專利名稱：用于醫(yī)學(xué)用途的官能化聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成的、可生物降解的、生物相容的在藥學(xué)和醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的聚合物，以及包含所述聚合物的組合物和醫(yī)學(xué)器件。
背景技術(shù)：
在體內(nèi)可生物降解且生物相容的天然及合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，眾所周知可以用于制備可植入體內(nèi)組織并在一定時(shí)間內(nèi)可被身體吸收或排除的醫(yī)學(xué)器件。這樣的醫(yī)學(xué)器件的例子包括縫合固定凹體器件、縫合線、鉤環(huán)、外科手術(shù)用釘、夾子、板材、螺釘、藥物的遞送裝置、防粘連薄膜及泡沫，以及組織粘合劑。
天然聚合物可以包括腸線、纖維素衍生物和骨膠原。天然聚合物典型地可以在體內(nèi)酶解后，被身體吸收。
合成的聚合物可以包括脂肪族聚酯、聚酐和聚原酸酯。這樣的聚合物典型地可以通過在體內(nèi)水解后降解而被身體吸收。這樣的合成聚合物包括均聚物，如聚乙交酯、聚丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚環(huán)丙烷碳酸酯和聚對(duì)-二氧六環(huán)，和共聚物，如聚丙交酯共乙交酯、聚ε-己內(nèi)酯共乙交酯、聚乙交酯共環(huán)丙烷碳酸酯、聚亞烷基二羥乙酸酯、和聚草酸酯。這些聚合物可以是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的無規(guī)共聚物、鏈段聚合物、嵌段共聚物或接枝共聚物。
由多元醇、多元酸和脂肪酸的縮聚反應(yīng)得到的醇酸樹脂型聚酯可用于多種產(chǎn)品的工業(yè)涂膜，這些產(chǎn)品包括化學(xué)樹脂、琺瑯、清漆和顏料。這些聚酯還可以用于食品工業(yè)，制備作為脂肪替代品的組織化油和乳液。
由于聚合物生物材料領(lǐng)域的發(fā)展，為了獲得理想的用于身體的生物材料，有必要在該領(lǐng)域作進(jìn)一步的開發(fā)。有許多對(duì)這種聚合物的需求用于藥物釋放、組織工程和醫(yī)用器件，這些聚合物含有官能化的側(cè)基，可以，例如附著藥物、改善其生物相容性或促進(jìn)生物粘附。包含官能化共聚單體的聚酯是已知的。然而，官能化單體的化學(xué)合成通常是非常復(fù)雜且產(chǎn)率很低。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，該聚合物包含α，β-不飽和多元酸或其衍生物，與單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，并進(jìn)一步包含懸掛于其上可使聚合物具有特定所需性質(zhì)的官能化試劑。本發(fā)明還涉及包含所述聚合物的醫(yī)學(xué)器件和組合物。
發(fā)明詳述醇酸樹脂型聚合物可以通過幾種已知的方法制備得到。例如，可以根據(jù)VanBemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)公開的方法，通過縮合琥珀酸酐和甘油得到醇酸樹脂型聚合物。在“脂肪酸”法中(參見Parkyn，et al.Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2和Patton，InAlkyd Resins Technology，Wiley-Interscience New York(1962))，脂肪酸、多元醇和酸酐一起混合反應(yīng)?！爸舅釂胃视王ァ狈椒òǖ谝徊襟E脂肪酸與甘油的酯化反應(yīng)和，在第一步驟完成后，加入酸酐的步驟。反應(yīng)混合物隨即加熱，發(fā)生聚合反應(yīng)。在“油-單甘油酯”方法中，一種油與甘油反應(yīng)形成單、二、三甘油酯的混合物。反應(yīng)混合物隨后與酸酐進(jìn)行聚合反應(yīng)。
用于本發(fā)明的合成的、生物可降解的、生物相容的聚合物為α，β-不飽和多元酸或其衍生物，和單甘油酯，和一種官能化試劑的反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選的是，本發(fā)明的聚合物是通過首先將α，β-不飽和多元酸或其衍生物與單甘油酯進(jìn)行縮聚反應(yīng)形成醇酸聚酯聚合物而得到。單甘油酯包含具有反應(yīng)活性的羥基基團(tuán)和脂肪酸基團(tuán)。
醇酸聚酯聚合物與官能化試劑反應(yīng)生成本發(fā)明的官能化醇酸聚酯。官能化試劑包括強(qiáng)親核性的第一官能部分，例如巰基或胺基，能夠與α，β-不飽和多元酸進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，因此將官能化試劑懸掛在聚合物上?！皬?qiáng)親核性”是指分子能夠以形成一個(gè)極性鍵的形式向親電試劑提供成對(duì)電子以發(fā)生反應(yīng)。優(yōu)選的是，強(qiáng)親核試劑在生理pH值下，比水分子的親核性強(qiáng)。
為使聚合物具有一定的所需要的特性，官能化試劑還包括第二官能部分，如羥基、羧基、胺基等。例如，官能化試劑根據(jù)特定的應(yīng)用，可以選擇那些可提供所需要的溶解性能或pH調(diào)節(jié)性能的物質(zhì)。官能化試劑可以根據(jù)第二官能部分能夠與一定的治療試劑，例如藥物進(jìn)行反應(yīng)的能力來進(jìn)行選擇。第二官能部分還可以為聚合物提供所需要的疏水/親水性能。另外，聚合物的粘合性也可以依據(jù)官能部分的選擇獲得調(diào)整。
聚合物包含脂肪酸酯側(cè)基基團(tuán)懸掛在單甘油酯單元上的脂肪族聚酯骨架和第二官能部分，例如羥基、羧基或胺基，懸掛于二酸單元。長鏈飽和脂肪酸可得到較低熔點(diǎn)，如大約25-70℃間的固體聚合物。另外，若用不飽和脂肪酸或短鏈脂肪酸可得到液體聚合物。在這里，液體聚合物是指熔點(diǎn)低于大約25℃，優(yōu)選低于大約20℃的聚合物。
固體聚合物和/或液體聚合物可以制成可注射的微分散體。微分散體可以通過將本發(fā)明的液體聚合物或精細(xì)研磨過的固體聚合物與相容的聚合物物理混合而成。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，微分散體可以通過將本發(fā)明的液體聚合物與本發(fā)明的精細(xì)研磨的固體聚合物物理混合后得到。通過混合，固體聚合物顆粒相分散于液體聚合物相中。
一般地，固體聚合物的平均粒徑應(yīng)小于大約500μm，優(yōu)選是小于50μm。一般優(yōu)選的是將精細(xì)研磨過的固體聚合物與液體聚合物混合，將混合物升溫到足以熔融固體聚合物(熔融混合)的溫度，這樣得到了第一液體聚合物相分散于第二液體聚合物相的分散體。冷卻后，分散的第一液體聚合物相參與形成固體聚合物相，分散于第二液體聚合物相中。熔融混合是優(yōu)選的，因?yàn)樵摲椒ê唵?，便于混合操作以得到微分散體。應(yīng)當(dāng)避免在熔融混合中過度加熱而導(dǎo)致聚合物的酯交換的發(fā)生。
在本發(fā)明中可用于制備聚合物的單甘油酯，包括但不限于，單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯以及它們的組合。優(yōu)選的單甘油酯包括單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯。
可以使用的α，β-不飽和多元酸包括多官能團(tuán)的羧酸，例如馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸等。多元酸衍生物包括酸酐，例如馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵。以上所列的多官能團(tuán)羧酸為優(yōu)選。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，其它多元酸，例如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸也可以用于與以上所列的α，β-不飽和酸形成共聚物。
本發(fā)明的官能化醇酸聚酯是用已知的Michael加成法合成。官能化試劑包括具有強(qiáng)親核性的第一官能部分，例如巰基或胺基，以使之能夠與醇酸聚酯反應(yīng)并結(jié)合。官能化試劑還可含有第二官能部分，例如醇、酸、胺、硫酸酯、磺酸酯等，以使之能夠提供具有一定特性的官能化醇酸聚酯。官能化試劑的選擇取決于特定的所希望得到的聚合物，及所述官能化聚合物預(yù)期得到的性質(zhì)以及所希望的用途。對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在使用現(xiàn)有技術(shù)的醫(yī)學(xué)器件和組合物時(shí)，一旦了解本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，即能夠容易地確定在特定環(huán)境中獲得特定性能的特定的官能化試劑。合適的官能化試劑包括，但不限于，巰基乙醇、巰基丙醇、巰基丁醇、巰基己醇、巰基丙二醇、巰基乙酸、巰基丙酸、巰基琥珀酸和巰基乙胺。
在本發(fā)明的一個(gè)特定的具體實(shí)施方案中，醇酸聚酯可以通過多元酸或其衍生物，單甘油酯，和至少一種其它的選自乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、雙-2-羥乙基醚、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇、1，12-月桂二醇、其它二醇、直鏈聚乙二醇、支鏈聚乙二醇、直鏈聚丙二醇、支鏈聚丙二醇、直鏈聚乙-共-聚丙二醇、支鏈聚乙-共-聚丙二醇的多元醇制備而得。在制備本發(fā)明的聚合物時(shí)，必須考慮到為特定用途所需要的聚合物的化學(xué)和力學(xué)性質(zhì)。例如，改變化學(xué)組成可以改變其物理學(xué)和力學(xué)上的性質(zhì)，包括吸收時(shí)間。共聚物可以通過使用二酸、不同的單烷酰甘油酯和為與所需要的一系列性質(zhì)相適合的不同的官能部分物質(zhì)的混合物而得到。類似地，兩種或多種官能化醇酸樹脂的混合物可為不同的應(yīng)用而產(chǎn)生各種特性。
各種生物活性物質(zhì)，以下稱為生物活性劑，可以通過已知的化學(xué)偶合法共價(jià)地結(jié)合在官能化聚合物上以獲得生物活性劑的持續(xù)釋放。在這里，生物活性劑包括那些對(duì)哺乳動(dòng)物具有治療活性的物質(zhì)或材料，例如藥用化合物。
醇酸聚酯的聚合反應(yīng)優(yōu)選在高溫、使用有機(jī)金屬催化劑的熔融縮聚反應(yīng)條件下進(jìn)行。有機(jī)金屬催化劑優(yōu)選錫金屬催化劑，例如辛酸亞錫。優(yōu)選多元醇和多元羧酸的混合物中催化劑的摩爾比為大約15,000/1-80,000/1。該反應(yīng)優(yōu)選溫度不低于大約120℃。較高的聚合溫度會(huì)產(chǎn)生具有更廣泛應(yīng)用的共聚物分子量的進(jìn)一步的增加。實(shí)際反應(yīng)條件的選擇取決于許多因素，包括所需要的聚合物的性質(zhì)，反應(yīng)混合物的粘度，及聚合物的熔點(diǎn)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度、時(shí)間和壓力可以通過評(píng)估這些和其它因素容易地確定。
一般地，反應(yīng)混合物應(yīng)維持在大約180℃。聚合反應(yīng)可以在這一溫度下持續(xù)發(fā)生，直到共聚物達(dá)到所需要的分子量和轉(zhuǎn)化百分率，時(shí)間大約需要15分鐘到24小時(shí)。升高反應(yīng)溫度通常會(huì)減少達(dá)到所需的特定分子量的反應(yīng)時(shí)間。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，醇酸聚酯的共聚物可通過在熔融縮聚反應(yīng)條件下聚合形成醇酸聚酯的預(yù)聚物，然后加入至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預(yù)聚物得到?；旌衔镏糜谒蟮臏囟葪l件和相應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間下使預(yù)聚物與內(nèi)酯單體發(fā)生共聚。
預(yù)聚物的分子量及其組成，可以根據(jù)預(yù)聚物所帶給共聚物的所需性質(zhì)的不同而不同。那些所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)可以確認(rèn)這里所描述的醇酸聚酯預(yù)聚物也可以從一種以上的單甘油酯和二羧酸的混合物中得到。
包含親核試劑的官能化試劑可以在室溫下或在60℃下加入到含有α，β-不飽和基團(tuán)的醇酸聚酯中，使用苯甲?；^氧化物/二甲基氨基吡啶或偶氮二異丁腈(AIBN)作催化劑反應(yīng)24小時(shí)?；蛘?，使用三乙基胺作催化劑在室溫下反應(yīng)14小時(shí)。
本發(fā)明的聚合物、共聚物及其混合物可以通過交聯(lián)改變其力學(xué)性質(zhì)。交聯(lián)可以通過加入交聯(lián)促進(jìn)劑、光照輻射，比如γ-射線輻射，或兩方法結(jié)合完成。特別地，交聯(lián)可以用于控制本發(fā)明的材料在水中的溶脹程度。
本發(fā)明的官能化醇酸聚酯的一個(gè)有益的性質(zhì)是醇酸樹脂嵌段中的酯鍵容易水解不穩(wěn)定，并因此使得聚合物能夠生物降解，在濕潤的身體組織中易于分解成小的片段。這些小的片段或可以被身體吸收，或通過身體后排除。特別是，因?yàn)檫@些生物降解的片段會(huì)被身體吸收，無永久性的微量殘留，故它們不會(huì)引起永久的慢性排異身體反應(yīng)。因此，雖然可以預(yù)想在制備官能化醇酸聚酯的多元酸和二醇的反應(yīng)混合物中可以結(jié)合共反應(yīng)物，但更理想的是反應(yīng)混合物中不含有一定量的會(huì)使得到的聚合物不能生物降解或不能被吸收的任何共反應(yīng)物。優(yōu)選的是，反應(yīng)混合物基本上不含有會(huì)使得到的聚合物不能生物降解或不能被吸收的任何共反應(yīng)物。
本發(fā)明的官能化聚合物可以應(yīng)用于各種用于不同目的的醫(yī)學(xué)器件中。對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員，一旦了解了本發(fā)明的這些優(yōu)點(diǎn)，能夠容易地將這些聚合物用于各種不同的醫(yī)學(xué)器件上。這些醫(yī)學(xué)器件的例子包括縫合固定器件、縫合線、鉤環(huán)、外科手術(shù)用釘、夾子、板、螺釘、藥物的遞送裝置、防粘連薄膜和泡沫、以及組織粘合劑。
在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的官能化醇酸聚酯可以用作在藥物釋放基質(zhì)中的藥用載體。固體官能化醇酸聚酯可以用于涂布或囊化生物活性劑?；蛘?，有效量的生物活性劑可以和可注射的固體和液體聚合物的微分散體混合。所述微分散體特別適用于不穩(wěn)定的藥物，如蛋白質(zhì)。
可以用以與本發(fā)明的聚合物結(jié)合的各種不同的生物活性劑是非常多的。一般地，本發(fā)明的通過藥物組合物形式給藥的生物活性劑包括，但不限于，抗感染劑；例如抗生素和抗病毒劑；止痛劑和止痛劑組合物；食欲抑制劑；驅(qū)蟲劑；抗關(guān)節(jié)炎劑；平喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗利尿劑；抗腹瀉劑；抗組胺劑；消炎劑；抗偏頭痛劑；止吐劑；抗腫瘤劑；抗帕金森藥；止癢劑；抗精神病藥；解熱劑；解痙劑；抗膽堿劑；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑包括鈣通道阻斷劑和β-受體阻斷劑如吲哚洛爾以及抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴(kuò)張劑包括通常的冠狀動(dòng)脈、外周血管以及腦血管；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血?jiǎng)?；激素，例如雌二醇和其他類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；安眠劑；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)阻斷劑；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；安定藥；天然或遺傳工程制備的蛋白質(zhì)；生長因子；多糖；糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗體；抗原；膽堿能藥；化療藥；止血?jiǎng)?；抗凝劑；放射性藥以及?xì)胞抑制劑。
雷帕霉素、利哌利酮和促紅細(xì)胞生成素是優(yōu)選的可用于本發(fā)明藥物釋放基質(zhì)中的生物活性劑。
藥物釋放基質(zhì)可以任何適當(dāng)?shù)膭┬徒o藥，例如口服、非胃腸道給藥、肺部給藥、頰內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、局部給藥、鞘內(nèi)給藥，或制成栓劑給藥。生物溶蝕顆粒、軟膏、凝膠、乳膏及類似的軟劑型均可以按上述給藥途徑給藥。其它形式的給藥方式，如透皮吸收，及組合形式，如更硬性透皮吸收形式，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的生物溶蝕組合物的非胃腸道給藥可以通過皮下或肌內(nèi)注射進(jìn)行。生物活性劑可以封囊于由固體聚合物制成的顆粒中。或者，共聚物的非胃腸給藥制劑可以通過將一種或多種藥物與液體共聚物或微分散體混合配制。其它適合的非胃腸添加劑與共聚物與活性藥物共同配制。然而，如果要用水，則必須在給藥前快速加入。生物溶蝕軟膏劑、凝膠或乳膏也可以單獨(dú)或與一種或多種適合的以下所描述的輔劑成分結(jié)合注射。非胃腸道給藥是蛋白質(zhì)藥物如生長因子、生長激素等的優(yōu)選給藥方式。
本發(fā)明的生物可溶蝕性軟膏劑、凝膠和乳膏可以包括含有一種或多種這里所描述的共聚物的軟膏、凝膠或乳膏基質(zhì)和一種選擇的生物活性劑。生物活性劑，無論是液體、分散良好的固體，或其它物理形式，均分散于軟膏劑、凝膠或乳膏基質(zhì)中。典型但非必須的是，組合物包括一種或多種其它成分，例如無毒的輔劑如著色劑、稀釋劑、香味劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等等。
用在非胃腸道給藥劑型、軟膏、凝膠、乳膏等中的共聚物的類型和數(shù)量是可變的。對(duì)于粘性較大的組合物，需要用高分子量的聚合物。如果希望得到低粘性的組合物，就需要用低分子量的聚合物。產(chǎn)品可以包含可提供給制劑所需要的釋放性能或稠度的液體或低熔點(diǎn)共聚物的混合物。
雖然許多藥物的給藥不是必須局部或透皮給藥，但在某些情況下，也優(yōu)選在藥物中加入皮膚滲透促進(jìn)劑。許多本領(lǐng)域已知的皮膚滲透促進(jìn)劑都可以使用。適合的促進(jìn)劑的例子包括二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二苯乙酮基甲基磺酰胺、乙醇、桉油醇、卵磷脂、和1-N-月桂基環(huán)唑環(huán)庚烷-2-酮(1-N-dodecylcyclazacycloheptan-2-ones)。
根據(jù)劑型的不同，本發(fā)明的藥物組合物可以不同的方式給藥，即非胃腸道給藥、局部給藥等。優(yōu)選的藥物劑型是可以非胃腸道給藥的液體劑型。
生物活性劑的量取決于所用的特定的藥物和治療的情況。典型的是，藥物的含量為基質(zhì)重量的大約0.001％-70％，更典型的是大約0.001％-50％，最典型的是，大約0.001％-20％。
本發(fā)明非胃腸道給藥的醇酸樹脂的類型和數(shù)量根據(jù)所給藥物的量和所要求的釋放特性的不同而變化。產(chǎn)品可以包含可提供給制劑所需要的釋放性能或稠度的聚合物的混合物。
與在等滲的鹽溶液中的釋放相比，官能化醇酸聚酯在與體液，包括血液等接觸時(shí)，經(jīng)歷主要是水解過程的逐步降解，使藥物在較長的持續(xù)時(shí)間內(nèi)釋放。這可以延長藥物有效量的釋放，例如在大約1-2000個(gè)小時(shí)，優(yōu)選是2-800個(gè)小時(shí)，或是每小時(shí)0.0001mg/kg-10mg/kg。在需要時(shí)，此藥物劑型可以依照所患病癥、患病程度、醫(yī)師處方等給藥。
藥物制劑和聚醚醇酸樹脂的檢測(cè)可以在使藥物能達(dá)到所需要的釋放性能的適當(dāng)體外及體內(nèi)模型中進(jìn)行。例如，藥物可以與官能化醇酸聚酯一起配制，并對(duì)動(dòng)物口服給藥。藥物釋放的特性可以適當(dāng)?shù)姆绞奖O(jiān)測(cè)，如在特定的時(shí)間采取血樣并測(cè)定樣品中的藥物濃度。在這一過程或相似的過程中，所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠得到各種制劑。
在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，聚合物及其混合物可以用于組織工程方面的應(yīng)用，例如，細(xì)胞支持物或細(xì)胞傳遞載體。適當(dāng)?shù)慕M織支架結(jié)構(gòu)是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如，在專利US5306311中公開的假體關(guān)節(jié)軟骨，WO9425079公開的多孔生物可降解支架，及在WO9308850中公開的血管植入物(這些文獻(xiàn)均引用在此作為參考)。在組織支架中植入和/或培養(yǎng)細(xì)胞的方法也是現(xiàn)有技術(shù)己知的，例如那些在EPO422209B1、WO8803785、WO9012604和WO9533821中公開的方法，所有這些文獻(xiàn)均全文引用在此作為參考。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，官能化醇酸樹脂型聚酯可用于為醫(yī)學(xué)器件表面涂膜以增強(qiáng)涂膜表面的光滑度。聚合物可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行涂膜。例如，聚合物可以溶解于揮發(fā)性有機(jī)溶劑的稀釋溶液中，如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯，隨后所用器件浸入溶液中使在表面涂膜。涂膜完畢，外科器件從溶液中取出，在較高的溫度下干燥直到溶劑和反應(yīng)物的殘留完全除去。
雖然可以想象許多外科器件，包括但不限于內(nèi)窺鏡，都可以用本發(fā)明的聚合物涂膜以改善其表面性能，但優(yōu)選的外科器件是縫合線和縫合針。最優(yōu)選的外科器件是縫合線，最好與縫合針合用。優(yōu)選的是，縫合線是合成的可吸收的縫合線。這些縫合線來源于內(nèi)酯單體的均聚物和共聚物，比如乙交酯、丙交酯，包括L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋的丙交酯和外消旋的丙交酯，ε-己內(nèi)酯、對(duì)-二氧六環(huán)、1，4-二氧六環(huán)、1，4-二噁庚-2-酮、1，5-二噁庚-2-酮和環(huán)丙烷碳酸酯。優(yōu)選的縫合線是由聚乙交酯或聚乙交酯共聚丙交酯組成的編織型多纖絲的縫合線。
應(yīng)用于編織型縫合線表面的涂膜聚合物的用量可以容易地憑經(jīng)驗(yàn)確定，并取決于特定的共聚物和選擇的縫合線。理想的是，應(yīng)用于縫合線表面的涂膜聚合物的用量范圍大約占涂膜后的縫合線重量的0.5-30％，更優(yōu)選是約1.0-20％，最優(yōu)選是約1-5％。如果縫合線涂膜量大于30％，可能會(huì)造成縫合線穿過組織時(shí)涂膜的脫落。
用本發(fā)明的聚合物涂膜的縫合線感覺更光滑，因此更利于在手術(shù)時(shí)對(duì)外傷部位打結(jié)縫合線。另外，縫合線更為柔順，因此更容易在手術(shù)時(shí)的操作。這些優(yōu)點(diǎn)在與表面沒有經(jīng)本發(fā)明的聚合物涂膜的縫合線的比較中顯現(xiàn)出來。
在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，當(dāng)器件是外科用針時(shí)，應(yīng)用在器件表面上的涂膜用量是可以在針表面形成厚度優(yōu)選大約2-20微米的外層的量。更優(yōu)選是4-8微米。如果針的涂膜外層厚度超過20微米，或小于2微米，所希望的針穿過組織的優(yōu)良性能便不能實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的官能化醇酸聚酯可以用于封囊生物活性劑的微粒。這可以使持續(xù)釋放藥物獲得額外的保護(hù)屏障。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的官能化醇酸聚酯可以用于制備包含固體聚合物，或液體聚合物，或本發(fā)明的聚合物微分散體和無機(jī)填充劑的骨替代材料。無機(jī)填充劑可選自α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇、羥磷灰石及它們的混合物。在一個(gè)特定的具體實(shí)施方案中，無機(jī)填充劑包括多晶形態(tài)的磷酸鈣。優(yōu)選的是，無機(jī)填充劑是羥磷灰石。骨替代材料還可以進(jìn)一步含有治療有效量的生物活性劑，如生長因子，以促進(jìn)骨組織的生長。另外，骨替代材料還包含生物材料物質(zhì)，選自去礦化骨、富含血小板的血漿、骨髓吸出物和骨片段。聚合的蠟狀物和無機(jī)填充劑的相對(duì)含量可以容易地被所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員在了解本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)后，通過常規(guī)試驗(yàn)確定。
可注射的微分散體可以用于各種軟組織修復(fù)和生長過程。例如，微分散體可用于面部組織的修復(fù)和生長，包括但不限于，掩飾疤痕、填充凹陷、表面不規(guī)則的光潔、修正面部偏側(cè)萎縮的不對(duì)稱、修復(fù)鰓弓癥狀、改善面部脂肪代謝障礙和掩飾與年齡相關(guān)的皺紋及面部的隆起，如唇部、眉部等。另外，這些可注射的微分散體可以用于修復(fù)或改善括約肌的功能，如治療緊張性小便失禁。這些可注射的微分散體的其它用途還包括通過尿道下注射治療膀胱輸尿管回流(兒童輸尿管入口功能不全)和應(yīng)用這些微分散體作為一般填充劑用于人體。
可注射的生物可降解的微分散體的外科應(yīng)用包括但不限于修復(fù)或改善面部外形、如皺眉或眉間線，粉刺疤痕、面頰凹陷、垂直或口周的唇線、木偶線或口縫合線、皺紋或前額線、眼外角旁皺紋或眼眶線、較深的笑紋線或鼻唇褶皺、笑紋線、面部疤痕、唇形等；尿道周的注射，包括在尿道—膀胱結(jié)合部或其周圍至外括約肌部位注射至尿道的粘膜下層；為預(yù)防尿液回流的尿道注射；胃腸道組織注射，產(chǎn)生膨脹，預(yù)防回流；用于內(nèi)或外括約肌縫合術(shù)，及擴(kuò)張腔體的縫合術(shù)；替代玻璃體液或防止視網(wǎng)膜脫落的維持眼內(nèi)壓的眼內(nèi)注射；為防止回流或感染的解剖學(xué)的各種輸送管內(nèi)的注射以形成暫時(shí)性栓塞；喉部的手術(shù)后或萎縮的喉部復(fù)原術(shù)；以及其它任何具有化妝或治療效果的可以添加的軟組織。能夠使用所述產(chǎn)品的外科專業(yè)醫(yī)師包括但不限于，整形及再造修復(fù)的外科醫(yī)師；皮膚科醫(yī)師；面部整形醫(yī)師、牙科醫(yī)師、耳鼻喉科專家；泌尿科醫(yī)師；婦科醫(yī)師；胃腸病醫(yī)師；眼科醫(yī)師；及其它任何會(huì)使用所述產(chǎn)品的具有資格的主治醫(yī)師。
另外，為了方便地給藥和用本發(fā)明的微分散體為患者治療，具有藥物活性的化合物或輔劑也可以一同給藥?？梢院捅景l(fā)明的微分散體共同給藥的藥物活性劑包括但不限于，麻醉劑，如利多卡因；和抗炎劑，如可的松。
微分散體可以利用注射器和針頭或各種裝置給藥。還可以想象微分散體可以以包含微分散體的裝置的試劑盒的形式市售。該裝置包括一個(gè)微分散體的出口，一個(gè)壓出微分散體的噴射器及一個(gè)中空的與出口相適應(yīng)的管狀部件，該裝置可以將微分散體給藥于動(dòng)物。
本發(fā)明的微分散體的劑型是持續(xù)釋放的非胃腸道劑型、生物溶蝕性軟膏、凝膠、乳膏及類似的軟劑型。
以下實(shí)施例將用于說明本發(fā)明但不以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定。許多其它的具體實(shí)施方式
對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在以下實(shí)施例中，合成的聚合物都通過差示掃描量熱法(DSC)、凝膠滲透色譜法(GPC)、和核磁共振法(NMR)檢測(cè)。DSC檢測(cè)用的是TA Instruments的2920調(diào)制差示掃描量熱計(jì)，使用鋁樣品盤和樣品質(zhì)量5-10毫克。加熱樣品，從室溫升至100℃，速度為10℃/分鐘；而后冷卻至-40℃，冷卻速度為30℃/分鐘，接著以10℃/分鐘加熱到100℃。對(duì)于GPC，使用帶有Millennium32軟件設(shè)備的Waters系統(tǒng)和410折光指數(shù)檢測(cè)器。分子量的檢測(cè)是以聚苯乙烯作標(biāo)準(zhǔn)物使用THF作溶劑。質(zhì)子NMR譜是在氘代氯仿中在400MHz的NMR光譜儀，應(yīng)用Varian軟件得到的。
實(shí)施例1單油酰甘油酯和馬來酸酐共聚物的合成142.6g單油酰甘油酯加入至干燥的250ml單頸圓底燒瓶中。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至140℃，加入39.2g馬來酸酐。溫度升至190℃并維持反應(yīng)3小時(shí)。3小時(shí)后反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物是淡黃色的粘稠液體。GPC檢測(cè)證實(shí)其數(shù)均分子量為1383，重均分子量為6435。
實(shí)施例2單油酰甘油酯和馬來酸酐及5mol％聚乙二醇400共聚物的合成40.1g單油酰甘油酯和5g聚乙二醇400加入至干燥的100ml單頸圓底燒瓶中。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至140℃。在140℃下，加入12.3g馬來酸酐。溫度升至180℃并維持反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物是淡黃色的粘稠液體。
GPC檢測(cè)證實(shí)其數(shù)均分子量為1122，重均分子量為5647。
實(shí)施例3單油酰甘油酯和馬來酸酐及25mol％聚乙二醇400共聚物的合成17.8g單油酰甘油酯和20g聚乙二醇400加入至干燥的100ml單頸圓底燒瓶中。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至140℃。在140℃下，加入9.8g馬來酸酐。溫度升至180℃并維持反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物是淡黃色的粘稠液體。
GPC檢測(cè)證實(shí)其數(shù)均分子量為1230，重均分子量為4481。
實(shí)施例4巰基乙醇和單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物的反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例1得到的5.0g單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物，0.77ml巰基乙醇和11ml DMF加入到干燥的50ml單頸圓底燒瓶中，并同時(shí)放入52mg偶氮二異丁腈(AIBN)。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至60℃并維持反應(yīng)24小時(shí)。24小時(shí)后，反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物用10ml乙酸乙酯稀釋，然后用NaCl水溶液洗滌兩次，用MgSO4干燥，濾紙過濾。溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，真空干燥。聚合物為黃色透明的粘稠液體。
1H NMR顯示在聚合物沒有殘留α，β-不飽和酯(6.8ppm處無峰)。1HNMR(400MHz，CD3Cl，ppm)δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.30多重峰(2H)，2.80多重峰(3H)，3.00雙重峰(2H)，3.80多重峰(2H)，4.20多重峰(5H)，5.38多重峰(2H)，8.00單峰(1H)。IR確定存在羥基官能團(tuán)。IR(ZnS)3422，2920，2860，1745，1456，1168cm-1。
實(shí)施例5巰基丙酸和單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物的反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例1得到的5.0g單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物，0.98ml巰基丙酸和11ml DMF加入到干燥的50ml單頸圓底燒瓶中，并同時(shí)放入54mg(或3mol％)的AIBN。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至60℃并維持反應(yīng)24小時(shí)。24小時(shí)后，反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物用10ml乙酸乙酯稀釋，用0.01MNaOH洗滌，然后再用NaCl水溶液洗滌兩次，用MgSO4干燥，濾紙過濾。溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，真空干燥。聚合物為黃色透明的粘稠液體。
1H NMR顯示在聚合物沒有殘留α，β-不飽和酯(6.8ppm處無峰)。1HNMR為(400MHz，CD3Cl，ppm)δ 0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.45多重峰(3H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.30多重峰(2H)，2.90多重峰(3H)，3.00雙重峰(2H)，3.70多重峰(2H)，4.20多重峰(5H)，5.38多重峰(2H)，8.00單峰(1H)。IR確定存在羥基官能團(tuán)。IR(ZnS)3437，3213，2920，2860，1745，1456，1168cm-1。
實(shí)施例6巰基乙胺和單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物的反應(yīng)根據(jù)實(shí)施例1得到的5.0g單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物，0.85ml巰基乙胺和11ml DMF加入到干燥的50ml單頸圓底燒瓶中，并同時(shí)放入54mgAIBN。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至60℃并維持反應(yīng)24小時(shí)。24小時(shí)后，反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物用10ml乙酸乙酯稀釋，用0.01MNaOH洗滌，然后再用NaCl水溶液洗滌兩次，用MgSO4干燥，濾紙過濾。溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，真空干燥。聚合物為黃色透明的粘稠液體。
1H NMR顯示在聚合物沒有殘留α，β-不飽和酯(6.8ppm處無峰)。1HNMR為(400MHz，CD3Cl，ppm)δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.30多重峰(2H)，2.80多重峰(3H)，3.60多重峰(2H)，4.20多重峰(3H)，5.38多重峰(2H)。IR確定存在胺基官能團(tuán)。IR(ZnS)3346，2920，2860，1745，1660，1456，1168cm-1。
實(shí)施例7O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇5000和單油酰甘油酯與馬來酸酐的共聚物的反應(yīng)1.0g聚(甘油基單油酸酯-琥珀酸酯)，11.1g O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇5000，和11ml DMF加入到干燥的50ml單頸圓底燒瓶中，并同時(shí)放入10.8mg的AIBN。放入攪拌棒并安裝氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)瓶在室溫下放入油浴中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。反應(yīng)瓶加熱至60℃并維持反應(yīng)24小時(shí)。24小時(shí)后，反應(yīng)瓶離開油浴，冷卻至室溫。聚合物用10ml乙酸乙酯稀釋，然后用NaCl水溶液洗滌兩次，用MgSO4干燥，濾紙過濾。溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除，真空干燥。聚合物為白色固體。
1H NMR顯示在聚合物沒有殘留α，β-不飽和酯(6.8ppm處無峰)。1HNMR為(400MHz，CD3Cl，ppm)δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(22H)，1.61多重峰(2H)，2.00多重峰(4H)，2.20多重峰(22H)，3.60多重峰(400H)，5.38多重峰(2H)。IR(ZnS)3473，2860，1745，1456，1342，1282，1242，1113，968，844cm-1。
權(quán)利要求
1.一種合成的聚合物，包含一種α，β-不飽和多元酸或其衍生物；和單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物；以及進(jìn)一步包含懸掛于其上的官能化試劑，該試劑含有第一官能親核部分和不同于第一官能親核部分的第二官能部分。
2.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物選自馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵。
3.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
4.如權(quán)利要求3的聚合物，其中所述α，β-不飽和多元酸衍生物是馬來酸酐。
5.如權(quán)利要求3的聚合物，其中所述α，β-不飽和多元酸是馬來酸。
6.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述的官能化試劑選自巰基乙醇、巰基丙醇、巰基丁醇、巰基己醇、巰基丙二醇、巰基乙酸、巰基丙酸、巰基琥珀酸和巰基乙胺。
7.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述的聚合物是支化聚合物。
8.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述的聚合物包含所述單甘油酯，和至少兩種選自馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵的所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含所述單甘油酯、所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和一種選自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的多元酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
10.如權(quán)利要求1的聚合物，其中所述聚合物包含所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和至少兩種選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯的單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
11.一種組合物，包含一種合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物包含一種α，β-不飽和多元酸或其衍生物；和單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物；以及進(jìn)一步包含懸掛在所述聚合物上的官能化試劑，該試劑含有第一官能親核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分。
12.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述的α，β-不飽和多元酸或其衍生物選自馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵。
13.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述的單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
14.如權(quán)利要求13的組合物，其中所述的α，β-不飽和多元酸衍生物是馬來酸酐。
15.如權(quán)利要求13的組合物，其中所述的α，β-不飽和多元酸是馬來酸。
16.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述的官能化試劑選自巰基乙醇、巰基丙醇、巰基丁醇、巰基己醇、巰基丙二醇、巰基乙酸、巰基丙酸、巰基琥珀酸和巰基乙胺。
17.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述聚合物是支化聚合物。
18.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述聚合物包含所述單甘油酯，和至少兩種選自馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵的所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
19.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述聚合物包含所述單甘油酯、和所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和一種選自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的多元酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
20.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述聚合物包含所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和至少兩種選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯的單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
21.如權(quán)利要求11的組合物，進(jìn)一步包含一種有效量的生物活性劑。
22.如權(quán)利要求21的組合物，其中所述的生物活性劑選自抗感染劑、止痛劑、食欲抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、平喘劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗利尿劑、抗腹瀉劑、抗組胺劑、消炎劑、抗偏頭痛劑、止吐劑、抗腫瘤劑、抗帕金森藥、止癢劑、抗精神病藥、解熱劑、解痙劑、抗膽堿劑、擬交感神經(jīng)藥、黃嘌呤衍生物、鈣通道阻斷劑、β-受體阻斷劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)?、激素、類固醇、安眠劑、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、副交感神?jīng)阻斷劑、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安定藥、天然或遺傳工程制造的蛋白質(zhì)、生長因子、多糖、糖蛋白或脂蛋白、低聚核苷酸、抗體、抗原、膽堿能藥、化療藥、止血?jiǎng)?、抗凝劑、放射性藥和?xì)胞抑制劑。
23.包含微分散體的權(quán)利要求11的組合物，所述微分散體包含分散于液體聚合物中的固體聚合物，其中所述固體聚合物或所述液體聚合物之一包含一種α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，以及進(jìn)一步包含懸掛于所述聚合物上的官能化試劑，該試劑含有第一官能親核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分，其中所述固體聚合物熔點(diǎn)為約25至約70℃，且所述液體聚合物的熔點(diǎn)低于約25℃。
24.如權(quán)利要求23的組合物，其中所述的單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
25.如權(quán)利要求24的組合物，其中所述的α，β-不飽和多元酸衍生物是馬來酸酐。
26.如權(quán)利要求24的組合物，其中所述的α，β-不飽和多元酸是馬來酸。
27.如權(quán)利要求23的組合物，進(jìn)一步包含一種有效量的生物活性劑。
28.如權(quán)利要求23的組合物，其中所述固體聚合物和所述液體聚合物都含有一種α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，以及進(jìn)一步包含懸掛于所述聚合物上的官能化試劑，該試劑含有第一官能親核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分。
29.一種醫(yī)學(xué)器件，含有一涂膜，所述涂膜含有合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物含有一種α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，和進(jìn)一步包含懸掛于所述聚合物上的官能化試劑，該試劑含有第一官能親核部分和不同于第一官能部分的第二官能部分。
30.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的α，β-不飽和多元酸或其衍生物選自馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵。
31.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
32.如權(quán)利要求31的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的α，β-不飽和多元酸衍生物是馬來酸酐。
33.如權(quán)利要求31的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的α，β-不飽和多元酸是馬來酸。
34.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的官能化試劑選自巰基乙醇、巰基丙醇、巰基丁醇、巰基己醇、巰基丙二醇、巰基乙酸、巰基丙酸、巰基琥珀酸和巰基乙胺。
35.如權(quán)利要求32的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的聚合物是支化聚合物。
36.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的聚合物包含所述單甘油酯，和至少兩種選自馬來酸、富馬酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活性酯和酰鹵的所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物。
37.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的聚合物包含所述單甘油酯、和所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和一種選自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的多元酸的反應(yīng)產(chǎn)物。
38.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其中所述的聚合物包含所述α，β-不飽和多元酸或其衍生物、和至少兩種選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯的單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
39.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，進(jìn)一步包含一種有效量的生物活性劑。
40.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，進(jìn)一步包含一種由單體制備的脂肪族聚酯，該單體選自乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋的丙交酯、外消旋的丙交酯、ε-己內(nèi)酯、環(huán)丙烷碳酸酯、對(duì)-二氧六環(huán)、1，4-二氧六環(huán)、1，4-二噁庚-2-酮、1，5-二噁庚-2-酮和它們的取代衍生物。
41.如權(quán)利要求29的醫(yī)學(xué)器件，其選自縫合固定器件、縫合線、鉤環(huán)、外科手術(shù)用釘、夾子、板、螺釘、藥物遞送裝置、防粘連薄膜和泡沫、以及組織粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種合成的、可生物降解的、生物相容的聚合物，該聚合物為α，β－不飽和多元酸或其衍生物與單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，和進(jìn)一步包含懸掛其上的官能化試劑，本發(fā)明還涉及包含所述聚合物的醫(yī)學(xué)器件和組合物。
文檔編號(hào)C08G63/00GK1513887SQ200310124678
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者A·納坦, A 納坦 申請(qǐng)人:伊西康公司