專利名稱:甲氰咪胍變體a的制備方法
本發(fā)明是關(guān)于一種由甲氰咪胍H(或稱甲氰咪胍M-1)制備甲氰咪胍｛N-氰基-N′-甲基-N″-[2-/(5-甲基咪唑-4-烴基)甲硫基/乙基]胍｝變體A的新方法。
甲氰咪胍是一種良好的組胺H2受體阻斷劑，因此它是治療潰瘍病非常有效的活性組分。(《內(nèi)科研究雜志》3，86，1975)事實(shí)上多晶型的甲氰咪胍(即幾種形態(tài)上具有意義的變體)已是現(xiàn)有技術(shù)。變體A的特征在以前的現(xiàn)有技術(shù)中已有描述(英國(guó)專利No.1543238)然而，其它4種變體(意大利化學(xué)公報(bào)109，535)在1979年甲氧基有記載，1985年又有人報(bào)道了7種形態(tài)上截然不同和不含或含有一定量結(jié)晶水的變體(《藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)雜志年報(bào)》3，303，1985.)英國(guó)專利No.1543283號(hào)公開的甲氰咪胍變體A用于人體治療，而且也收入到當(dāng)今藥典的處方中。同時(shí)，近年來(lái)已能經(jīng)不同的化學(xué)合成路線制備甲氰咪胍分子，這些新的合成步驟是由于技術(shù)上的發(fā)展，才變的如此簡(jiǎn)單，然而這些步驟經(jīng)常產(chǎn)生一種具有不同形狀甲氰咪胍變體而不是甲氰咪胍A。例如當(dāng)匈牙利研究人員使用某種方法制備甲氰咪胍時(shí)(參見英國(guó)專利No.2103，206)需取決于甲氰咪胍Z結(jié)晶化(英國(guó)專利No.2101991)的形成情況。因此需要一種將這些變體轉(zhuǎn)變成最適合做為藥物活性組分的甲氰咪胍A的方法。
根據(jù)英國(guó)專利No.1543238記載，甲氰咪胍A可從無(wú)水有機(jī)溶劑、最好是從異丙醇、或乙腈重結(jié)晶后制得。甲氰咪胍A已經(jīng)可以用異丙醇重結(jié)晶方法由甲氰咪胍變體H(或稱甲氰咪胍-M-1)制得(參見3/a和3/b匈牙利專利No.185636)。然而，據(jù)知現(xiàn)有技術(shù)中有機(jī)溶劑的重結(jié)晶具有幾種缺點(diǎn)，其中首先是該方法常常導(dǎo)致大量的損耗，其次是有機(jī)溶劑的價(jià)格近十年來(lái)大大增高。技術(shù)上的不足是這些溶劑有毒，易燃。
本發(fā)明的目的是發(fā)明一種不使用任何有機(jī)溶劑就可以制備甲氰咪胍變體A的方法。
根據(jù)英國(guó)專利No.2，101，991使用初步熱分析檢查制得的甲氰咪胍H單水化物，可見該化合物按常規(guī)速度加熱到70℃到80℃時(shí)出現(xiàn)熔化，除去結(jié)晶水后，可得到一個(gè)不能再現(xiàn)成分的不同變體的混合物。
然而，在實(shí)驗(yàn)中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)假如用適當(dāng)溫度的氣流進(jìn)行熱處理，甲氰咪胍H(M-1)變體可很好地、大量地轉(zhuǎn)變成甲氰咪胍A。
令人吃驚的是，現(xiàn)有技術(shù)還沒有任何可以遵循的甲氰咪胍單水化合物脫水的條件。
根據(jù)《藥學(xué)生物醫(yī)學(xué)雜志年報(bào)》3，303，(1985)公開的文獻(xiàn)報(bào)道，由于光線或常溫下保藏?cái)?shù)月的原因，變體H(M-1)可發(fā)生變化，以至于在紅外光譜中出現(xiàn)某些具有變體A特征的譜線。人們也知道甲氰咪胍變體A可經(jīng)水有機(jī)溶劑結(jié)晶(英國(guó)專利No.1543238)或者經(jīng)含有少量水的有機(jī)溶劑結(jié)晶制得(英國(guó)專利No.2101991)。
因此，本發(fā)明的基點(diǎn)是認(rèn)證了可由容易進(jìn)行的脫水方法用甲氰咪胍H(或稱甲氰咪胍M-1)制備甲氰咪胍A。
本發(fā)明是關(guān)于由甲氰咪胍變體H(或M-1)制備甲氰咪胍變體A的方法。根據(jù)本發(fā)明，通常用做反應(yīng)起始物質(zhì)的甲氰咪胍H(或甲氰咪胍M-1)借助預(yù)熱至40℃到110℃的氣流，最好為60℃至100℃并持續(xù)保持結(jié)晶狀態(tài)下，進(jìn)行熱處理脫水。
在本發(fā)明方法的實(shí)際操作中，空氣、惰性氣體或氮?dú)鉃樽罴堰x用的脫水用氣體。該氣流要保持在超壓或真空狀態(tài)下。實(shí)際中使用定時(shí)裝置來(lái)控制熱度上升。通過結(jié)晶方法(攪拌、搖動(dòng)等等)或者流體化技術(shù)可增強(qiáng)脫水效果。
英國(guó)專利No.2101991公開的一種方法可以制備作為起始反應(yīng)物的甲氰咪胍H(該方法不包括有機(jī)溶劑)。也可以快速冷卻水中經(jīng)甲氰咪胍變體的結(jié)晶得到甲氰咪胍H。根據(jù)我們的試驗(yàn)為了增加脫水效果，最好開始選用均勻分散體系，或者幾乎是均勻分散體系。使用篩分方法調(diào)節(jié)顆粒的大小。
按照本發(fā)明方法也可選用濕甲氰咪胍H進(jìn)行反應(yīng)。(其濕度如從洗槽的過濾器上或從離心后得到的一樣)。其濕性含量來(lái)源于結(jié)晶過程中的水介質(zhì)。在定時(shí)裝置控制下升溫到相對(duì)較低的溫度區(qū)間(40℃至50℃)。干燥處理甲氰咪胍H，然后逐步增加加熱溫度，一步實(shí)施本發(fā)明方法，最終進(jìn)行變體轉(zhuǎn)換。
本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)總結(jié)如下1.終產(chǎn)物質(zhì)量?jī)?yōu)良，符合藥典內(nèi)處方要求。
2.不必使用昂貴的，易燃有機(jī)溶劑。因此減少了這些溶劑的再循環(huán)和再生。
3.本發(fā)明不需任何特殊設(shè)備，而且直接干燥脫水起始反應(yīng)物(甲氰咪胍H)，可工業(yè)化實(shí)施本方法。按英國(guó)專利No.2101991采用定時(shí)裝置控制加熱，過濾離心后，制備或結(jié)晶得到甲氰咪胍H。
本發(fā)明可通過下述非限定實(shí)施例加以說明。
實(shí)施例1英國(guó)專利No.2101991記載，經(jīng)篩分方法分餾得到甲氰咪胍變體H，然后將0.25至0.125毫米大小顆粒的甲氰咪胍變體H50克，裝滿到直徑為50毫米長(zhǎng)度為400毫米的試管內(nèi)，該試管用致密篩布封住管底，試管頂端裝配一個(gè)吸引器聯(lián)接部，篩布的底下固定一個(gè)溫度計(jì)，并在此處聯(lián)接用來(lái)引導(dǎo)適當(dāng)溫度氣體的加熱設(shè)備。
試管頂端的吸引器聯(lián)接部聯(lián)接到經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室灰塵氣旋分離器的網(wǎng)狀真空吸引器的導(dǎo)管上。試管中部復(fù)蓋鋁箔的目的是減少熱量損失。
適當(dāng)調(diào)節(jié)氣流，避免流值過大或過小，這樣，在設(shè)備中開始對(duì)50g甲氰咪胍H(M-1)液化下進(jìn)行脫水，最后，收集、封閉。液態(tài)穩(wěn)定之后，導(dǎo)入氣體的溫度調(diào)至70℃，并且在此溫度下保持一小時(shí)，溫度差值在±3℃之內(nèi)。一小時(shí)后導(dǎo)入氣體的溫度根據(jù)上述方法調(diào)至80℃，再過一小時(shí)之后溫度調(diào)至90℃。進(jìn)入試管內(nèi)的氣流溫度維持1小時(shí)的等溫期，逐漸上升至110℃。再過一個(gè)小時(shí)之后，該體系經(jīng)過導(dǎo)入室溫氣流冷卻至70℃以下，反應(yīng)物質(zhì)移出液化管。此產(chǎn)物的紅外光譜的特征數(shù)據(jù)如下(CM-1)3401，3226s，3142s，3098;3051，3038，2995，2943，2898，2298，237，2178s 1662，1623s，1588，1502，1466，1454s，1443，1422，1403，1388s，1347s，1308，1283，1243，1228，1204s，1156s，1124，999，954s，864，842，832，800，764，755，743，716，688s，667s，635s，603，560，534，428，418！(s意指有意義峰)產(chǎn)物變體A重32.7克。從吸塵分離器中發(fā)現(xiàn)11.8克產(chǎn)物，該物質(zhì)形態(tài)不均勻，因此做為起始反應(yīng)物可在下一制備周期中進(jìn)一步用盡。
實(shí)施例2把結(jié)晶盤中的除晶體之外的含有1.6%水的甲氰咪胍H(或M-1)3.4克，放入通過62℃到64℃氣體的空間，通氣3小時(shí)之后，移出該物質(zhì)，加以檢測(cè)。
該產(chǎn)物是熔點(diǎn)為140℃至141℃的甲氰咪胍A3.12克，其紅外光譜同實(shí)施例1中制備得到的產(chǎn)物的紅外光譜相同。
權(quán)利要求
1.由甲氰咪胍H(或稱一咪胍M-1)制備甲氰咪胍{N-氰基-N′甲基-N″-[2-/(5-甲基咪唑-4-烴基)甲硫基/乙基]胍}變體A的方法，包括借助預(yù)熱到60℃至100℃的氣流進(jìn)行熱處理，對(duì)甲氰咪胍H脫水，其最適溫度為40℃至110℃，并最好持續(xù)維持在結(jié)晶狀態(tài)下進(jìn)行。
2.按權(quán)利要求
1中所述的方法，其脫水所用氣體為空氣，惰性氣體，或氮?dú)狻?br>3.按權(quán)利要求
1或2所述的方法，使用超壓或真空技術(shù)確保脫水氣體的流動(dòng)。
4.按權(quán)利要求
1至3所述的方法，在脫水反應(yīng)中，使用均勻分散起始反應(yīng)物質(zhì)。
5.按權(quán)利要求
1至4所述的方法，經(jīng)液化或攪拌方法攪拌欲脫水反應(yīng)物。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于由甲氰咪胍H(或稱甲氰咪胍M-1)制備甲氰咪胍{N-氰基-N′-甲基-N″-[2-/(5-甲基咪唑-4-烴基)甲硫基/乙基]胍}變體A的方法。本發(fā)明包括，借助預(yù)熱到60℃到100℃的氣流進(jìn)行熱處理，對(duì)甲氰咪胍H脫水，最適溫度為40℃至110℃，最好在持續(xù)維持在結(jié)晶水狀態(tài)下進(jìn)行。甲氰咪胍變體A是良好的組胺H
文檔編號(hào)C07D233/54GK87106249SQ87106249
公開日1988年4月20日 申請(qǐng)日期1987年9月11日
發(fā)明者貝拉·赫格杜斯, 卡爾曼·哈桑伊, 桑多爾·格羅格, 佐爾坦·霍瓦斯 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan