專利名稱:3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制備方法
本發(fā)明涉及一類新穎的3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其藥物適用鹽。
更具體地講，本發(fā)明涉及一類具有殺菌作用的新穎的3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其藥物適用鹽，其制備方法，含此物質(zhì)的藥物組合物及其作為藥劑的用途和在治療人類與動(dòng)物感染性疾病中的用途。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是要提供一類新穎的3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其藥物適用鹽，此物質(zhì)對(duì)于許多病原微生物具有很高活性而且可以用作抗菌劑。
本發(fā)明的另一目的是要提供一類制備新穎的3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其鹽的方法。
本發(fā)明的又一目的是要提供一種藥物組合物，其中含有所說(shuō)的3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其藥物適用鹽作為活性成份。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于提供一種用途，該用途是使用所說(shuō)的3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物及其藥物適用鹽作為藥劑以及治療人類和動(dòng)物由病原微生物引起的感染性疾病。
關(guān)于本發(fā)明領(lǐng)域中的狀況，例如已知下列的化合物
(EP-A-0182213)但是，這種已知化合物的抗菌范圍有限，而且它對(duì)于如銅綠色極毛桿菌(P.aeruginosa)之類革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌活性不那么有效。另外，這種化合物對(duì)脫氫肽酶的穩(wěn)定性和泌尿排泄作用不足。
在這種情況下，極需要一種抗菌劑，它不但具有廣泛抗菌范圍，尤其是對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有有效抗菌活性，而且對(duì)于脫氫肽酶穩(wěn)定性好，并具有良好的泌尿排泄作用。
通過(guò)深入研究，本發(fā)明人等成功地制得了這種優(yōu)越的抗菌劑。
本發(fā)明的3-吡咯烷硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸化合物是新物質(zhì)，可以表示為下列通式(Ⅰ)
式中R1是羧基或被護(hù)羧基，R2是羥基(低級(jí))烷基或被護(hù)的羥基(低級(jí))烷基，R3是氫或低級(jí)烷基，
R4是被護(hù)的或未被保護(hù)的脲基(低級(jí))烷基，R5是氫、亞氨代低級(jí)鏈烷酰基或亞氨基保護(hù)基，以及A是低級(jí)亞烷基以及其藥物適用鹽。
在目的化合物(Ⅰ)和下面說(shuō)到的中間化合物中，應(yīng)當(dāng)知道可以有一種或多種立體異構(gòu)體對(duì)，例如由不對(duì)稱碳原子導(dǎo)致的光學(xué)異構(gòu)體，而且這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
目的化合物(Ⅰ)的適宜的藥物適用鹽，是一些傳統(tǒng)的無(wú)毒鹽，而且可以包括與某種堿的鹽，例如與無(wú)機(jī)堿的鹽，像堿金屬(如鈉鹽、鉀鹽等)的鹽，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽;有機(jī)堿鹽，例如有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽、二芐胺鹽等);和與某種酸的鹽，例如無(wú)機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機(jī)酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等);以及與某種堿性或酸性的氨基酸的鹽(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等);和分子間的季鹽等等。
按照本發(fā)明，目的化合物(Ⅰ)及其藥物適用鹽可以用下列反應(yīng)式圖示說(shuō)明的方法加以制備方法1
或在其氧代基團(tuán)上的反 或其鹽應(yīng)性衍生物或其鹽方法2
或其鹽 或其鹽方法3
或其鹽 或其鹽式中，R1、R2、R3、R4、R5和A各定義如上，R1a是被護(hù)羧基，R2a是被護(hù)羥基(低級(jí))烷基，R2b是羥基(低級(jí))烷基，R5a是亞氨基保護(hù)基團(tuán)，而且R5b是亞氨代級(jí)鏈烷?；?br>方法1中使用的化合物(Ⅲ)是新的，而且可以用例如下列方法或傳統(tǒng)方法加以制備。
(Ⅳ) (Ⅲ-a)或在其羥基上的反應(yīng) 或其鹽性衍生物或其鹽
或其鹽 或其鹽式中，R4、R5和A各定義如上，而且R6是巰基保護(hù)基團(tuán)。
在本說(shuō)明書的上述和隨后的描述中，現(xiàn)將本發(fā)明范圍內(nèi)包括的各種定義的適宜實(shí)例和圖解詳細(xì)說(shuō)明如下。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”除非另外指明，否則是指1-6個(gè)碳原子。
適宜的“被護(hù)羧基”可以包括酯化的羧基，其中“酯化的羧基”可以指下面提到的那些。
酯化的羧基之酯部分的適宜實(shí)例，可以是例如可以有至少一個(gè)適宜取代基的低級(jí)烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)酯，例如低級(jí)鏈烷酸基(低級(jí))烷基酯〔如乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、戊酸甲酯、新戊酸甲酯、己酸甲酯、1-(或2-)乙酸乙酯、1-(或2-或3-)乙酸丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酸丁酯、1-(或2-)丙酸乙酯、1-(或2-或3-)丙酸丙酯、1-(或2-)丁酸乙酯、1-(或2-)異丁酸乙酯、1-(或2-)新戊酸乙酯、1-(或2-)己酸乙酯、異丁酸甲酯、2-乙基丁酸甲酯、3，3-二甲基丁酸甲酯、1-(或2-)戊酸乙酯等〕;低級(jí)鏈烷磺酰(低級(jí))烷基酯(如2-甲磺酰乙酯等)，單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基酯(如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等)，低級(jí)烷氧基甲酸(低級(jí))烷基酯(如甲氧基甲酸甲酯、乙氧基甲酸甲酯、丙氧基甲酸甲酯、叔丁氧基甲酸甲酯、2-甲氧基甲酸乙酯、1-乙氧基甲酸乙酯、1-異丙氧基甲酸乙酯等)，苯并〔C〕呋喃酮亞基(低級(jí))烷基酯或(5-低級(jí)烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級(jí))烷基酯〔例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙酯等〕;低級(jí)鏈烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等);低級(jí)炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等);可以有至少一個(gè)適當(dāng)取代基的芳(低級(jí))烷基酯(如芐基酯、4-甲氧基芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、雙(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧芐基酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯等);可事有至少一個(gè)適宜取代基的芳基酯(如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、
基酯、枯烯基酯等);2-苯并〔C〕呋喃酮基酯等等。
如此定義的被護(hù)羧基之更優(yōu)選實(shí)例可以是可以有一個(gè)硝基的苯基(C1-C4)烷氧羰基，以及(C2-C4)鏈烯氧羰基，而且最優(yōu)選的是4-硝基芐氧羰基和烯丙氧羰基。
適宜的“羥基(低級(jí))烷基”可以包括直鏈或支鏈的有羥基的低級(jí)烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、1-(羥甲基)乙基、1-羥基-1-甲基乙基、羥丁基、羥戊基、羥己基等，其中優(yōu)選羥基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選1-羥乙基。
適宜的“被護(hù)羥基(低級(jí))烷基”是指前面提到的羥基(低級(jí))烷基，其中的羥基被例如下面提到的說(shuō)明亞氨基保護(hù)基團(tuán)時(shí)介紹的傳統(tǒng)羥基保護(hù)基所保護(hù);以及芳基(低級(jí))烷基，例如一、二或三苯基(低級(jí))烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)等等;三取代的甲硅烷基，例如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二異丙基甲基甲硅烷基等)、三芳基甲硅烷基(如三苯基甲硅烷基等)、三芳基(低級(jí))烷基甲硅烷基(如三芐基甲硅烷基等)等等。
如此定義的“被護(hù)羥基(低級(jí))烷基”的優(yōu)選實(shí)例，可以是｛苯基(或硝基苯基)(C1-C4)烷氧基｝羰氧(C1-C4)烷基、｛三苯基(C1-C4)烷氧基｝(C1-C4)烷基和｛三(C1-C4)烷基甲硅烷基｝氧(C1-C4)烷基;最優(yōu)選的可以是1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基。
適宜的“低級(jí)烷基”可以包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基等，優(yōu)選實(shí)例可以是C1-C4烷基，最優(yōu)選的可以是甲基。
適宜的“脲基(低級(jí))烷基”可以包括直鏈或支鏈的具有脲基的低級(jí)烷基，例如脲甲基、脲乙基、脲丙基、1-(脲甲基)乙基、1-脲基-1-甲基乙基、脲丁基、1，1-二甲基-2-脲乙基、脲戊基和脲己基等，其中優(yōu)選脲基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選2-脲乙基和1，1-二甲基-2-脲乙基。
適宜的“被護(hù)脲基(低級(jí))烷基”是指上面提到的脲基(低級(jí))烷基中脲基被傳統(tǒng)的脲基保護(hù)基所保護(hù)，所說(shuō)的脲基保護(hù)基例如是可以有適當(dāng)取代基的芳基(低級(jí))烷基，例如一(二或三)苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等)、一(或二)低級(jí)烷氧基苯基(低級(jí))烷基(如2，4-二甲氧芐基等)和雙(低級(jí)烷氧苯基)(低級(jí))烷基〔如雙(4-甲氧苯基)甲基等〕等;優(yōu)選苯基(C1-C4)烷基。
適宜的“亞氨代低級(jí)鏈烷?；笨梢允侵辨溁蛑ф湹?，例如亞氨代甲酰基、亞氨代乙酰基、亞氨代丙酰基、亞氨代丁?；啺贝愇祯；?、亞氨代戊?；蛠啺贝乎；?，其中優(yōu)選亞氨代(C1-C4)低級(jí)鏈烷?；?，最優(yōu)選亞氨代乙?；?。
適宜的“亞氨基保護(hù)基團(tuán)”可以包括酰基，例如氨基甲?；?、脂族?；?、芳族?；㈦s環(huán)?；捅粊?lái)源于羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸類的芳族或雜環(huán)基團(tuán)取代的脂族?；?。
脂族酰基可以包括飽和和不飽和的無(wú)環(huán)或環(huán)?；?，例如鏈烷?；?，如低級(jí)鏈烷?；?如甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；?、新戊酰基、己?；?;烷基磺?；绲图?jí)烷磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；?、丙硫酰基、異丙磺酰基、丁磺?；?、異丁磺酰基、戊磺酰基、己磺?；?;N-烷基氨基甲?；?如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?;烷氧羰基，如低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等);鏈烯氧羰基，如低級(jí)鏈烯氧羰基(如乙烯氧羰基、烯丙氧羰基等);鏈烯?；绲图?jí)鏈烯?；?如丙烯?；?、甲基丙烯?；?、丁烯?；?和環(huán)烷羰基，如環(huán)(低級(jí))烷羰基(如環(huán)丙烷羰基、環(huán)戊烷羰基和環(huán)己烷羰基等)等等。
芳族的酰基可以包括芳?；?如苯甲?；?、甲苯酰基、二甲苯酰基等)、N-芳基氨基甲?；?如N-苯基氨基甲酰基、N-甲苯氨基甲?；蚇-萘氨基甲酰等)和芳基磺?；?如苯磺?；?、甲苯磺酰基等)等等。
雜環(huán)酰基可以包括雜環(huán)碳?；?如糠酰、噻吩甲酰、煙酰、異煙酰、噻唑碳酰、噻二唑碳酰和四唑碳?；?等等。
被芳族基團(tuán)取代的脂族?；梢园ǚ纪轷；绫交?低級(jí))烷?；?如苯乙酰、苯丙酰和苯己?；?;芳基烷氧基碳?；?，例如苯基(低級(jí))烷氧基碳酰基(如芐氧碳酰和苯乙氧碳?；?;芳氧基烷酰基，例如苯氧基(低級(jí))烷酰基(如苯氧乙酰和苯氧丙?；?等等。
被雜環(huán)基團(tuán)取代的脂族?；梢园s環(huán)烷酰基，例如雜環(huán)(低級(jí))烷酰基(如噻吩基乙酰、咪唑基乙酰、呋喃基乙酰、四唑基乙酰、噻唑基乙酰、噻二唑基乙酰、噻吩基丙酰和噻二唑基丙酰等)等等。
這些?；梢赃M(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)適宜取代基取代，所說(shuō)的取代基例如低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和己基等)、鹵素(如氯、溴、碘、氟)、低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基等)、低級(jí)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基等)和硝基等等;具有這種取代基的優(yōu)選?；?，可以是一(二或三)鹵代鏈烷酰基(如氯乙酰、溴乙酰、二氯乙酰和三氟乙?；?，一(二或三)鹵代烷氧碳酰基(如氯甲氧碳酰、二氯甲氧碳酰和2，2，2-三氯乙氧碳?；?，硝基(或鹵代或低級(jí)烷氧基)芳烷氧基碳?；?如硝基芐氧碳酰、氯芐氧碳酰和甲氧基芐氧碳酰基等)，一(二或三)鹵代(低級(jí))烷基磺?；?如氟甲磺酰、二氟甲磺酰、三氟甲磺酰和三氟甲磺?；?等等。
如此定義的“亞氨基保護(hù)基團(tuán)”的優(yōu)選實(shí)例，可以是(C2-C4)鏈烯氧基碳?；涂梢杂幸粋€(gè)硝基的苯基(C1-C4)烷氧基碳?；?，而且最優(yōu)選的是烯丙氧碳?；?-硝基芐氧基碳?；?br>適宜的“低級(jí)亞烷基”可以包括直鏈和支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞乙基和亞丙基等，優(yōu)選C1-C4亞烷基，最優(yōu)選亞甲基。
適宜的“基保護(hù)基團(tuán)”可以包括上面提到過(guò)的酰基和芳(低級(jí))烷基，例如一、二或三苯基(低級(jí))烷基(如芐基、苯乙基、二苯甲基和三苯甲基等)等等，其中優(yōu)選的可以是C1-C4鏈烷?；?、芳?；腿交?C1-C4)烷基，而且最優(yōu)選乙?；?。
下面，對(duì)制備本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
(1)方法1化合物(Ⅰ)或其鹽，可以通過(guò)化合物(Ⅱ)或其氧代基團(tuán)上的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)加以制備。
化合物(Ⅱ)的適用鹽可以是與例如為化合物(Ⅰ)規(guī)定的那些堿所成的鹽。
化合物(Ⅱ)的氧代基團(tuán)上的反應(yīng)性衍生物，可以表示為下式(Ⅱ′)，化合物(Ⅱ′)優(yōu)先在此反應(yīng)中使用，而且可以通過(guò)化合物(Ⅱ)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)制備。
式中，R1、R2和R3各定義如上，而且R7是作為亞氨基保護(hù)基團(tuán)列舉的?；?，以及從例如下面所述的有機(jī)磷酸衍生得到的0，0-取代的膦?；?br>適用的?；瘎┛梢园軌蛟诨衔?Ⅱ)中引入上面提到?；膫鹘y(tǒng)?；瘎?優(yōu)選的酰化劑可以是有機(jī)磺酸、磷酸或其例如?；u、酸酐之類的反應(yīng)性衍生物，例如芳磺酰鹵(如苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯和對(duì)溴苯磺酰氯等)、芳磺酸酐(如苯磺酸酐、對(duì)甲苯磺酰氯和對(duì)硝基苯磺酸酐等)、可以有附加鹵素的低級(jí)鏈烷磺酰鹵(如甲磺酰氯、乙磺酰氯和三氟甲磺酰氯等)、可以有鹵素的低級(jí)鏈烷磺酸酐(如甲磺酸酐、乙磺酸酐和三氟甲磺酸酐等)、二(低級(jí))烷基鹵代磷酸酯(如二乙基氯代磷酸酯等)和二芳基鹵代磷酸酯(如二苯基氯代磷酸酯等)等等。
這種?；磻?yīng)通常在對(duì)此反應(yīng)無(wú)不利影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、六甲基磷酰胺、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合物。
在此反應(yīng)中使用游離酸形或其鹽形的所說(shuō)?；瘎r(shí)，此反應(yīng)優(yōu)先在傳統(tǒng)的縮合劑存在下進(jìn)行，所說(shuō)的縮合劑例如有碳化二亞胺化合物〔如N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺等〕;N，N′-羰基二咪唑，N，N′-羰基雙(2-甲基咪唑);乙烯酮亞胺化合物(如五亞甲基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺，二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺);乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯乙炔，聚磷酸乙酯，聚磷酸異丙酯，磷酰氯，三氯化磷，亞硫酰二氯，草酰氯;三苯膦與四氯化碳或與二氮烯二甲酸酯的混合物;2-乙基-7-羥苯并異噁唑鎓鹽;2-乙基-5-(間磺苯基)異噁唑鎓氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑;利用N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣或磷酰氯等反應(yīng)制備的所謂Vilsmeier試劑等等。這種酰化反應(yīng)可以在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，所說(shuō)的堿例如有堿金屬(如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬氫氧化物(如鈉、鉀的氫氧化物等)、堿金屬碳酸鹽(如鈉、鉀的碳酸鹽)、堿金屬的酸式碳酸鹽(如鈉、鉀的酸式碳酸鹽等)、堿金屬的醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、堿金屬的鏈烷酸鹽(如乙酸鈉等)、堿土金屬碳酸鹽(如鎂、鈣的碳酸鹽等)、三(低級(jí))烷基胺(如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基-N-乙基胺等)、吡啶化合物(如吡啶、甲基吡啶和二甲基吡啶以及N，N-二甲胺基吡啶之類的N，N-二(低級(jí))烷胺基吡啶等)喹啉、N-低級(jí)烷基嗎啉(如N-甲基嗎啉等)和N，N-二(低級(jí))烷基芐胺(如N，N-二甲基芐胺等)等等。
此酰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不重要，通常在從冷卻至加熱條件下進(jìn)行此反應(yīng)。
關(guān)于化合物(Ⅱ)，應(yīng)當(dāng)注意到下式(ⅡA)之3，7-二氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚烷環(huán)系與下式(ⅡB)之3-羥基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯環(huán)系是互變異構(gòu)體，而且已公知，因此應(yīng)當(dāng)知道這兩種環(huán)系在實(shí)質(zhì)上相同。
對(duì)于隨后與化合物(Ⅲ)或其鹽的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，化合物(Ⅱ′)或其鹽可以在分離后或不分離的條件下使用。
化合物(Ⅲ)的適用鹽可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽和銀鹽。
在上面說(shuō)明?；磻?yīng)時(shí)列出的那些有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，可以進(jìn)行化合物(Ⅱ)或其反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽之間的反應(yīng)。
此反應(yīng)可以在對(duì)之無(wú)有害影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如在說(shuō)明酰化反應(yīng)時(shí)列出的那些溶劑中進(jìn)行。
此反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在從冷卻至加熱的條件下進(jìn)行此反應(yīng)。
(2)方法2通過(guò)使化合物(Ⅰ-a)或其鹽經(jīng)受消去R1a上羧基保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，可以制備化合物(Ⅰ-b)或其鹽。
化合物(Ⅰ-b)的適用鹽，可以是與化合物(Ⅰ)相同的鹽，而且化合物(Ⅰ-a)的鹽可以是與例如對(duì)化合物(Ⅰ)列出的那些堿生成的鹽。
本反應(yīng)通常利用水解、還原等傳統(tǒng)方法進(jìn)行。
(ⅰ)水解優(yōu)選在堿或酸存在下進(jìn)行水解。適用的堿可以包括堿金屬氫氧化物(如鈉或鉀的氫氧化物等)、堿土金屬氫氧化物(如鎂或鈣的氫氧化物等)、堿金屬氫化物(如鈉或鉀的氫化物等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如鈉或鉀的碳酸鹽等)、堿土金屬碳酸鹽(如鎂或鈣的碳酸鹽等)和堿金屬的酸式碳酸鹽(如鈉或鉀的酸式碳酸鹽等)等等。
適用的酸可以包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)和無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)。使用三氟乙酸的酸性水解反應(yīng)，加入陽(yáng)離子捕集劑(如苯酚、苯甲醚等)通常得以加速。
當(dāng)羥基保護(hù)基是三(低級(jí))烷基甲硅烷基時(shí)，可以在三(低級(jí))烷基銨氟化物存在下，如在氟化三丁銨存在下進(jìn)行此水解反應(yīng)。
此反應(yīng)通常在對(duì)之無(wú)有害影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如在水、二氯甲烷、醇(如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、二噁烷、丙酮等或其混合物中進(jìn)行。液體堿或酸也可以用作溶劑。
此反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，此反應(yīng)通常在從室溫至加熱下進(jìn)行。
(ⅱ)還原在這種消去反應(yīng)中可以采用的還原法可以包括例如，金屬(如鋅、鋅汞齊等)或鉻化合物鹽(如氯化亞鉻、乙酸亞鉻等)與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸、硫酸等)混合物還原法;以及在傳統(tǒng)的金屬催化劑存在下的傳統(tǒng)催化還原法等，所說(shuō)的催化劑例如鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀木炭、披氫氧化鈀木炭、膠體鈀、披鈀硫酸鋇、披鈀碳酸鋇等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)和鉑催化劑(如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)等等。
采用催化還原法時(shí)，優(yōu)選在近中性條件下進(jìn)行還原反應(yīng)。
此反應(yīng)通常在對(duì)之無(wú)不利影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、緩沖溶液(如磷酸鹽緩沖溶液等)等或其混合物中進(jìn)行。
此反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在從冷卻至加熱下進(jìn)行此反應(yīng)。
當(dāng)羧基保護(hù)基是烯丙基時(shí)，利用鈀化合物氫解法可以使之脫保護(hù)。
在此反應(yīng)中使用的適宜鈀化合物，可以是披鈀木炭、披氫氧化鈀木炭、氯化鈀、鈀-配位體絡(luò)合物，例如四(三苯膦)鈀(0)、二(二亞芐基丙酮)鈀(0)、二〔1，2-雙(二苯膦基)乙烷〕鈀(0)、四(亞磷酸三苯基酯)鈀(0)、四(亞磷酸三乙基酯)鈀(0)等。
此反應(yīng)優(yōu)先在于原位產(chǎn)生的烯丙基清除劑存在下進(jìn)行，所說(shuō)的清除劑例如有胺(如嗎啉、N-甲基苯胺等)、活化的亞甲基化合物(如雙甲酮、苯甲?；宜狨ァ?-甲基-3-氧代戊酸等)、氰醇化合物(如α-四氫吡喃氧基芐基氰等)、低級(jí)鏈烷酸或其鹽(如甲酸、乙酸、甲酸銨、乙酸鈉等)和N-羥基琥珀酰亞胺等等。
此反應(yīng)可以在例如低級(jí)烷基胺(如丁胺、三乙胺等)和吡啶等一種堿存在下進(jìn)行。
當(dāng)在此反應(yīng)中使用鈀-配位體絡(luò)合物時(shí)，此反應(yīng)可以優(yōu)選在相應(yīng)的配位體(如三苯膦、亞磷酸三苯基酯、亞磷酸三乙基酯等)存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)通常在對(duì)之無(wú)不利影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如在水、甲醇、乙醇、丙醇、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯等或其混合物中進(jìn)行。
此反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵性的，通常在自冷卻至加熱下進(jìn)行此反應(yīng)。
可以根據(jù)欲消去的羧基保護(hù)基種類選擇消去反應(yīng)。
在本方法范圍內(nèi)，本發(fā)明方法還包括R2和(或)R5的羥基保護(hù)基和(或)亞氨基保護(hù)基在反應(yīng)期間同時(shí)除去的情況。
(3)方法3通過(guò)使化合物(Ⅰ-c)或其鹽的亞氨基保護(hù)基R5a經(jīng)受消去反應(yīng)，可以制備化合物(Ⅰ-d)或其鹽。
化合物(Ⅰ-c)的適用鹽可以是與例如為化合物(Ⅰ)列出的堿生成的鹽，而且化合物(Ⅰ-d)的鹽可以是與對(duì)化合物(Ⅰ)列出的堿和酸生成的相同的鹽。
此反應(yīng)通常用傳統(tǒng)方法，例如水解法、還原法等進(jìn)行。
所說(shuō)的水解法和還原法，以及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)，與在方法2中對(duì)于化合物(Ⅰ-a)的羧基保護(hù)基消去反應(yīng)說(shuō)明的基本相同，因此應(yīng)當(dāng)參照所作的說(shuō)明。
本方法范圍內(nèi)還包括R1和(或)R2的羧基保護(hù)基和(或)羥基保護(hù)基在此反應(yīng)期間同時(shí)除去的情況。
(4)方法4通過(guò)使化合物(Ⅰ-e)或其鹽在R2a上的羥基保護(hù)基經(jīng)受消去反應(yīng)，可以制備化合物(Ⅰ-f)或其鹽。
化合物(Ⅰ-e)和(Ⅰ-f)的適用鹽，可以與化合物(Ⅰ)的那些相同。
通常利用傳統(tǒng)方法，例如水解法和還原法等進(jìn)行此反應(yīng)。
所說(shuō)的水解法和還原法，以及反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、溶劑等)，與在方法2中對(duì)于化合物(Ⅰ-a)的羧基保護(hù)基消去反應(yīng)所說(shuō)明的基本相同，因此應(yīng)當(dāng)參照所作的說(shuō)明。
當(dāng)羥基保護(hù)基是三(低級(jí))烷基甲硅烷基時(shí)，除去此保護(hù)基團(tuán)也可以在四(低級(jí))烷基銨氟化物(如四丁銨氟化物等)存在下進(jìn)行。
在本方法范圍內(nèi)，還包括R1和R5的羧基保護(hù)基和(或)亞氨基保護(hù)基在反應(yīng)期間同時(shí)除去的情況。
(5)方法5利用化合物(Ⅰ-d)或其鹽與亞氨基低級(jí)鏈烷?；瘎┓磻?yīng)，可以制備化合物(Ⅰ-g)及其鹽。
化合物(Ⅰ-g)的適用鹽可以是與為化合物(Ⅰ)列出的堿生成的鹽相同。
適用的亞氨代低級(jí)鏈烷?；瘎梢允窃诨衔?Ⅰ-d)中能夠引入上面提到的亞氨代低級(jí)鏈烷?；膫鹘y(tǒng)試劑，優(yōu)選的?；瘎┛梢允莵啺被?低級(jí))鏈烷酸低級(jí)烷基酯(如亞氨基甲酸甲酯、亞氨基甲酸乙酯、亞氨基乙酸甲酯、亞氨基乙酸乙酯、亞氨基丙酸乙酯、亞氨基丁酸乙酯、亞氨基異戊酸乙酯、亞氨基戊酸乙酯和亞氨基己酸乙酯等)和亞氨基代(低級(jí))鏈烷酰鹵(如亞氨基甲酰氯、亞氨基甲酰溴、亞氨基乙酰氯、亞氨基乙酰溴、亞氨基丙酰氯、亞氨基丁酰氯、亞氨基異戊酰氯、亞氨基戊酰氯和亞氨基己酰氯等)等或其酸加成鹽。
此反應(yīng)通常在對(duì)之無(wú)有害影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如在四氫呋喃、二噁烷、水、甲醇、乙醇和緩沖液(如磷酸鹽緩沖液等)等或其混合物中進(jìn)行。
此反應(yīng)可以在例如方法1的說(shuō)明中列出的那些有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
此反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在從冷卻至加熱條件下進(jìn)行此反應(yīng)。
用于制備新原料化合物(Ⅲ)或其鹽的方法A和B詳細(xì)說(shuō)明如下。
(A)方法A通過(guò)使化合物(Ⅳ)或其羥基上的反應(yīng)性衍生物或其鹽與化合物(Ⅴ)或其鹽反應(yīng)，可以制備化合物(Ⅲ-a)或其鹽。
化合物(Ⅲ-a)、(Ⅳ)和(Ⅴ)的適用鹽，可以是與為化合物(Ⅲ)列出的那些鹽相同。
化合物(Ⅳ)羥基上的適用反應(yīng)性衍生物，可以包括傳統(tǒng)的衍生物，例如鹵化物(如氯化物、溴化物、碘化物等)和磺酸酯(如甲磺酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯等)等，其中優(yōu)選磺酸酯，最優(yōu)選甲磺酸酯。
本方法的原料化合物(Ⅳ)或其羥基上的反應(yīng)性衍生物是新物質(zhì)，可以用下述制備例中描述的方法或用傳統(tǒng)方法制備。
化合物(Ⅴ)或其鹽的適用實(shí)例可以是芳(低級(jí))鏈烷硫醇，例如一、二或三苯基(低級(jí))鏈烷硫醇(如苯基甲硫醇、二苯基甲硫醇、三苯基甲硫醇等)、硫代(低級(jí))鏈烷-S-酸(如硫代乙S酸等)和硫代芳烴S酸(如硫代苯甲S酸等)等或其鹽，其中優(yōu)選的實(shí)例可以是三苯基(C1-C4)鏈烷硫醇、硫代(C1-C4)鏈烷S酸和硫代(C6-C10)芳烴S酸或其鹽，而且最優(yōu)選硫代乙S酸或者其鉀鹽。
優(yōu)選以其在羥基上的反應(yīng)性衍生物形式使用本反應(yīng)的初始化合物(Ⅳ)，在這種情況下通常于方法1的說(shuō)明中舉出的那些有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行此反應(yīng)。
如果化合物(Ⅴ)的適用實(shí)例是硫代(低級(jí))鏈烷S酸或硫代芳烴S酸，則優(yōu)先在傳統(tǒng)的縮合劑存在下進(jìn)行此反應(yīng)，所說(shuō)的縮合劑例如是三芳基(如三苯膦等)和二(低級(jí))烷基偶氮二甲酸酯(如偶氮二甲酸二乙酯等)的混合物。
此反應(yīng)通常在對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的傳統(tǒng)溶劑中進(jìn)行，例如在二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃等或其混合物中進(jìn)行。
此反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常在冷卻至加熱下進(jìn)行此反應(yīng)。
在此方法中，化合物(Ⅳ)的被羥基取代的碳原子的構(gòu)型，在化合物(Ⅲ-a)中轉(zhuǎn)化。
(B)方法B利用使化合物(Ⅲ-a)或其鹽經(jīng)受巰基保護(hù)基的消去反應(yīng)可以制備化合物(Ⅲ)或其鹽。
這種消去反應(yīng)可以按下述的傳統(tǒng)方法進(jìn)行，所說(shuō)的方法可以按照欲消去的基保護(hù)基種類選擇。
當(dāng)所說(shuō)的保護(hù)基是芳(低級(jí))烷基時(shí)，通常可以通過(guò)用例如銀化合物(如硝酸銀、碳酸銀等)處理除去該保護(hù)基。
最好在有機(jī)堿(如吡啶等)存在下，進(jìn)行與上述的與銀化合物的反應(yīng)。
必要時(shí)，利用堿金屬鹵化物(如碘化鈉、碘化鉀等)處理法，可以使得到的化合物(Ⅲ)之銀鹽轉(zhuǎn)化為其堿金屬鹽。
此外，當(dāng)保護(hù)基是酰基時(shí)，通過(guò)溶劑分解作用，例如用酸或堿水解或用堿醇解等方法通?？梢猿ゴ吮Ｗo(hù)基。
在這些反應(yīng)中適用的酸或堿，可以與方法2水解的說(shuō)明中列出的那些相同。
通常在對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的傳統(tǒng)溶劑中，例如在水、醇(如甲醇、乙醇等)、吡啶和N，N-二甲基甲酰胺等或其混合物中進(jìn)行此水解反應(yīng)，而且若要用的酸或堿是液體，也可以用作溶劑。
通常在傳統(tǒng)的醇，例如在甲醇、乙醇等之中進(jìn)行醇解反應(yīng)。
反應(yīng)溫度并不重要，通常在自冷卻至加熱下進(jìn)行此反應(yīng)。
按照傳統(tǒng)方法，例如萃取、沉淀、分步結(jié)晶、重結(jié)晶和色譜法等可以分離和純化按照方法1-5和方法A及B得到的目的化合物(Ⅰ)、(Ⅰ-b)、(Ⅰ-d)、(Ⅰ-f)、(Ⅰ-g)和化合物(Ⅲ)及(Ⅲ-a)。
在本發(fā)明中，具有更強(qiáng)抗菌活性的目的化合物(Ⅰ)可以表示為下式
式中，R2、R3和A各定義如上，而且R4a是脲基(低級(jí))烷基，及其藥物適用鹽。
尤其是，具有最強(qiáng)抗菌活性的化合物(Ⅰ)可以表示為下式
式中，R4a和A各定義如上，及其藥物適用鹽。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其藥物適用鹽表現(xiàn)有高抗菌活性，它能抑制各種病原微生物生長(zhǎng)，其中包括抑制革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性微生物，特別是例如銅綠色極毛桿菌(P.aeruginosa)等革蘭陰性細(xì)菌生長(zhǎng)，因而可以用作抗菌劑。
此外，目的化合物(Ⅰ)及其藥物適用鹽對(duì)脫氫肽酶非常穩(wěn)定，并且表現(xiàn)出高度泌尿排泄作用，因此對(duì)于治療各種疾病，尤其是尿道感染極為有效。
現(xiàn)在為了表明目的化合物(Ⅰ)的有效性，把本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)中具有代表性化合物的抗菌活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明如下。
試管內(nèi)的抗菌活性試驗(yàn)方法利用下述的二倍瓊脂板稀釋法測(cè)定試管內(nèi)的抗菌活性。
在含有分級(jí)濃度的試驗(yàn)化合物之Mueller Hinton瓊脂＊)(Difco)上，斑點(diǎn)接種一菌環(huán)量使試驗(yàn)菌株在Muelle Hinton肉湯(Difco)(每毫升有大約106活細(xì)胞)中培養(yǎng)過(guò)夜的100倍稀釋液，在37℃下培養(yǎng)20小時(shí)后，用μg/ml表示最低抑制濃度(MIC)。
〔＊)試驗(yàn)流感嗜血桿菌(H.influenzae)時(shí)，加了5%的馬血-巧克力瓊脂〕試驗(yàn)化合物1)EP-A-0182213的(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-脲基甲基吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸。
(以下叫作參照化合物)2)實(shí)施例7、8、9或10的(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲基乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(以下叫作本發(fā)明化合物)
試驗(yàn)結(jié)果MIC(μg/ml)試驗(yàn)菌株 參照化合物 本發(fā)明化合物金色鏈霉菌(S.aureus)2496 1.56 0.05銅綠色極毛(P.aeruginosa)3036 1.56 0.39桿菌陰溝腸桿菌(E.cloacae)3013 0.1 ≤0.025流感嗜血桿菌(H.influenzae)58 0.78 0.1對(duì)于醫(yī)療投藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其藥物適用鹽以傳統(tǒng)的藥物制劑形式使用。所說(shuō)的制劑是作為活成分的所說(shuō)化合物與藥物適用載體的混合物，所說(shuō)的載體是適于口服、非腸道及外部投藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)固體或液體賦形劑。所說(shuō)的藥物制劑可以是例如片劑、丸劑、粉劑和膠囊劑等固體劑形，或者例如溶液、懸浮液、糖漿、乳液和檸檬水等液體劑形。
必要時(shí)，在上述制劑中還可以含有一些輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和其它常用的添加劑，例如乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、谷物淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、椰子油、乙二醇、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等等。
化合物(Ⅰ)的劑量可以因病人的年令、病情、病種類和欲用的化合物(Ⅰ)種類而不同，而且也由這些情況來(lái)決定。一般而言，病人的每日用量可以處于1毫克～約4000毫克(或更多)之間。在治療由病原菌感染導(dǎo)致的疾病時(shí)，可以使用的本發(fā)明目的化合物(Ⅰ)的平均單劑量為大約1、10、50、100、250、500、1000、2000毫克。
為了詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，給出下列制備例和實(shí)施例。
制備1向溶有(2S，4R)-4-羥基-2-甲酯基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(178克)的N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)的溶液中加入咪唑(93.9克)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(93.9克)，在室溫下攪拌該混合物14小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2.0升)稀釋，并依次用水和鹽水洗滌之，然后用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到(2S，4R)-4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酯基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(260克)。
〔α〕19D-36.2°(C＝1.00，CHCl3)紅外(CH2Cl2)1750，1710cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.08(6H，S)，0.88(9H，S)，1.8-2.4(2H，m)，3.3-3.8(2H，m)，
4.3-4.5(2H，m)，5.20(1H，g，J＝14Hz)，5.23(1H，S)，7.42(2H，dd，J＝5，9Hz)，8.15(2H，d，J＝9Hz)。
制備2向溶有(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酯基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(790克)的乙醇(10.0升)溶液加入硼氫化鈉(208克)，并在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(18升)稀釋并用鹽水洗滌(4次)，然后用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)得到殘余物，向殘余物中加入正己烷，并用過(guò)濾方法收集得到沉淀物，用二異丙醚和正己烷(1∶9 V/V)的混合物洗滌，得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(354克)。
mp49-51℃〔α〕19D-40.2°(C＝1.00，CHCl3)紅外(液體石蠟)3400，3300，1705，1670cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.07(6H，S)，0.87(9H，S)，1.4-2.1(2H，m)，3.3-3.8(4H，m)，3.9-4.5(2H，m)，5.22(2H，S)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)制備3在室溫和氫氣壓下，將(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(10.0克)、甲醇(100毫升)和披有20%氫氧化鈀的碳(0.5克)的混合物攪拌3小時(shí)。濾掉催化劑，將濾液在減壓下濃縮，得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥甲基吡咯烷。向上面得到的化合物在四氫呋喃(100毫升)和水(100毫升)的混合物之溶液中，在冰冷卻并攪拌下逐滴加入氯乙酰氯的四氫呋喃(10毫升)溶液，同時(shí)用4N氫氧化鈉溶液保持此溶液的pH在8～9之間。在同一條件下攪拌該混合物2小時(shí)，并用乙酸乙酯和四氫呋喃(1∶1，V/V)的混合物萃取(100毫升×5)。得到的溶液用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到一種漿狀物，將該漿狀物在硅膠(200克)上進(jìn)行柱色譜分離并用甲醇和二氯甲烷(1∶99 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氯乙?；?2-(羥甲基)吡咯烷(4.22克)。
紅外(凈相)3400，1660-1630cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.10(6H，S)，1.90(9H，S)，1.5-2.3(3H，m)，3.3-3.9(5H，m)，4.03(2H，S)，4.1-4.5(3H，m)制備4在20～30℃時(shí)，將(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氯乙酰基-2-(羥甲基)吡咯烷(4.20克)的四氫呋喃(20毫升)溶液逐滴加入到氫化鈉(占油懸浮液的62.8%)(0.55克)的四氫呋喃(60毫升)懸浮液中，并在25-30℃時(shí)攪拌該混合物3小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物得到一種漿狀物，該漿狀物的乙酸乙酯(80毫升)溶液用水(100毫升)洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮得到一種殘余物。將該殘余物在硅膠(30克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(1∶99 V/V)的混合物洗脫得到(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷(3.49克)。
熔點(diǎn)81-82℃紅外(液體石蠟)1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.10(6H，S)，1.90(9H，S)，1.3-1.6(1H，m)，1.8-2.1(1H，m)，3.1-3.5(2H，m)，3.8-4.3(5H，m)，4.4-4.6(1H，m)質(zhì)譜256(M+-15)，214制備5將于6N鹽酸(14毫升)的(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷(1.43克)的懸浮液在回流下加熱3小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(7毫升×2)洗滌該溶液，并在減壓下濃縮得到(2S，4R)-2-(羧甲基氧甲基)-4-羥基吡咯烷氯酸鹽。
制備6將制備5中獲得的化合物溶于水(30毫升)和四氫呋喃(30毫升)的混合物中制成溶液，在冰冷卻及攪拌下，并用4N氫氧化鈉溶液保持該溶液的pH為8～9時(shí)，向該溶液中逐滴加入4-硝基芐氧基羰基氯(1.36克)的四氫呋喃(6毫升)溶液。在同一條件下攪拌該混合物2小時(shí)，然后用6N鹽酸將pH值調(diào)到2.5，用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并有機(jī)溶液，用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到一種漿狀物。使?jié){狀物在硅膠(20克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(3∶97 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-2-(羧甲基氧甲基)-4-羥基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.45克)。
紅外(凈相)3600-3300，1750-1680cm-1核磁共振(DMSO-d6，δ)1.8-2.2(2H，m)，3.2-3.7(4H，m)，3.98(2H，S)，3.9-4.4(2H，m)，5.20(2H，S)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，8.18(2H，d，J＝8.5Hz)制備7在0-5℃下，將甲磺酰氯(0.62毫升)的二氯甲烷(2毫升)溶液逐滴加入到(2S，4R)-2-(羧甲基氧甲基)-4-羥基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.42克)和三乙胺(1.4毫升)的二氯甲烷(14毫升)溶液中。在同一溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。將該混合物倒入水(50毫升)中，并用6N鹽酸將其pH值調(diào)到2.5，然后用二氯甲烷(50毫升×2)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(20克)上進(jìn)行柱色譜分離，用甲醇和氯仿(1∶99 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-2-(羧甲基氧甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.30克)。
紅外(CHCl3)1750，1705cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.3-2.5(2H，m)，3.03(3H，S)，3.5-4.4(5H，m)，4.08(2H，S)，5.22(2H，S)，5.2-5.4(1H，m)，5.8-6.2(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19(2H，d，J＝8.5Hz)制備8在-10～-5℃下，將氯甲酸異丁酯(0.6克)的四氫呋喃(1毫升)溶液逐滴加入到(2S，4R)-2-(羧甲基氧甲基)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.28克)和三乙胺(0.82毫升)的四氫呋喃(13毫升)溶液中，并在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后在0～5℃下將該混合物逐滴加入到濃氨水(10毫升)中，并在同一溫度下攪拌該溶液1小時(shí)。將該混合物倒入水(50毫升)中并用氯仿(50毫升)萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。將該漿狀物在硅膠(25克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-2-(氨基甲?；籽趸谆?-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.00克)。
紅外(凈相)1710-1670cm-1
核磁共振(CDCl3，δ)2.2-2.6(2H，m)，3.06(3H，S)，3.5-4.5(7H，m)，3.98(2H，S)，5.2-5.5(1H，m)，5.29(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，8.28(2H，d，J＝8.5Hz)制備9在0～5℃下，氮?dú)饬髦?，向硼氫化鈉(0.30克)的四氫呋喃(15毫升)懸浮液中加入醚合三氟化硼(3.5毫升)，同時(shí)攪拌。在同一條件下攪拌該混合物30分鐘。然后在0～5℃下，向該混合物中加入(2S，4R)-2-(氨基甲?；籽趸谆?-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.60克)的四氫呋喃(3毫升)的溶液。在0-5℃下攪拌該混合物1小時(shí)，并在室溫下攪拌一夜。在0-10℃時(shí)將甲醇(10毫升)加入到反應(yīng)混合物中。2小時(shí)后，濾掉不溶物質(zhì)，并將濾液在減壓下濃縮得到殘余物。將溶于濃鹽酸(3毫升)和甲醇(30毫升)混合物中的殘余物溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。該混合物在減壓下濃縮，得到(2S，4R)-2-〔(2-氨乙基)氧甲基〕-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷。將上面獲得的化合物溶于水(10毫升)和四氫呋喃(20毫升)的混合物中，在40～45℃下向該溶液中加入氰酸鉀(1.50克)的水(5毫升)溶液，同時(shí)用濃鹽酸保持溶液的pH值在4～5之間。用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到一種漿狀物。將該漿狀物在硅膠(20克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(1∶99 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(1.38克)。
紅外(CHCl3)1705-1655cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.07(3H，S)，5.23(2H，S)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)制備10在氮?dú)饬髦?，?2S，4R)-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(1.37克)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液加入到硫代乙(S)酸(0.32毫升)和氫化鈉(62.8%油懸浮液)(0.14克)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的反應(yīng)混合物中，將該混合物在70～75℃下加熱5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰水(100毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種漿狀物。將該漿狀物在硅膠(20克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4S)-4-乙酰硫代-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(1.02克)。
紅外(CHCl3)1710-1655cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.33(3H，S)，5.20(2H，S)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d，J＝8.5Hz)制備11在-15～10℃、氮?dú)饬髦校瑢⒓状尖c(28%甲醇溶液)(0.5毫升)加入到(2S，4S)-4-乙酰硫-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(1.01克)的甲醇(20毫升)溶液中，并在同一條件下攪拌該混合物1.5小時(shí)。在-10～0℃時(shí)將冰醋酸(0.17毫升)加入到該混合物中。在減壓下濃縮該混合物得到一種殘余物，將該殘余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，用水(20毫升)洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(20克)上進(jìn)行柱色譜分離并用甲醇和氯仿(2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(0.74克)。
紅外(CHCl3)1705-1655cm-1核磁共振(CDCl3，δ)5.22(2H，S)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(2H，d，J＝8.5Hz)制備12在30℃以下將濃硫酸(10毫升)加入到甲醇(500毫升)中。并向該溶液中加入(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧基-4-羥基吡咯烷(100克)，得到的混合物在回流下加熱4小時(shí)。并在10℃下向該混合物中添加三乙胺(63毫升)，將該混合物在真空中蒸發(fā)同時(shí)保持旋轉(zhuǎn)式汽化器的浴溫度低于40℃，得到一種漿狀物。向該漿狀物中相繼添加四氫呋喃(100毫升)和甲苯(200毫升)，然后在維持浴溫度低于40℃情況下真空蒸發(fā)。該步驟再重復(fù)進(jìn)行一次得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-羥基-2-甲酯基吡咯烷。將上面獲得的化合物溶于乙酸乙酯(1000毫升)和三乙胺(63毫升)的混合物中。然后在0～5℃，1.5小時(shí)內(nèi)，向該溶液中逐滴加入甲磺酰氯(35毫升)的乙酸乙酯(100毫升)溶液。并在同一溫度下再攪拌該混合物30分鐘。然后將該混合物倒入冰冷的水(1000毫升)中同時(shí)攪拌。分離有機(jī)層，并且先后用1N鹽酸(1000毫升)、碳酸氫鈉飽和水溶液(1000毫升)和鹽水(1000毫升)洗滌。在保持浴溫度低于40℃的同時(shí)真空蒸發(fā)該有機(jī)層，獲得(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲酯基吡咯烷。將上面獲得的化合物溶于四氫呋喃(200毫升)和乙醇(300毫升)的混合物中，并在10℃以下將硼氫化鈉(28.5克)分三批加入到該溶液中，然后在25～30℃時(shí)攪拌該混合物2小時(shí)。把該混合物倒入含有濃硫酸(92毫升)的冰冷水(5000毫升)中同時(shí)劇烈攪拌，然后再繼續(xù)攪拌1小時(shí)得到一種白色晶體。該晶體用過(guò)濾收集，并用冰冷水(500毫升)洗滌，得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羥基甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(95.2克)。
紅外(CH2Cl2)3600-3100，1750-1620cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.82-2.58(2H，m)，2.92-3.25(1H，m)，3.00(3H，S)，3.48-4.00(4H，m)，4.00-4.41(1H，m)，5.17(2H，S)，5.38(5H，S)制備13在-15～-10℃下，氮?dú)饬髦?，并?小時(shí)內(nèi)將叔丁醇鉀(100克)的四氫呋喃(500毫升)溶液加入到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羥甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(100克)和溴乙酸乙酯(100毫升)的四氫呋喃(500毫升)溶液中。并在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，然后在0～10℃向反應(yīng)混合物中添加2N氫氧化鈉水溶液(500毫升)，并在室溫下攪拌該混合物18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到一種水溶液。向該水溶液中添加水(500毫升)，并用4N氫氧化鈉溶液將其pH值調(diào)到10。然后用乙酸乙酯(500毫升×2)洗滌。用濃鹽酸調(diào)節(jié)該水溶液的pH值到4，并用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取，有機(jī)層用鹽水(300毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-(羧甲基氧甲基)-4-甲磺酰氧基吡咯烷(94.0克)。
紅外(凈相)3500-3100，1755-1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.99(3H，S)，4.08(2H，S)，5.17(2H，S)，5.2-5.4(1H，m)，7.37(5H，S)，8.00(1H，S)。
制備14在-10～-5℃時(shí)，將氯甲酸異丁酯(9毫升)的四氫呋喃(20毫升)溶液逐滴加入到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧甲氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(24.85克)，和三乙胺(10.75毫升)的四氫呋喃(120毫升)溶液中，并在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后在0～5℃時(shí)將該混合物逐滴加入到濃氨水(250毫升)中，并在同一溫度下攪拌該溶液30分鐘，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300毫升)萃取，有機(jī)層依次用水(200毫升×3)、1N鹽酸(300毫升×2)、飽和碳酸氫鈉(300毫升)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種漿狀物。將該漿狀物在硅膠(250克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(首先2∶98，然后4∶96 V/V)的混合物進(jìn)行洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-氨基甲酰基甲氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.22克)。
紅外(CHCl3)1710-1660cm-1制備15在0-5℃下，氮?dú)饬髦?，?0分鐘時(shí)間內(nèi)向硼氫化鈉(3.05克)的四氫呋喃(155毫升)懸浮液中加入醚合三氟化硼(35.6毫升)，同時(shí)攪拌。并在同一條件下攪拌該混合物30分鐘。在0～5℃時(shí)，用30分鐘的時(shí)間將(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-(氨基甲?；籽跫谆?-4-甲磺酰氧基吡咯烷(15.5克)的四氫呋喃(45毫升)溶液添加到該混合物中。然后在0～5℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘并在室溫下攪拌過(guò)夜。在低于10℃時(shí)將乙醇(46.5毫升)加入到該混合物中。2小時(shí)后，濾掉不溶物質(zhì)，并將濾液在減壓下濃縮得到一種殘余物，在室溫下將殘余物在濃鹽酸(15.5毫升)和甲醇(155毫升)混合物中的溶液攪拌過(guò)夜。在減壓下濃縮該混合物，得到(2S，4R)-2-〔(2-氨乙基)-氧甲基〕-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷。將上面獲得的化合物溶于水(46.5毫升)和四氫呋喃(77.5毫升)的混合物中，并在40～50℃時(shí)向該溶液中加入氰酸鉀(16.3克)水(50毫升)溶液，同時(shí)用濃鹽酸維持溶液的pH值在4～5之間。用乙酸乙酯萃取該混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(13.28克)。
紅外(凈相)1710-1655cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.03(3H，3)，5.16(2H，S)，7.37(5H，S)。
制備16在室溫和氫氣壓下，將(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(13.25克)、濃鹽酸(3毫升)、甲醇(150毫升)和10%披鈀木炭(0.5克)的混合物攪拌4小時(shí)。濾掉催化劑并在減壓下濃縮濾液得到(2S，4R)-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕-吡咯烷。將上面獲得的化合物溶于四氫呋喃(100毫升)和水(100毫升)的混合物中，并在冰冷卻及攪拌下向該溶液中逐滴加入烯丙基氯甲酸酯(3.75毫升)的四氫呋喃(30毫升)溶液，同時(shí)用4N氫氧化鈉溶液保持體系的pH值為8.5～9.5。然后，在同一條件下攪拌該混合物1小時(shí)，并用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)得到一種漿狀物，該漿狀物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(2∶98然后4∶96 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(11.02克)。
紅外(CHCl3)1705-1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.2-2.4(2H，m)，3.06(3H，S)，5.7-6.2(1H，m)。
制備17-1)在氮?dú)饬髦袑?2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(11.00克)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液加入到硫代乙(S)酸(3.05毫升)和氫化鈉(62.8%油懸浮液)(1.4克)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的反應(yīng)混合物內(nèi)，并在80-85℃下加熱混合物3小時(shí)。然后將該混合物倒入冰水(400毫升)中，并用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到一種漿狀物，該漿狀物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜分離，用甲醇和氯仿(2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4S)-4-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(8.23克)。
紅外(凈相)3500-3100，1710-1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.94(3H，S)。
制備17-2)將(2S，4R)-1-烯丙氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(1.00克)和硫代乙酸鉀(0.48克)的二甲基甲酰胺(6毫升)溶液在80～85℃時(shí)加熱30分鐘。然后將該混合物倒入冰水(30毫升)中，并用乙酸乙酯(12毫升×3)萃取。有機(jī)層用鹽水(18毫升×2)洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。使該漿狀物在硅膠(50克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和二氯甲烷(5∶95 V/V)的混合物洗脫，獲得(2S，4S)-4-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(0.76克)。
紅外(凈相)3500-3100，1710-1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.94(3H，S)。
制備18在-10～0℃下，氮?dú)饬髦邢?2S，4S)-4-乙酰硫-1-烯丙氧基羰基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(8.20克)的甲醇(82毫升)溶液中添加甲醇鈉(28%甲醇溶液)(5.7毫升)，然后在同一條件下攪拌該混合物1小時(shí)。在-10～0℃時(shí)向該混合物中添加冰醋酸(1.9毫升)，在減壓下濃縮該混合物得到一種殘余物，將該殘余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，所得到的溶液用水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到一種漿狀物，使該漿狀物在硅膠(75克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用甲醇和氯仿(2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-巰基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(6.89克)。
紅外(凈相)3500-3200，1710-1640cm-1制備19在-5～0℃下在2小時(shí)內(nèi)向(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧基-4-羥基吡咯烷(50克)和三乙胺(63.1毫升)的四氫呋喃(250毫升)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(35.0毫升)，同時(shí)攪拌。在攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入冰水(500毫升)中，并用濃鹽酸調(diào)節(jié)該溶液的pH到2。該混合物用乙酸乙酯(250毫升)萃取。有機(jī)層依次用1N鹽酸(250毫升×2)和鹽水(250毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(66.2克)。
紅外(凈相)1720-1680cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.01(3H，S)，5.16(2H，S)，7.36(5H，S)制備20在0-10℃時(shí)，向硼氫化鈉(10.7克)的四氫呋喃(600毫升)懸浮液中添加醚合三氟化硼(43.4毫升)同時(shí)攪拌。在攪拌30分鐘后，在0～10℃時(shí)將(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(66.2克)的四氫呋喃(80毫升)溶液加入到該混合物中。在同一條件下攪拌該混合物2小時(shí)。并在0～5℃時(shí)將冰醋酸(20毫升)加入到該混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，倒入冰水(1升)中，然后用乙酸乙酯(400毫升)萃取。有機(jī)層用鹽水(400毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸發(fā)得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羥甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(56.90克)。
熔點(diǎn)58-59℃紅外(液體石蠟)3400，1700-1675cm-1核磁共振(CDCl3，δ)2.99(3H，S)，5.16(2H，S)，7.35(5H，S)。
制備21
在-30～20℃下氮?dú)饬髦袑?.6M丁基鋰的己烷溶液(4.2毫升)加入到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羥甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(2.00克)的溶液中同時(shí)攪拌，并在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘。在-30～-20℃時(shí)將溴乙酸乙酯(2.4毫升)加入到該混合物中，并在10～15℃時(shí)攪拌該混合物的溶液3小時(shí)，然后將該溶液倒入0.1N的鹽酸(50毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升)萃取，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。把該漿狀物放在硅膠(20克)上進(jìn)行柱色譜分離，并用氯仿洗脫得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-(乙氧基羰基甲基)氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(1.87克)。
紅外(CHCl3)1740，1700cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.98(3H，S)，3.84(2H，S)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，5.13(2H，S)，5.30(1H，m)，7.32(5H，S)。
制備22將(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-(乙酯基甲基)氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(1.44克)溶解于10%的氨甲醇溶液(30毫升)中。在25～30℃下，攪拌該溶液12小時(shí)。并在減壓下濃縮該溶液得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-(氨基甲酰基甲基)氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(1.28克)。
紅外(CHCl3)1710-1660cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.0(3H，S)，3.83(2H，S)，5.16(2H，S)，7.36(5H，S)。
制備23
將(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷(20.0克)的6N鹽酸(200毫升)溶液在回流下加熱3小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(100毫升)洗滌該溶液，并在減壓下濃縮得到(2S，4R)-2-羧甲氧甲基-4-羥基吡咯烷。將上面獲得的化合物溶于四氫呋喃(100毫升)和水(100毫升)的混合物中，在冰冷卻，并用4N氫氧化鈉溶液使溶液的pH值保持在8～9之間的條件下，向溶液中逐滴加入芐氧基羰基氯(11.55毫升)的四氫呋喃(20毫升)溶液，同時(shí)加以攪拌。并在同一條件下攪拌該混合物1小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100毫升×2)洗滌。用6N鹽酸將該水溶液的pH值調(diào)到2并向其中加入乙酸乙酯(150毫升)。分離的有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧甲氧甲基-4-羥基吡咯烷(19.95克)。
紅外(CHCl3)3450-3050，1750-1660cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.8-2.3(2H，m)，3.4-3.9(4H，m)，3.9-4.3(3H，m)，4.3-4.6(1H，m)，5.13(2H，S)，7.34(5H，S)。
制備24在-10～-5℃下，將甲磺酰氯(10毫升)的四氫呋喃(20毫升)溶液逐滴加入到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧甲氧甲基-4-羥基吡咯烷(19.95克)和三乙胺(27毫升)的四氫呋喃(200毫升)溶液中，并在同一溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。將混合物倒入水(200毫升)中，并用6N鹽酸將其pH值調(diào)到2.5，然后用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取，有機(jī)層用鹽水(200毫升×2)洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到(2S，4R)-1-芐氧羰基-2-羧甲氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(24.85克)。
紅外(凈相)3500-3100，1755-1650cm-1制備25在室溫下，向(2S，4R)-1-芐氧基羰基-2-羧甲氧甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(3.80克)的苯(19毫升)溶液中加入亞硫酰氯(0.90毫升)同時(shí)攪拌，并在同一溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。向該混合物中相繼加入脲(1.80克)和濃硫酸(0.05毫升)。將該混合物在回流下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰-水(100毫升)中且用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥然后在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(100克)上經(jīng)過(guò)柱色譜分離并用甲醇和氯仿(1∶99 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(脲基羰基甲基)氧甲基〕吡咯烷(1.85克)。
熔點(diǎn)120-122℃。
紅外(KBr)3500-3100，1725-1685cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.00(3H，S)，4.04(2H，S)，5.17(2H，S)，5.95(1H，br，S)，7.38(5H，S)，8.03(1H，br，S)，8.85(1H，br，S)。
電子撞擊質(zhì)譜(EIMS)429(M+)，298，254制備26在0-10℃時(shí)，向硼氫化鈉(0.1克)的四氫呋喃(10毫升)懸浮液中加入醚合三氟化硼(0.3毫升)，同時(shí)攪拌。在30分鐘后，將(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(脲基羰基甲基)氧甲基〕吡咯烷(0.63克)的四氫呋喃(5毫升)溶液加入到0-10℃的上述混合物中。該混合物在同一條件下攪拌2小時(shí)接著在在室溫下攪拌15小時(shí)。在0～10℃時(shí)將甲醇(5毫升)加入到該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(25克)上經(jīng)過(guò)柱色譜分離并用甲醇和氯仿(2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-甲磺酰氧基-2-〔(2-脲基乙基)氧甲基〕吡咯烷(0.24克)。
紅外(凈相)1710-1655cm-1核磁共振(CDCl3，δ)3.03(3H，S)，5.16(2H，S)，7.37(5H，S)。
制備27在冰冷卻下，把咪唑(11.1克)加入到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羥基-2-甲酯基吡咯烷(20.0克)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(18.44克)的二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中，將該混合物在0～10℃下攪拌1小時(shí)然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(300毫升)中并用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并的有機(jī)相依次用水(200毫升×2)和鹽水(150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(250克)上經(jīng)過(guò)柱色譜分離得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酯基吡咯烷(27.95克)。
紅外(凈相)1750，1705cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.06(6H，S)，0.89(9H，S)，1.42(9H，S)，3.73(3H，S)。
制備28在0-5℃時(shí)，向氫化鋰鋁(1.2克)的四氫呋喃(150毫升)懸浮液中逐滴加入(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酯基吡咯烷(15.0克)的四氫呋喃(30毫升)溶液，并在同一溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。在0～5℃時(shí)向該混合物中逐滴加入溶有水(2毫升)的四氫呋喃(5毫升)溶液，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾掉不溶物質(zhì)，濾液在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(150克)上進(jìn)行柱色譜分離并用甲醇和二氯甲烷(1∶99 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥基甲基吡咯烷(12.01克)。
紅外(凈相)3400，1700-1670cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.07(6H，S)，0.88(9H，S)，1.51(9H，S)。
制備29在室溫下，在氮?dú)饬髦袑?2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥基甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(10.0克)、甲醇(100毫升)和10%披鈀木碳(1.0克)的混合物攪拌3小時(shí)。將催化劑過(guò)濾掉，濾液在減壓下濃縮得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥基甲基吡咯烷。向上面得到的化合物的四氫呋喃(100毫升)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(5.60克)且將該混合物回流30分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物在硅膠(160克)上經(jīng)過(guò)柱色譜分離且用氯仿洗脫，得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥基甲基吡咯烷(7.97克)。
紅外(凈相)3400，1700-1670cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.07(6H，S)，0.88(9H，S)，1.51(9H，S)。
制備30用與制備1所述基本相同的方法，依次用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(72.60克)和咪唑(43.73克)與(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-羥基-2-甲酯基吡咯烷(89.70克)反應(yīng)，制得(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酯基吡咯烷(135.07克)。
紅外(凈相)1750，1710cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.06和0.08(6H，各一個(gè)單峰)，0.87和0.91(9H，各一個(gè)單峰)，3.55和3.77(3H，各一個(gè)單峰)，5.18(2H，S)，7.35(5H，S)。
制備31用與制備2所述基本相同的方法，通過(guò)硼氫化鈉(24.30克)與(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲酯基吡咯烷(135.07克)反應(yīng)，制得(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥基甲基吡咯烷(107.83克)。
紅外(凈相)3400，1705-1680cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.13(6H，S)，0.95(9H，S)，5.25(2H，S)，7.45(5H，S)。
制備32-1在45-50℃，氮?dú)饬髦校?.5小時(shí)內(nèi)將溶于四氫呋喃(18毫升)中的(2S，4R)-1-叔-丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥甲基吡咯烷(6.30克)的溶液逐滴加入到溴乙酸甲酯(5.4毫升)和氫化鈉(62.8%油懸浮液)(1.46克)在四氫呋喃中的混合物里，該混合物在45-50℃時(shí)攪拌5小時(shí)向該反應(yīng)混合物中加入硅膠(15克)，并在減壓下蒸發(fā)出四氫呋喃得到一種固體。該固體經(jīng)硅膠(150克)柱色譜分離，己烷和二氯甲烷(1∶1 V/V)的混合物洗脫，再用二氯甲烷洗脫得到一種粗漿狀所需化合物(2.09克)。在-10～0℃時(shí)氮?dú)饬髦邢蜻@個(gè)漿狀物溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液)(0.6毫升)，并在同一溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。在-10～0℃時(shí)向該混合物中加入冰醋酸(0.2毫升)。在減壓下濃縮該混合物得到一種殘余物。將該殘余物的乙酸乙酯(20毫升)溶液依次用水(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-叔丁氧基羰基-2-(甲酯基甲氧甲基)吡咯烷(0.75克)。
紅外(凈相)1760，1700cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.06(6H，m)，0.88(9H，mm)，1.45(9H，m)，3.73(3H，S)，4.10(2H，S)。
電子撞擊質(zhì)譜402，358。
制備32-2)在-40～-30℃下，氮?dú)饬髦袑?.6M丁基鋰的己烷(2毫升)溶液逐滴加入到(2S，4R)-1-叔-丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥基甲基吡咯烷(1.00克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中，并在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘。在-40～-30℃將溴乙酸乙酯(0.40毫升)加入到反應(yīng)混合物中并將反應(yīng)混合物在-40～-30℃下攪拌30分鐘然后再在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)的混合物中。有機(jī)層用鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物用硅膠(20克)柱色譜分離并用氯仿洗脫，得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(乙酯基甲氧甲基)吡咯烷(0.88克)。
紅外(凈相)1755，1695cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.03(6H，S)，0.83(9H，S)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.42(9H，S)，4.01(2H，S)，4.16(2H，q，J＝7Hz)。
制備32-3)將(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-叔丁氧基羰基-2-(羥甲基)吡咯烷(0.62克)，2-溴乙酸(0.26克)，85%氫氧化鉀(0.37克)，和碘化鉀(0.93克)在叔丁醇(12毫升)中的混合物在50℃加熱3小時(shí)。將該混合物倒入水(100毫升)中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)其pH值到4并用氯化鈉飽和。將含水混合物用乙酸乙酯(每次50毫升)萃取3次。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。殘余物在硅膠(30克)上進(jìn)行色譜分離并用甲醇和二氯甲烷(1∶9 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(羧甲氧甲基)吡咯烷(0.57克)。
紅外(凈相)3650-2300，1700-1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.02(6H，S)，0.83(9H，S)，1.09-2.13(2H，m)，1.42(9H，S)，3.13-3.68(4H，m)，4.03(2H，S)，4.07-4.43(1H，m)，5.01(1H，br S)。
質(zhì)譜388(M+-1)制備32-4)用與制備32-2)所述基本相同的方法，通過(guò)使(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-羥甲基吡咯烷(2.00克)依次與1.6M丁基鋰的己烷(3.76毫升)溶液和溴乙酸乙酯(0.72毫升)反應(yīng)，得到(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(乙酯基甲氧甲基)吡咯烷(0.46克)。
核磁共振(CDCl3，δ)0.08(6H，S)，0.88(9H，S)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，4.06(2H，S)，4.23(2H，q，J＝7.5Hz)，5.18(2H，S)，7.38(5H，S)。
制備33-1)在室溫下將(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(甲酯基甲氧甲基)吡咯烷(0.75克)的甲醇(21毫升)溶液用氨飽和并在同一溫度下攪拌該溶液5小時(shí)。然后將該混合物在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物用硅膠(15克)柱色譜分離并用甲醇和氯仿(1∶99 V/V)的混合物洗脫得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(氨基甲酰基甲氧甲基)吡咯烷(0.61克)。
紅外(凈相)3500-3150，1705-1675cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.07(6H，S)，0.88(9H，S)，1.45(9H，S)，3.95(2H，S)。
制備33-2)按與制備33-1)所述基本相同的方法，用氨與(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(乙酯基甲氧甲基)吡咯烷反應(yīng)，得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(氨基甲酰基甲氧甲基)吡咯烷。
紅外(凈相)3500-3150，1705-1675cm-1制備33-3)按與制備33-1)所述基本相同的方法，用(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(羧甲氧甲基)吡咯烷與氨反應(yīng)，得到(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(氨基甲酰基甲氧甲基)吡咯烷。
紅外(凈相)3500-3150，1705-1675cm-1。
制備33-4)按和制備29和33-1)所述基本相同的方法，通過(guò)(2S，4R)-1-芐氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(乙酯基甲氧甲基)吡咯烷的反應(yīng)，制備(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(氨基甲?；籽跫谆?吡咯烷。
紅外(凈相)3500-3150，1705-1675cm-1制備34將溶于三氟乙酸(3毫升)和茴香醚(0.6毫升)混合物中的(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(氨基甲?；籽跫谆?吡咯烷(0.60克)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，在減壓下濃縮該混合物得到(2S，4R)-2-(氨基甲?；籽跫谆?-4-羰基吡咯烷。在冰冷卻同時(shí)攪拌下向溶于水(20毫升)和四氫呋喃(20毫升)混合物中的上述得到的化合物溶液內(nèi)逐滴加入4-硝基芐氧基羰基氯化物(0.50克)的四氫呋喃(5毫升)溶液，并用1N氫氧化鈉水溶液保持pH值在8.5-9.5之間。將該混合物在同一條件下攪拌1小時(shí)并用乙酸乙酯(50毫升)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)得到一種漿狀物。該漿狀物經(jīng)硅膠(20克)柱色譜分離，用甲醇和氯仿(1∶99然后用2∶98 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-2-(氨基甲酰基甲氧甲基)-4-羥基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(0.32克)。
紅外(CHCl3)3500-3300，1710-1670cm-1制備35用與制備19所述基本相同的方法，通過(guò)(2S，4R)-2-(氨基甲?；籽跫谆?-4-羥基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷與甲磺酰氯反應(yīng)，制得(2S，4R)-2-氨基甲酰基甲氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷。
紅外(凈相)1720-1680cm-1制備36按與制備3所述基本相同的方法，用(2S，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(羥甲基)吡咯烷(3.00克)與2-溴-2-甲基丙酰溴(1.95克)反應(yīng)，制得(2S，4R)-1-(2-溴-2-甲基丙酰)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(羥甲基)吡咯烷(3.70克)。
熔點(diǎn)77-80℃紅外(液體石蠟)1620cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.10(6H，S)，0.90(9H，S)，2.00(6H，S)。
制備37按與制備4所述基本相同的方法，用(2S，4R)-1-(2-溴-2-甲基丙酰)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(羥甲基)吡咯烷(3.70克)與氫化鈉(62.8%油懸浮液)(0.45克)反應(yīng)，制得(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，3-二甲基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷(1.18克)。
熔點(diǎn)40-45℃。
紅外(液體石蠟)1740cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)0.02(6H，S)，0.85(9H，S)，1.37(3H，S)，1.43(3H，S)。
制備38用與制備5和6所述基本相同的方法，通過(guò)(6S，8R)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3，3-二甲基-2-氧代-1-氮雜-4-氧雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷(1.15克)依次與鹽酸和4-硝基芐氧基羰基氯反應(yīng)，制得(2S，4R)-2-〔1-羧基-1-甲基乙基)氧甲基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(0.85克)。
紅外(凈相)1710-1675cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)1.39(3H，S)，1.41(3H，S)，1.95-2.22(2H，m)，5.23(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.19(2H，d，J＝8.5Hz)。
制備39在-10-5℃下將甲磺酰氯(0.4毫升)的四氫呋喃(2毫升)溶液逐滴加入到(2S，4R)-2-(1-羧基-1-甲基乙基)氧甲基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(0.84克)和三乙胺(1毫升)的四氫呋喃(8毫升)溶液中，并在同一條件下攪拌該混合物30分鐘。然后將該混合物逐滴加入到10%的氨乙醇溶液(20毫升)中并在同一溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物得到一種殘余物。將該殘余物溶解于乙酸乙酯(50毫升)中，用水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到的一種漿狀物。該漿狀物經(jīng)硅膠(20克)柱色譜分離并用甲醇和氯仿(1∶99 V/V)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-2-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-〔4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.01克)。
紅外(CHCl3)1710-1685cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.37(6H，S)，3.05(3H，S)，5.24(2H，S)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)。
制備40按與制備9所述基本相同的方法，用(2S，4R)-2-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(3.00克)與硼氫化鈉(0.66克)和醚合三氟化硼(6.25毫升)的混合物反應(yīng)，然后與氰酸鉀(2.65克)反應(yīng)，制得(2S，4R)-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(3.00克)。
紅外(凈相)1710-1660，1605cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)1.08(3H，S)，1.10(3H，S)，3.08(3H，S)。
制備41按照與制備10所述基本相同的方法，用(2S，4R)-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-4-甲磺酰氧基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(3.00克)與硫代乙(S)酸反應(yīng)，制得(2S，4S)-4-乙酰硫代-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.42克)。
紅外(CHCl3)1710-1670cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)1.13(6H，S)，2.35(3H，S)，5.26(2H，S)，7.55(2H，d，J＝7.57.5Hz)，8.28(2H，d，J＝7.5Hz)。
制備42按與制備11所述基本相同的方法，用(2S，4S)-4-乙酰硫-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(1.40克)與28%(甲醇鈉-甲醇溶液反應(yīng)，制得(2S，4S)-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-4-巰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(0.94克)。
紅外(CHCl3)1705-1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.16(6H，S)，5.20(2H，S)，7.48(2H，d，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)。
制備43在0-5℃時(shí)，向(4R)-4-〔(2R，3S)-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基〕-3-氧代-戊酸烯丙酯(6.52克)和三乙胺(6.8毫升)的乙腈(50毫升)溶液中加入1M對(duì)甲苯磺酰疊氮化物的乙腈溶液(17毫升)，并在同一溫度下，攪拌該混合物2小時(shí)。然后將該混合物在減壓下濃縮得到一種殘余物。該殘余物用己烷研制，濾出沉淀。濾液在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物用硅膠(80克)柱色譜分離并用乙酸乙酯和己烷(1∶9 V/V)的混合物洗脫，得到(4R)-2-重氮基-4-〔(2R，3S)-3-｛(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基〕-3-氧代戊酸烯丙酯(3.78克)。
紅外(凈相)3450-3200，2150，1760，1720，1650cm-1核磁共振(CDCl3，δ)0.07(6H，S)，0.87(9H，S)。
實(shí)施例1
(PNB4-硝芐基)(PNZ4-硝基芐氧基羰基)在回流下，向(4R)-2-重氮基-4-〔(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基〕-3-氧代戊酸4-硝基芐酯(0.72克)的1，2-二氯乙烷(15毫升)溶液中加入乙酸銠(Ⅱ)(2毫克)。將該混合物在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘，然后將其冷卻并在減壓下濃縮，得到(4R，5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-3，7-二氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕-庚烷-2-甲酸4-硝芐酯。將上面得到的化合物溶于乙腈(15毫升)和N，N-二異丙基-N-乙胺(0.39毫升)中。并在-10～-5℃下和氮?dú)饬髦邢蛏鲜鋈芤褐屑尤肼却姿岫锦?0.40毫升)，接著在-10～-5℃下攪拌30分鐘。在-20℃時(shí)向該溶液中依次加入N，N-二異丙基-N-乙胺(0.39毫升)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)-氧甲基〕吡咯烷(0.73克)的乙腈〔3毫升〕溶液。并在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘，然后在0-10℃時(shí)再攪拌3小時(shí)。將該混合物倒入乙酸乙酯(150毫升)和水(100毫升)中。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物經(jīng)硅膠(20克)柱色譜分離并用丙酮和二氯甲烷(1∶1體積/體積)混合物洗脫，從而得到(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-3-〔(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-7-氧代-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.75克)。
紅外(CHCl3)1780-1760，1710-1650cm-1。
實(shí)施例2
在回流下，向(4R)-2-重氮基-4-〔(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基〕-3-氧代戊酸烯丙酯(0.5克)的二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入辛酸銠(Ⅱ)(13.2毫克)?；亓?0分鐘之后，向上述溶液中再加入辛酸銠(Ⅱ)(13.2毫克)。將該混合物回流40分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻并真空蒸發(fā)得到殘余物。將該殘余物溶于無(wú)水乙腈(10毫升)中然后蒸發(fā)。將該操作再重復(fù)一次，并將得到的殘余物真空干燥得到(4R，5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-3，7-二氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚烷-2-甲酸烯丙酯。在氮?dú)夥障聦⒑猩厦娴玫降幕衔锏臍堄辔锶苡跓o(wú)水乙腈(10毫升)中并冷卻到0-2℃。然后向該溶液中依次加入氯代磷酸二苯酯(0.53毫升)和N，N-二異丙基-N-乙胺(0.47毫升)并將該溶液在0-2℃時(shí)攪拌40分鐘。在2～5℃和攪拌下，向得到的溶液中依次逐滴加入(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-巰基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(0.62克)的乙腈(10毫升)溶液和N，N-二異丙基-N-乙胺(0.38毫升)，并在同一溫度下將持續(xù)攪拌2小時(shí)。在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30毫升)和水(10毫升)，分離有機(jī)層。該有機(jī)相用氯化鈉飽和水溶液洗滌(30毫升×2)，用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠(50克)上進(jìn)行色譜分離，并用氯仿和甲醇(9∶1 V/V)的混合物洗脫。收集含有所需化合物的餾份并真空蒸發(fā)，從而得到(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(160毫克)。
紅外(凈相)1775-1760，1690-1660cm-1核磁共振(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7Hz)，1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.15(2H，m)，2.30-2.80(2H，m)，4.50-4.83(4H，m)，5.10-5.80(4H，m)，5.70-6.20(2H，m)。
實(shí)施例3
按照與實(shí)施例1所述基本相同的方法，用(4R)-2-重氮基-4-〔(2R，3S)-3-｛(1R)-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基〕-3-氧代戊酸烯丙酯(1.05克)與辛酸銠(Ⅱ)(20毫克)反應(yīng)，然后依次與氯代磷酸二苯酯(0.58毫升)和(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-4-巰基-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(1.0克)反應(yīng)得到(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(0.94克)。
紅外(CHCl3)1770，1710-1650cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)0.07(6H，S)，0.87(9H，S)。
實(shí)施例4
在-5～0℃時(shí)，向(2R，5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-3，7-二氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚烷-2-甲酸4-硝芐酯(0.50克)的乙腈(10毫升)溶液中加入氯代磷酸二苯酯(0.32毫升)和N，N-二異丙基-N-乙胺(0.28毫升)，并在同一溫度下氮?dú)夥罩袛嚢柙撊芤?0分鐘。然后在-5～0℃時(shí)向該混合物中加入N，N-二異丙基-N-乙胺(0.28毫升)和(2S，4S)-4-巰基-1-(4-硝芐氧基羰基)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基〕吡咯烷(0.50克)的乙腈(1毫升)溶液。并在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘，然后再在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物倒入乙酸乙酯(150毫升)中。有機(jī)層依次用水(50毫升×3)和鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮得到一種漿狀物。將這個(gè)漿狀物用乙酸乙酯結(jié)晶得到(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-3-〔(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝-吡咯烷-4-基〕硫代-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.51克)。
熔點(diǎn)135℃(分解)紅外(液體石蠟)1770，1610-1585cm-1核磁共振(CDCl3-DMSO-d6，δ)1.27(3H，d，J＝7.5Hz)。
用與實(shí)施例1所述基本相同的方法，通過(guò)(4R)-2-重氮基-4-〔(2R，3S)-3-｛(1R)-1-羥乙基｝-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基〕-3-氧代戊酸4-硝基芐酯(0.95克)與(2S，4S)-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-4-巰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷(0.93克)反應(yīng)，得到(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.58克)。
紅外(凈相)1760，1710-1650cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)1.1-1.4(12H，m)。
實(shí)施例6
在室溫下，向(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(0.46克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中逐滴加入乙酸(0.5毫升)和1.1M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(3.2毫升)。并在同一溫度下攪拌該混合物26小時(shí)。然后向該混合物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。含水層用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到7。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮得到一種漿狀物。該漿狀物用硅膠(10克)柱色譜分離，用丙酮和二氯甲烷(2∶1 V/V)的混合物進(jìn)行洗脫，得到(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(0.17克)。
紅外(凈相)1775-1760，1690-1660cm-1。
實(shí)施例7
在室溫和氫氣壓下，將(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-3-〔(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕-硫代-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.75克)，四氫呋喃(40毫升)，0.1M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5)(20毫升)及20%披氫氧化鈀木碳(0.20克)的混合物攪拌5小時(shí)。濾除催化劑，濾液在減壓下濃縮除去四氫呋喃。殘余溶液用乙酸乙酯(40毫升×2)洗滌，有機(jī)溶劑用蒸發(fā)法除去。殘余溶液經(jīng)過(guò)非離子吸附樹脂“Diaion Hp-20”(40毫升)柱色譜分離并用丙酮和水(5∶95 V/V)的混合物洗脫，冰凍干燥，得到(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-〔(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.20克)。
熔點(diǎn)150℃(分解)紅外(KBr)1750，1660-1550cm-1。
核磁共振(D2O，δ)1.18(3H，d，J＝7Hz)，1.26(3H，d，J＝7Hz)。
次級(jí)離子質(zhì)譜429(M++1)，369。
實(shí)施例8
在室溫?cái)嚢柘?，向溶于四氫呋?34毫升)和水(11毫升)混合物的(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(1.73克)溶液中依次加入三苯膦(0.41克)，雙甲酮(1.32克)和四重(三苯膦)鈀(0)(0.18克)。將該混合物在同一溫度下攪拌3小時(shí)。并向該溶液中加入乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)。分離出含水層并用乙酸乙酯(30毫升)洗滌3次。將該含水層真空濃縮除去有機(jī)溶劑。殘余物在活性炭〔由瓦柯(wako)純化學(xué)工業(yè)公司制造〕(30毫升)上色譜分離并依次用水(90毫升)和15%異丙醇水溶液(200毫升)洗脫。收集含有所需化合物的餾分，冷凍干燥，得到(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.73克)。
紅外(KBr)1750，1660-1550cm-1。
將該化合物(513毫克)從乙醇(12.31毫升)和水(1.03毫升)混合物中結(jié)晶，得到無(wú)色三棱形結(jié)晶體(368毫克)。
熔點(diǎn)＞182℃(分解)核磁共振(270MHz)(D2O，δ)1.23(3H，d，J＝7.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.81(1H，ddd，J＝5.9Hz，J＝8.2Hz，J＝14.2Hz)，2.70(1H，ddd，J＝8.2Hz，J＝8.2Hz，J＝14.2Hz)，3.32-3.34(4H，m)，3.47(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝5.9Hz)，3.85(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝11.2Hz)，3.93-4.08(2H，m)，4.24(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝8.9Hz)，4.27(1H，q，J＝4.3Hz)。
實(shí)施例9
用與實(shí)施例8所述基本相同的方法，在2-5℃時(shí)，用三苯膦(24毫克)，四重(三苯膦)鈀(0)(52毫克)和嗎啉(0.24毫升，用于代替雙甲酮)使(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(500毫克)脫保護(hù)，從而得到(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(249毫克)。
紅外(KBr)1750，1660-1550cm-1。
實(shí)施例10
按照與實(shí)施例8所述基本相同的方法，用三苯膦(47毫克)，四重(三苯膦)鈀(0)(52毫克)，嗎啉(0.24毫升)和甲酸(0.10毫升)使(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-烯丙氧基羰基-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸烯丙酯(0.50克)脫保護(hù)，從而得到(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.29克)。
IR(KBr)1750，1660-1550cm-1。
實(shí)施例11
按照與實(shí)施例7所述基本相同的方法，氫化(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-3-〔(2S，4S)-1-(4-硝基芐氧基羰基)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.50克)，得到(5R，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.51克)。
熔點(diǎn)150℃(分解)紅外(KBr)1750，1660-1540cm-1。
核磁共振(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7.5Hz)次級(jí)離子質(zhì)譜415(M++1)，398
實(shí)施例12
按照與實(shí)施例7所述基本相同的方法，氫化(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-2-(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.21克)，得到(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-2-｛(1，1-二甲基-2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.21克)。
熔點(diǎn)190℃(分解)紅外(KBr)1760-1730cm-1核磁共振(D2O，δ)1.18-1.22(12H，m)次級(jí)離子質(zhì)譜457。
實(shí)施例13
在0-5℃時(shí)，向(4R，5S，6S)-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-3-〔(2S，4S)-2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基｝硫代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.15克)的水(30毫升)溶液中分批加入亞氨代乙酸乙酯鹽酸鹽(1.65克)，同時(shí)用10%的碳酸鉀水溶液保持其pH值在8.4-8.6之間。用1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值到6.5后，該溶液用10%四氫呋喃的乙酸乙酯(50毫升)溶液分四次洗滌，并通過(guò)蒸發(fā)除去有機(jī)相。殘余溶液用非離子吸附樹脂“HP-20”(30毫升)柱色譜分離，并用水洗滌，用5%的異丙醇溶液洗脫，冷凍干燥，得到(4R，5S，6S)-3-〔(2S，4S)-1-亞氨代乙?；?2-｛(2-脲乙基)氧甲基｝吡咯烷-4-基〕硫代-6-〔(1R)-1-羥乙基〕-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔3.2.0〕庚-2-烯-2-甲酸(0.11克)。
紅外(KBr)1800-1710cm-1，核磁共振(D2O，δ)1.27(6H，t，J＝7.4Hz)，2.30和2.38(全部3H，各有一個(gè)單峰)。
次級(jí)離子質(zhì)譜470(M+)，453(M+-17)，427(M+-43)。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物及其鹽的方法
式中R1是羧基或被護(hù)羧基，R2是羥基(低級(jí))烷基或被護(hù)羥基(低級(jí))烷基，R3是氫或低級(jí)烷基，R4是被護(hù)或未被護(hù)的脲基(低級(jí))烷基，R5是氫、亞氨基代低級(jí)鏈烷酰基或亞氨基保護(hù)基，A是低級(jí)亞烷基，其中包括(a)使下式化合物
式中R1、R2和R3各定義如上，或其氧代基團(tuán)上的反應(yīng)性衍生物或其鹽，與下式化合物
式中R4、R5和A各定義如上，或其鹽反應(yīng)以便生成下式化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5和A各定義如上，或其鹽，和(b)使下式化合物
式中R2、R3、R4、R5和A各定義如上，而且R1a是被護(hù)羧基，或其鹽在R1a上的羧基保護(hù)基經(jīng)受消去反應(yīng)，生成下式化合物
式中R2、R3、R4、R5和A各定義如上，或其鹽，以及(c)使下式化合物
式中R1、R2、R3、R4和A各定義如上，而且R5是亞氨基保護(hù)基，或其鹽在R5a上的亞氨基保護(hù)基經(jīng)受消去反應(yīng)生成下式化合物
式中R1、R2、R3、R4和A各定義如上，或其鹽，和(d)使下式化合物
式中R1、R3、R4、R5和A各定義如上，而且R2是被護(hù)羥基(低級(jí))烷基，或其鹽在R2a上的羥基保護(hù)基經(jīng)受消去反應(yīng)，生成下式化合物
式中R1、R3、R4、R5和A各定義如上，而且R2b是羥基(低級(jí))級(jí))烷基，或其鹽，以及(e)使下式化合物
式中R1、R2、R3、R4和A各定義如上，或其鹽與亞氨基代低級(jí)鏈烷?；瘎┓磻?yīng)，生成下式化合物
式中R1、R2、R3、R4和A各定義如上，而且R5b是亞氨基代低級(jí)鏈烷?；蚱潲}。
2.一種制備下式化合物或其鹽的方法，
式中R4、R5和A各定義如上，其中包括使下式化合物或其鹽經(jīng)受其巰基保護(hù)基R6的消去反應(yīng)
式中R4、R5和A各定義如上，而且R6是巰基保護(hù)基。
專利摘要
具有下式的新型3-吡咯烷基硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸化合物，其藥物適用鹽，以及這類化合物和其鹽的制備方法。這類物質(zhì)特別對(duì)許多病原微生物具有高活性，可用作抗菌劑，治療人類與動(dòng)物的感染性疾病。式中R
文檔編號(hào)C07D477/00GK87107938SQ87107938
公開日1988年8月10日 申請(qǐng)日期1987年11月23日
發(fā)明者村田正好, 津津美秀雄, 松田啟二, 服部浩二, 中尚志 申請(qǐng)人:藤沃藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan