，濾去催化劑。從淺黃透明的溶液中蒸餾掉溶劑，從而得到淺棕色的油狀產(chǎn)物。經(jīng)NMR譜分析，該產(chǎn)物被確認為是基本純凈的2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯胺。本產(chǎn)物可以用硅膠柱色譜法純化，但也可不經(jīng)純化而用于后續(xù)反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ3.86(3H，s)，4.13(2H，br s)，6.48(1H，d，JHF＝8Hz)，6.92(1H，d，JHF＝10Hz)對比實施例2
將二氧化钚(1.0g)加入2-氟-4-溴-5-甲酯基氧硝基苯(30.4g，0.1mmol)溶于乙醇(300ml)的溶液中，在氫氣氣氛中攪拌溶液，直至不在吸收氫氣時為止。該反應(yīng)完成之后，過濾去除催化劑，并蒸餾去除溶劑，從而得到棕色固體的2-氟-4-溴代-5-甲酯基氧苯胺(28.0g)。
1H-NMR(CCl4，TMS，ppm)δ3.83(3H，s)，5.01(2H，br s)，6.63(1H，d，JHF＝7.6Hz)，7.06(1H，d，JHF＝9.8Hz)
對比實施例3
將氯甲酸三氯甲酯(19ml，158mmol)溶液倒入帶有滴液漏斗和蒸餾裝置的500cc 3頸燒瓶中，再將2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯胺溶于乙酸乙酯(100ml)的溶液在20分鐘內(nèi)滴入。滴加完成之后，加熱到80℃，蒸餾掉乙酸乙酯。冷卻后，加入四氯化碳(150ml)，將混合液放置過夜。過濾去除不溶解的物質(zhì)之后，從濾液中減壓蒸發(fā)掉溶劑，從而得到淺棕色固體的2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(20.6g，產(chǎn)率84%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ3.88(3H，s)，6.97(1H，d)，7.37(1H，d)IR(KBr disk，cm-1)2260，1770對比實施例4
將氯甲酸三氯甲酯(15ml，125mmol)在乙酸乙酯溶液加入一只帶有滴液漏斗和蒸餾裝置的500cc三頸燒瓶中，再將2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯胺(28.0g，113mmol)溶于乙酸乙酯的溶液在20分鐘內(nèi)滴入。滴完，加熱到80℃，蒸餾去除乙酸乙酯。冷卻后，加入四氯化碳(150ml)，過濾去除不溶物質(zhì)。然后減壓蒸餾去除濾液中的溶劑。從而得到棕色固體的2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(29.1g，產(chǎn)率94%)。
1H-NMR(CCl4，TMS，ppm)δ3.87(3H，s)，6.89(1H，d，JHF＝6.8Hz)，7.31(1H，d，JHF＝8.6Hz)IR(KBr disk，cm-1)2260，1770對比實施例5
在強烈攪拌下將氨氣在冰冷卻狀態(tài)下通入2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基異氰酸酯(16.7g，64mmol)溶于苯(300ml)的溶液。即刻就可觀察到白色固體物質(zhì)沉淀。30分鐘后，過濾，用苯充分洗滌并干燥，即可得到沉淀的固體物質(zhì)。該產(chǎn)物就是目的產(chǎn)物2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基脲(14.2g，產(chǎn)率80%)。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD，TMS，ppm)δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，7.10(1H，d，JHF＝10.2Hz)，8.07(1H，d，J＝7.2Hz)對比實施例6
在強烈攪拌下將氨氣在冰冷卻狀態(tài)下通入2-氟-4-氯代-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(12.3g，50mmol)溶于苯(100ml)的溶液中以沉淀出白色固體物質(zhì)，30分鐘后，經(jīng)過濾，用苯充分洗滌和干燥，即可回收到白色固體物質(zhì)。經(jīng)核磁共振譜分析，該產(chǎn)物被確定為是所需的2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基脲(10.3g，產(chǎn)率78%)。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，ppm)δ3.87(3H，s)，5.81(2H，br s)，7.12(1H，d，JHF＝10Hz)，8.28(1H，d，JHF＝7.2Hz)，8.48(1H，br s)
對比實施例7
與對比實施例6的方法相同2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基脲(37.7g，產(chǎn)率75%)由2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(47.7g，164毫摩爾)獲得。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD，TMS，ppm)δ3.83(1H，s)，7.28(1H，d，JHF＝10Hz)，7.99(1H，d，JHF＝7.2Hz)
對比實施例8
在冰凍條件下劇烈攪拌的同時，將氨氣通入2，4-二氯-5-甲酯基氧苯異氰酸酯(5.04g，19.2毫摩爾)于苯的溶液中，上述溶液是按照對比實施例1至4的同樣的方法由2，4-二氯-5-甲酯基氧硝基苯合成的。30分鐘后，一種白色固體沉淀出來，過濾并用苯充分洗滌。該產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR分析被確認為是所需的2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基脲(4.68g，產(chǎn)率88%)。
1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6，TMS，ppm)δ3.88(3H，s)，6.35(2H，br)，7.45(1H，s)，8.20(1H，br)，8.32(1H，s)
對比實施例9
將2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(2.45g，10mmol)加入脫氫纈氨酸乙酯(1.41g，10mmol)，然后，在室溫下攪拌該混合物10小時。將來沉淀固體濾除，再用飽和的氯化銨水溶液急驟冷卻其濾液，然后用乙醚(100ml×3次)萃取。該有機層用水(50ml×3次)洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。去除干燥劑后，在減壓下濃縮濾液以得到N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(產(chǎn)率92%)。
1H-NMR(Co3SOCD3-CDCl3，TMS，PPM)δ1.27(3H，t，J＝6.9H)，1.87(3H，s)，2.12(3H，S)3.86(3H，S)，4.20(2H，q，J＝6.9H)，6.74(1H，br s)，7.05(1H，d，JHF＝7.9H)，7.35(1H，br s)，8.11(1H，d，JHF＝7.2H)，IR(KBr disk，Cm)(770，1730)
對比實施例10
將2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(1.28g，4.41mmol)加入一只短頸燒瓶并在苯(100ml)中溶解。然后加入脫氧纈氨酸甲酯(630mg，4.88mmol)，使其在室溫下反應(yīng)10小時。除去沉淀的固體，往該溶液中加入氯化銨飽和溶液，再用乙醚(100ml×3次)萃取。用水(50ml×3次)洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。除去干燥劑，減壓濃縮該溶液。通過過濾可獲得沉淀的N-(2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲白色固體(483mg)。在濾液中加入乙醚之后通過過濾也可回收這種所需的白色固體(產(chǎn)率47%)。
1H-NMR(CD3SOCD3-CDCl3，TMS ppm)δ1.83(3H，s)，2.03(3H，s)，3.67(3H，s)，3.86(3H，s)，7.25(1H，d，JHF＝10.5Hz)，7.84(1H，br s)，8.23(1H，d，JHF＝6.9Hz)，8.58(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1770，1730對比實施例11
按照對比實施例1至4由2，4-二氯-5-甲酯基氧硝基苯合成的2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基異氰酸酯(1.31g，5mmol)加至一短頸燒瓶中。然后加入苯(100ml)和脫氫纈氨酸甲酯(0.65g，5mmol)，混合液在室溫下反應(yīng)7小時。去除少量的沉淀固體后，用氯化銨水溶液(500ml×3次)以及水(50ml×3次)對該溶液進行洗滌。干燥后，從該溶液中減壓去除溶劑，即可得到棕色的油狀產(chǎn)物(1.35g)。將乙酸乙酯/己烷混合液加入其中，再經(jīng)過濾可獲得N-(2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(1.31g，產(chǎn)率58%)的沉淀白色固體。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.91(3H，s)，2.17(3H，s)，3.68(3H，s)，3.88(3H，s)，6.63(1H，br s)，7.31(1H，br s)，7.35(1H，s)，8.30(1H，s)IR(KBr disk，cm-1)1770，1725
對比實施例12
將催化量的對-甲苯磺酸(60mg，0.35mmol)加入至2-氟-4-氯-5-乙酯基苯基脲(10.1g，36.4mmol)以及微過量的2-氧代-異戊酸甲酯(5.2g)于苯的溶液中并加熱、回流4小時。反應(yīng)完成后，可允許冷卻。過濾回收沉淀的固體。然后在減壓下濃縮濾液，這樣可得到淺棕色的油狀產(chǎn)物。通過在乙醚/戊烷中重結(jié)晶可得到淺黃色的固體(15.5g)。盡管這一產(chǎn)物含有少量的3-(2′-氟-4′-氯-5′-乙酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因的環(huán)狀產(chǎn)物，但是主要是所需的N-(2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲。這一混合物用于后續(xù)反應(yīng)中不必純化或分離。
對比實施例13
將2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基脲(15.2g，50mmol)和2-氧代異戊酸乙酯(12ml)和作為溶劑的甲苯(140ml)加入至200ml的短頸燒瓶中，該燒瓶裝有一迪安·斯達克裝置。然后加入乙醇鈉(169mg)，加熱、回流20小時。反應(yīng)完成后，將氯化銨飽和溶液(100ml)加入反應(yīng)混合物以使其酸化，混合物用乙醚(100ml×3次)萃取。用水洗滌有機層后用無水硫酸鎂干燥。過濾去除該干燥劑后，減壓濃縮溶液。過濾分離沉淀的淺黃色固體(4.6g)。濾液中加入乙醚后，沉淀的淺黃色固體即由過濾所分離。這些產(chǎn)物由′H-NMR分析被確認為所需的N-(2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(總產(chǎn)率28%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，2.07(3H，s)，3.87(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08(1H，br s)，7.18(1H，d，JHF＝10.5Hz)，7.74(1H，br s)，8.16(1H，d，JHF＝7.2Hz)
對比實施例14
將2，4″二氯-5-甲酯基氧苯基脲(10.3g，37mmol)，2-氧代異戊酸乙酯(9.0g)加入裝有迪安·斯達克裝置的短頸燒瓶中，然后將苯(150ml)和作為催化劑的對-甲苯磺酸(644mg)加入其中。加熱，回流7小時。反應(yīng)完成后，用水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。以過濾將干燥劑分離后，在減壓下濃縮該溶液，由此獲得一種棕色油狀產(chǎn)物(17.4g)。通過在乙酸乙酯/己烷中進行重結(jié)晶可獲得N-(2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(7.0g，產(chǎn)率47%)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.93(3H，s)，2.18(3H，s)，3.88(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.5Hz)，6.62(1H，br s)，7.31(1H，br s)，7.36(1H，s)，8.30(1H，s)對比實施例15
將N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-乙酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(2.53g，6.5mmol)以及乙酸鈉(140mg)加入短頸燒瓶中，加入甲苯(80ml)，在回流條件下反應(yīng)7小時。反應(yīng)后，加入乙酸乙酯(30ml)，用水(20ml×3次)洗滌。在用無水硫酸鎂對該溶液進行干燥后，減壓濃縮溶液，獲得棕色油狀產(chǎn)物。加入乙醚，過濾回收3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因。在對母液濃縮并加入乙醚/己烷混合溶劑后，過濾回收沉淀物(386mg)(總產(chǎn)率67%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.87(3H，s)，2.26(3H，s)，3.91(3H，s)，7.26(1H，d，JHF＝6.9Hz)，7.31(1H，d，JHF＝9.0Hz)，9.10(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1780，1730，1680對比實施例16
將N-(2-氟-4-溴-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(5.66g，13.5mmol)加入一短頸燒瓶中并于甲苯(90ml)中溶解。加入乙酸鈉(114mg)后，加熱、回流3小時。對反應(yīng)混合物加以冷卻后，去除沉淀固體，并用水(50ml×3次)洗滌該溶液。然后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮該溶液并加入乙醚后，可獲得沉淀的3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因的白色結(jié)晶。濃縮該溶液并加入乙醚后，從濾液中可獲得白色固體(1.94g)(總產(chǎn)率68%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.86(3H，s)，2.25(3H，s)，3.91(3H，s)，7.29(1H，d，JHF＝8.7Hz)，7.50(1H，d，JHF＝9.0Hz)，9.07(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1780，1730，1680對比實施例17
將N-(2，4-二氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(6.76g，17.3mmol)加入短頸燒瓶中，在加入苯(60ml)和乙酸鈉(149mg)后，該混合物被加熱和回流7小時。反應(yīng)完成后，該反應(yīng)溶液被冷卻，去除沉淀物。用水(50ml×3次)洗滌濾液后，在減壓下蒸餾去除溶劑，可獲得棕色油狀產(chǎn)物。加入氯仿(100ml)后，獲得沉淀的3-(2′，4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因白色晶體(3.97g，產(chǎn)率64%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.89(3H，s)，2.28(3H，s)，3.92(3H，s)，7.28(1H，s)，7.63(1H，s)，8.96(1H，br s)IR(KBr disk，cm-1)1780，1720，1680對比實施例18
將乙酸鈉(300mg)加入N-(2-氟-4-氯-5-乙酯基氧苯基)-N′-(1′-甲氧基-2′-甲基-1′-丙烯基)脲(1.37g，3.5mmol)于苯(20ml)的溶液中，并加熱回流20小時。反應(yīng)完成后，將沉淀的乙酸鈉濾除，濾液在減壓下濃縮。在乙醚/戊烷中進行重結(jié)晶，可獲得3-(2′-氟-4-溴-5′-乙酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(1.24g，產(chǎn)率96%)的淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.40(3H，t，J＝6.8Hz)，1.94(3H，s)，2.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝6.8Hz)，7.28(1H，s)，7.41(1H，d，JHF＝2.8Hz)，8.02(1H，br s)對比實施例19
將N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)脲(4g，15.2mmol)、3-甲基-2-氧代異戊酸甲酯(3，4g，23.6mmol)以及作為催化劑的對-甲苯磺酸(500mg)于苯(100ml)的溶液加熱并回流5小時。反應(yīng)完成后，濾除沉淀的固體，濾液用水洗滌，然后，用無水硫酸鎂進行干燥。當干燥劑被濾除并且溶劑被蒸除后，加入乙醚，通過過濾分離沉淀的白色固體。根據(jù)NMR光譜分析，這一產(chǎn)物被確認為N-(2-氟-4-氯-5-甲酯基氧苯基)-N′-(1′-甲酯基-2′-甲基-1′-丁烯基)脲。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.03 and 1.12(total 3H，each t，J＝7.5Hz)，1.87 and 2.10(total 3H，each s)，2.25 and 2.50(total 2H，each q，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)，3.87(3H，s)，6.48(1H，br s)，7.08(1H，d，JHF＝10.5Hz)，7.18(1H，br s)，8.15 and 8.18(total 1H，each d，J＝8.0Hz)使用對-甲苯磺酸(500mg)作為催化劑，在甲苯(100ml)中加熱并回流生成的N，N′-雙取代的脲。當沉淀的固體濾除后，濾液用水洗滌。在用無水硫酸鎂對其干燥后，蒸除溶劑。在乙醚-己烷中進行重結(jié)晶可獲3-(2′-氟-4′-氯-5-甲酯基氧苯基)-5-(2′-亞丁基海因的一種白色晶體(2.05g，產(chǎn)率38%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ1.07 and 1.18(total 3H，each t，J＝7.5Hz)，1.65 and 1.87(total 3H，each s)，2.17 and 2.75(total 2H，each q，J＝7.5Hz)，3.98(3H，s)，7.25(1H，d，JHF＝3Hz)，7.35(1H，d，JHF＝4.5Hz)，8.78(1H，m)對比實施例20
將3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(8.1g，22.7mmol)加入一短頸燒瓶中，并在DMF(200ml)中溶解。加入碳酸鉀(16.9g)和甲基碘(15ml)后，在40℃條件下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，用飽和的氯化銨進行酸化，用乙醚(100ml×3次)進行萃取。有機層用水(50ml×3次)進行洗滌，并用無水硫酸鎂進行干燥。除去干燥劑并在減壓下將溶液進行濃縮后可獲得一種棕色的油狀產(chǎn)物(6.5g，產(chǎn)率78%)。這一產(chǎn)物經(jīng)光譜分析確認為是(1-甲基-3-(2′-氟-4′-氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ2.17(3H，s)，2.34(3H，s)，3.42(3H，s)，3.85(3H，s)，7.27(1H，d，JHF＝2.9Hz)，7.40(1H，d，JHF＝4.5Hz)
對比實施例21
將3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(1.5g，3.7mmol)加入一短頸燒瓶中，并在DMF(70ml)中溶解。加入碳酸鉀(2.51g)以及甲基碘后，在50℃條件下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，用1N鹽酸進行酸化，該混合物由乙醚(40ml×3次)進行萃取。用水(20ml×3次)洗滌有機層后，用無水硫酸鎂進行干燥。去除干燥劑并減壓濃縮該溶劑后，可獲一種無色透明的油狀產(chǎn)物(1.27g，產(chǎn)率81%)。根據(jù)光譜分析，這一油狀產(chǎn)物確認為是1-甲基-3-(2′-氟-4′-溴-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ2.17(3H，s)，2.34(3H，s)，3.44(3H，s)，3.83(3H，s)，6.78(1H，d，JHF＝6Hz)，7.41(1H，d，JHF＝9Hz)
對比實施例22
將3-(2′-4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因(602mg，1.68mmol)加入一短頸燒瓶中，并使其在DMF(30ml)中溶解。加入碳酸鉀(1.2g)以及甲基碘(2.5g)后，該混合物在50℃下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，用1N鹽酸進行酸化，用乙醚(20ml×3次)進行萃取。用水(10ml×3次)洗滌該有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。除去干燥劑并將溶劑進行濃縮后，可獲一種無色透明的油狀產(chǎn)物(570mg，產(chǎn)率91%)。根據(jù)光譜分析，這一油狀產(chǎn)物確認為是1-甲基-3-(2′，4′-二氯-5′-甲酯基氧苯基)-5-異亞丙基海因。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)δ2.16(3H，s)，2.33(3H，s)，3.39(3H，s)，3.88(3H，s)，7.28(1H，s)，7.60(1H，s)
這樣獲得的化合物具有上述的優(yōu)良除草活性。
這種化合物可單獨用作除草劑，或者可與其它一種或多種助劑一起使用。通常的助劑可以是各式各樣的載體、稀釋劑、溶劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑，這些助劑最好是以正常方法混合并配制成可濕性粉末、乳化的濃縮物、粉劑以及顆粒劑或其它形式。
制備本發(fā)明的海因化合物所用的作為輔助劑的溶劑最好是水、醇、酮、醚、脂族或芳族烴、囟化烴、酰胺、酯、腈或類似物。上述中的一種或多種的混合物亦可使用。作為稀釋劑可以適當使用諸如高嶺土、膨潤土等一類粘土、滑石和葉蠟石等一類滑石、硅藻土的氧化物以及白碳(white carbon)的礦物粉劑等等，或者諸如大豆粉、CMC等類的營養(yǎng)粉劑等等，可以單獨使用，也可以用其一種以上的混合物。
另外，表面活性劑可以是鋪展劑、分散劑、乳化劑或是滲透劑。舉例來說，表面活性劑可以是非離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑和兩性表面活性劑等等。這些表面活性劑可以單獨使用，也可以用一種以上表面活性劑混合起來使用。
使用這種除草劑的較佳方法包括有土壤處理、淹沒處理以及將除草劑施到莖部、葉部等等。如果在芽期前或者是胚芽期后使用本除草劑將會特別有效。
本發(fā)明的除草劑可以與不損害本發(fā)明除草劑有效組分的除草活性的其它活性成份同時使用或是混合起來使用，上述其它活性成份的例子有除草劑、殺蟲劑、殺菌劑、生長調(diào)節(jié)劑等等。
為進一步說明本發(fā)明，現(xiàn)就本發(fā)明配制實施例以及本發(fā)明除草劑的除草活性實驗結(jié)果作一說明。下面具體實施例說明的目的不是對本發(fā)明作出限制。另外應(yīng)予注意的是本發(fā)明所使用的單位份數(shù)是以重量為基準。
配制實施例1(乳化劑)本發(fā)明的化合物(20份)均勻地與35份二甲苯、40份己烷以及5份山梨醇900A(由Toho化學(xué)工業(yè)有限公司進行混合以制成乳化劑。
配制實施例2(可濕性劑)將本發(fā)明的化合物(50份)與25份的硅藻土、22份的粘土以及3份的Runox R100 C(由Toho化學(xué)工業(yè)有限公司制備)進行混合，將混合物均勻地碾碎以制成可濕性劑。
配制實施例3(塵粉配制)將本發(fā)明的化合物(5份)與35份的膨潤土、55份的滑石、5份木素磺酸蘇打均勻地混合并碾碎，然后，用擠壓式成粒機將其加入的用于粉劑配方的水一起捏和，最后干燥后形成整個顆粒。
實驗例1(對于低洼地上雜草的效力)在1/5000公畝的華格納盆內(nèi)裝入草地土壤、稗子、Konagi和ammannia multiflora的種子，使在三裂片期與四裂片期(Nihonbare培植)之間的培植植物接種或移植并且使其處于淹沒狀態(tài)中。五天后，將本發(fā)明的除草劑的有效成份按配制實施例3所述方法制成的顆粒劑按有效成分為20、10和5g的預(yù)定量在淹沒狀態(tài)下進行處理。30天后使用下列標準檢查對于這些植物的除草效力以及對于稻子的植物毒性。結(jié)果如表4所示。
標準殺草度 所剩草百分數(shù)(%)0 81-1001 61-802 41-603 21-404 6-205 0-5植物毒性- 無害+ 輕微損害++ 有點損害+++ 中等損害++++ 嚴重損害X 死亡
實驗例2(對田地土壤處理的效力)在1/5000華格納盆內(nèi)裝入田地土壤、crabgrass、chnopodium以及莧屬blitum的草子，和作為農(nóng)作物的大豆子用土埋上，深度為1公分。均勻地施用配制實施例2所述的稀釋的可濕性劑，使本發(fā)明的除草劑的有效成分在每一公畝的用量為20、10和5g。20天后，除草效力和植物毒性以實驗例1所示方式進行測定。本實驗結(jié)果如表5所示。
實驗例3(對于莖、葉部的效力)在1/5000華格納盆內(nèi)填入高地土壤、并種上玉米種籽、chenopodium、smartgrass以及莧屬blitam種子。在生長的雜草的莖、葉部均勻噴灑按配制實施例1所示配制的各種組合物的乳化劑，該乳化劑需用水稀釋至預(yù)定密度及質(zhì)量為100 1/10公畝。處理過后20天，以與實驗例1相同的方式檢查除草效力及植物毒性。結(jié)果如表6所示。
權(quán)利要求
1.一種海因衍生物，其通式如下
式中X和Y分別代表囟原子，R1表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或炔烴基，R2代表氫原子、烷基、鏈烯基或炔烴基，R3和R4分別代表氫原子和低級烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的海因衍生物，其中X和Y分別選自于Cl，Br，F(xiàn)和I，R1選自氫、C1至C12直鏈或支鏈烷基、C2至C12環(huán)烷基(它也可被囟基取代)C2至C10直鏈或支鏈烯基或者C1至C5炔烴基，R2代表由R1所述的氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或炔烴基，R3和R4分別代表氫或C1至C4烷基。
3.一種除草劑，該除草劑含農(nóng)業(yè)上可以接受的載體以及下式表示的海因衍生物
(式中X和Y代表囟原子，R1代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或者炔烴基，R2代表氫原子、烷基、鏈烯基或者炔烴基，R3和R4分別代表氫原子或低級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的除草劑，其中X和Y分別選自于Cl、Br、F和I，R1選自于氫、C1至C12直鏈或支鏈烷基、C3至C12環(huán)烷基，C2至C10可由囟素所取代的鏈烯基或者C2至C5炔烴基，R2代表由R1所述的氫、烷基、鏈烯基或者炔烴基，R3和R4分別代表氫或C1至C4烷基。
專利摘要
一種由下式所示的新的海因衍生物，(式中X和Y代表鹵原子，R
文檔編號C07D233/96GK87106076SQ87106076
公開日1988年8月31日 申請日期1987年9月2日
發(fā)明者平井憲次, 渕上高正, 藤田敦子, 廣瀨弘明, 橫多正浩, 卡戶松陰 申請人:相模中央化學(xué)研究所, 窒素株式會社, 科研制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan