專利名稱：生物醫(yī)用泡沫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體而言涉及適用于填塞人體或動物體的竇或其它腔體的可生物降解的多孔的吸收性材料。更具體而言，本發(fā)明涉及例如栓(plug)、塞(tampon)、或片層(sheet)形式的可用于例如控制流血(止血海綿)、傷口閉合和/或支持組織再生的可生物降解的吸收性泡沫。
背景技術(shù)：
鼻填塞術(shù)是填充物(pack)在鼻腔中的應(yīng)用。鼻填塞術(shù)最普遍的目的是在中隔手術(shù)或鼻再造術(shù)后控制流血、預(yù)防粘連(粘著)或再狹窄以及治療鼻出血(鼻子流血)。填塞術(shù)還用于在術(shù)后支撐中隔。
在鼻中隔成形術(shù)以及鼻成形術(shù)的情況下，通常在術(shù)后24-48小時內(nèi)移除傳統(tǒng)的不可生物降解的填塞物(packing)。在鼻出血的情況下，填塞物被留置其中更長的時間以促進愈合并預(yù)防患者觸碰傷口及意外地妨礙到傷口的恢復(fù)。填塞物可在鼻中保留7-10天之久。如果傷口在鼻腔的高處，有時使用以凡士林和/或抗生素處理的填塞物。在本領(lǐng)域中，生物耐久性(biodurable)傷口敷料被用于鼻填塞術(shù)。如上所述，這些生物耐久性填充物必須在若干天之后被移除。在傷口仍未愈合(fresh)時移除填充物可能會再次損傷鼻腔并導(dǎo)致患者不適。在某些情況下，甚至?xí)?dǎo)致血管迷走神經(jīng)反應(yīng)以致患者隨后昏厥。
現(xiàn)有技術(shù)中提出了許多材料用作牙科和生物醫(yī)用泡沫以吸收或除去體液。傳統(tǒng)的填充物由紗布和棉花組成，其具有一些不利因素材料的液體吸收能力相對較低、結(jié)構(gòu)相對脆弱并且個別線或纖維可能脫落、在身體內(nèi)部的手術(shù)后若出于疏漏而未能將材料自身體中移除可能會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥、并且該材料相對昂貴。
與傳統(tǒng)的材料相比，若就吸收能力以及物理機械性能而言，某些預(yù)期用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的親水性合成材料具有更優(yōu)良的性能。這種材料的實例為如US 3,903,232、US3,961,629、US 4,550,126以及EP-A-0 335 669中所述的交聯(lián)聚氨基甲酸酯基水凝膠。然而，這些材料為生物耐久性而非可生物降解的。
由于總是存在泡沫意外地被留置于體內(nèi)的可能性，因此不能生物降解使得這種材料相對不適于在手術(shù)過程中用于體腔之中。此外，在于身體孔洞之中施用之后移除不可生物降解的泡沫可導(dǎo)致患者非常不適并可能打開傷口和/或?qū)е陆M織形成額外的瘢疤。
為了避免這些不良作用，有人提出含有天然材料如明膠、蛋白質(zhì)(膠原蛋白)、殼多糖、纖維素或多糖的可生物降解的海綿或吸收性泡沫。然而，所有這些材料都缺乏所需的機械強度。例如WO 90/13320中的變性明膠止血海綿，由于在濕潤條件下該材料的抗壓強度太低，并且在施用于鼻腔中后海綿液化得太快，因此不具備足以止住嚴重的鼻子流血所需的機械強度。此外，天然聚合物的性質(zhì)難以控制，其可具有批次之間的差異，并且其通常較合成材料昂貴。同樣不優(yōu)選特別是動物來源的天然可生物降解材料，因為其應(yīng)用與生物危害性有關(guān)。
在為數(shù)不多的專利申請中曾公開可被身體吸收的合成外科敷料。US 3,902,497和US 3,875,937公開可生物吸收的聚乙醇酸(PGA)聚合物外科敷料。盡管適用于其他應(yīng)用，但由于該材料相當(dāng)堅硬且脆并且無彈性，因此不適用于需要泡沫提供足夠的反壓的應(yīng)用，如在鼻子流血中的應(yīng)用。因此，PGA基泡沫的物理性質(zhì)不適于在許多醫(yī)療條件下應(yīng)用。此外，PGA材料的親水性不足以吸收在嚴重流血過程中所流出的血液。為了控制嚴重流血，優(yōu)選地泡沫由于材料的親水性而具有高吸收能力。
現(xiàn)在已充分認識到對能夠留置于傷口之中的合成可吸收海綿或吸收性泡沫的需要。對這種泡沫的要求是a)吸收(液體的)能力高，特別是吸收血液的能力，b)液體吸收迅速，c)具有易于在手術(shù)過程中處理的強度，d)順應(yīng)的，因而能適應(yīng)任何局部解剖(topography)或空間，e)能在手術(shù)過程中或之后或在泡沫施用之后特定時期內(nèi)維持機械性能如彈性，以及f)柔軟，從而可避免對敏感組織的損傷。在某些情況下，泡沫可能由于被潤濕而更柔軟。因此，該吸收性泡沫還應(yīng)在潤濕的條件下具有足夠的機械強度及彈性。
需要具有優(yōu)良的物理及機械性能的、能作為醫(yī)用海綿或作為傷口敷料應(yīng)用的、生物相容性的、可生物降解的合成泡沫。本發(fā)明的一個具體目的是克服與現(xiàn)有技術(shù)中的海綿及吸收性泡沫有關(guān)的缺點及問題，并提供一種可生物降解的、能夠吸收液體或體液的、且甚至在潤濕時也具有優(yōu)良的機械性能如高彈性的泡沫材料。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，一種相分離聚合物的可生物降解的吸收性泡沫具有優(yōu)良的機械性能，可用于填充人體或動物體的竇或其他腔體而不具有現(xiàn)有技術(shù)中的海綿的種種不利之處，該相分離聚合物由無定形鏈段和晶體鏈段組成、且其中至少所述無定形鏈段包含親水性鏈段。
根據(jù)本發(fā)明，所述無定形鏈段必須包含親水性鏈段。該無定形鏈段在本領(lǐng)域中也稱作無定形相，i.a.當(dāng)潤濕時，在潤濕狀態(tài)下，盡管其可能含有晶體聚醚，但在填塞入人體或動物體竇或其他腔體時其仍為無定形態(tài)。這意味著，在干燥狀態(tài)下，所述晶體聚醚可為聚合物的無定形相提供部分晶體性質(zhì)。該泡沫在被填塞狀態(tài)下的性能確定了該泡沫的特征在被填塞狀態(tài)下，本發(fā)明的泡沫包含無定形親水性柔性鏈段或無定形親水性柔性相以及晶體剛性鏈段或晶體剛性相。
構(gòu)成本發(fā)明泡沫的聚合物的相分離特征為該材料提供非常優(yōu)良的特性。構(gòu)成本發(fā)明泡沫的聚合物的無定形相中親水性鏈段或基團的存在進一步為該泡沫提供必需的特性，如吸收含水液體以及易于生物降解的能力。親水基團還可存在于該聚合物的剛性鏈段中。但是，于剛性鏈段中存在親水基團并不會直接導(dǎo)致泡沫在被放置與液體接觸時的破碎?；旧希w剛性鏈段或晶體剛性相必須為泡沫提供剛性，使泡沫保持完好并防止泡沫在被放置與液體接觸時膨脹。本發(fā)明泡沫還可包含多于一種無定形鏈段或無定形相。
因此，本發(fā)明的第一方面提供一種適用于填塞人體或動物體竇或其他腔體的可生物降解的吸收性泡沫，其包括由無定形鏈段以及晶體鏈段組成、且其中所述無定形鏈段包含親水性鏈段的相分離聚合物。
在這方面的一個具體實施方案中，提供一種可生物降解的吸收性泡沫，其包括如下式所示的聚合物-[R-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2]-n(I)其中，R選自一種或多種脂肪族聚酯、聚醚酯(polyetherester)、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，并且至少一個R包含親水性鏈段，R’和R”各自獨立地為C2-C8亞烷基，其可任選地被C1-C10烷基或被經(jīng)保護的S、N、P或O基團取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亞烷基鏈中包含S、N、P或O(例如醚、酯、碳酸酯和/或酸酐基團)，Z1-Z4各自獨立地為酰胺、脲或氨基甲酸酯(urethane)，Q1和Q2各自獨立地為脲、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯或酸酐，n為5-500的整數(shù)，p和q各自獨立地為0或1，條件是q為0時，R為至少一種晶體聚酯、聚醚酯或聚酸酐以及至少一種無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯鏈段的混合體。若在亞烷基鏈上存在含氧基團，則該含氧基團優(yōu)選為親水性基團，特別是醚基，因為這種親水性基團能使聚合物降解的時間縮短，從而可能使該聚合物更適于植入應(yīng)用。
構(gòu)成本發(fā)明泡沫的最簡單形式的聚合物如下式所示-R-Q1-R’-Q2-，即q＝0時的情況。
根據(jù)本發(fā)明，無定形鏈段包含于式(I)聚合物的-R-部分。當(dāng)q＝1時，式(I)聚合物的Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2部分代表晶體鏈段。在該特定情況下，無定形鏈段和晶體鏈段相互交替，從而為剛性鏈段提供均一的嵌段長度(block-length)。
如上所述，R可代表兩種或更多種不同類型的脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的混合體，該混合體包括無定形及晶體兩種類型，從而這兩種類型都包括在本發(fā)明的泡沫之中。如果式(I)聚合物中存在無定形和晶體類型的R鏈段的混合，則在至少一個無定形R鏈段中存在至少一個親水性鏈段。
在式(I)聚合物中，Q1和Q2可選自酰胺、脲、氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或酸酐基團，其中Z1至Z4應(yīng)選自酰胺、脲或氨基甲酸酯基團，從而在晶體鏈段中至少4個氫鍵形成基團排成一排。在-Z2-R’-Z3-中的R’基可與在-Q1-R’-Z1-或-Z4-R’-Q2-中的R’不同或相似。
如所述，R包含親水性鏈段，且該親水性鏈段可非常適宜地為醚鏈段，如源自這種聚醚化合物如聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇的聚醚鏈段。同樣，包含于R中的親水性鏈段可源于多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚異丁烯酸羥甲基酯(poly(hydroxymethylmethacrylate))。親水性鏈段優(yōu)選為聚醚。
在另一可供選擇的具體實施方案中，本發(fā)明提供可生物降解的吸收性泡沫，該泡沫包含如下式所示的聚合物-[R-Q1-R-Q2-]n(II)其中，R、Q1、Q2和n如上所述，Q1和Q2各自獨立地為脲、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯、或酸酐，優(yōu)選為脲、氨基甲酸酯或酰胺，R選自如上所述的R、R’或R”，條件是當(dāng)R為R’或R”時，R為至少一種晶體聚酯、聚醚酯或聚酸酐以及至少一種無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯的混合。當(dāng)R為R時，所述聚合物中存在至少一種晶體聚酯、聚醚酯或聚酸酐以及至少一種無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯。同樣，相分離聚合物的所述無定形鏈段中存在親水性鏈段，且無定形鏈段與晶體鏈段相互交替。
另一方面，本發(fā)明提供如上所述的式(I)的相分離可生物降解聚合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明式(I)的相分離可生物降解聚合物的方法，其包括將一種或多種下式的預(yù)聚物A-R-A’(III)與一種或多種下式的二異氰酸酯反應(yīng)O＝C＝N-R’-N＝C＝O (IV)并任選地與一種或多種下式的增鏈劑反應(yīng)B-R”-B’(V)其中R、R’及R”如在式(I)中所述，A、A’、B和B’各自獨立地選自羥基、羧基或胺。優(yōu)選地，與上述化合物(III)、(IV)以及(V)(的反應(yīng)產(chǎn)物)的鏈增長反應(yīng)在溶劑中、更優(yōu)選為在1，4-二噁烷或三噁烷中、甚至更優(yōu)選為1，4-二噁烷中進行。在一個更優(yōu)選的具體實施方案中，化合物(III)和(IV)之間的反應(yīng)本體地(in bulk)進行，之后與化合物(V)的所謂鏈增長反應(yīng)在溶劑中進行。
在該具體實施方案的可供選擇的方案中，化合物(IV)和(V)之間的反應(yīng)本體地進行，之后與化合物(III)在溶劑中進行所謂的鏈增長反應(yīng)。通過選擇式(III)、(IV)和(V)的化合物彼此反應(yīng)的次序，即首先(III)與(IV)然后與(V)反應(yīng)或者首先(IV)與(V)然后與(III)反應(yīng)，可以改變及控制所得聚合物的組織及性質(zhì)。
為了使相分離聚合物具有更優(yōu)良的性質(zhì)，可進一步改變式(III)、(IV)和(V)的化合物彼此反應(yīng)的次序，例如，通過將式(IV)和(V)的化合物反應(yīng)生成中間體復(fù)合物。視所用的化合物(IV)和(V)的摩爾比而定(即，一種化合物應(yīng)相對于另一種過量存在)，或生成如下式所示的二異氰酸酯O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-N＝C＝O(VI)其中，R’、R”、Z1及Z2如上所述，或生成具有羥基、羧基或胺端基的化合物，即下式的化合物B-R”-Z1-R’-Z2-R”-B’(VII)其中，R’、R”、Z1、Z2、B及B’如上所述。
化合物(VI)，即中間體二異氰酸酯復(fù)合物，可直接用于與式(III)化合物反應(yīng)，而化合物(VII)，即具有羥基、羧基或胺端基的中間體化合物，再次與過量的式(IV)二異氰酸酯反應(yīng)得到下式的二異氰酸酯O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-Z3-R”-Z4-R’-N＝C＝O(VIII)其中R’、R”及Z1-Z4如上所述，之后化合物(VIII)用于與化合物(III)反應(yīng)得到本發(fā)明聚合物。
該后一種方法的結(jié)果是如下的式(I)的相分離可生物降解聚合物，其中單元(element)R’和R”以交替的方式包含于R’-R”-R’-R”-R’鏈段之中，且其中的單元R’和R”是通過各種類型的化學(xué)鍵Z相連接。
還可通過另一種方法制備該聚合結(jié)構(gòu)，其中將式(IV)化合物與過量的式(V)化合物反應(yīng)得到式(VII)的中間化合物，然后將此中間化合物與通過式(III)化合物與過量的式(IV)化合物反應(yīng)得到的另一種如下式所示的中間體反應(yīng)O＝C＝N-R’-Z1-R-Z2-R’-N＝C＝O(IX)。式(VII)化合物與式(IX)化合物的反應(yīng)導(dǎo)致生成具有鏈段序列-R’-R-R’-R”-R’-R”-的聚合化合物。
可通過至少兩種式(III)化合物與式(IV)化合物的鏈增長反應(yīng)制備q＝0的式(I)聚合物(或R＝R’的式(II)聚合物)，條件是R是至少一種晶體聚酯、聚醚酯或聚酸酐鏈段以及至少一種含有親水基團的無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯鏈段的混合體。
本發(fā)明的聚合物可以本體地生成或更優(yōu)選地可在溶劑中生成。非常適當(dāng)?shù)倪@種溶劑為1，4-二噁烷或三噁烷。在溶劑中生成本發(fā)明聚合物的優(yōu)點是能得到可用于制備本發(fā)明泡沫的非常有利的起始材料。該起始材料已經(jīng)以溶液形式存在，因此無需再花費時間將聚合物分散于溶劑中。最優(yōu)選應(yīng)用溶劑1，4-二噁烷。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備本發(fā)明泡沫的方法，其包括提供一種相分離聚合物在1，4-二噁烷或三噁烷中的溶液，該聚合物包含無定形鏈段以及晶體鏈段且其中至少所述無定形鏈段包含親水性鏈段，冷凍所述溶液，并冷凍干燥使溶劑升華。冷凍干燥可以本領(lǐng)域公知的普通方法進行。
在可供選擇的具體實施方案中，可通過以下方法制備本發(fā)明的泡沫，其包括提供相分離可生物降解聚合物，并通過例如在本領(lǐng)域公知的頂出法中應(yīng)用發(fā)泡劑使所述聚合物形成本發(fā)明的泡沫。這種頂出法例如可包括熔融所述聚合物并將熔融物擠出，從而借助于氣體、優(yōu)選為如二氧化碳的氣體形成泡沫。
在另一種可供選擇的具體實施方案中，可通過例如以下方法制備本發(fā)明的泡沫，其包括通過將式(IV)的二異氰酸酯分子或中間體二異氰酸酯化合物(VI)、(VIII)或(IX)之一與式(III)和/或(V)的二羧酸或羥基羧酸反應(yīng)制備式(I)的相分離可生物降解聚合物，該反應(yīng)可任選地與式(III)的二羥基預(yù)聚物結(jié)合，且任選地在水的存在下，在聚合反應(yīng)完成過程中允許二氧化碳原位生成。異氰酸酯基與羧基及羥基(包括水)的比例應(yīng)優(yōu)選地接近1。
然而，在優(yōu)選的具體實施方案中，一種制備適于填塞人體或動物體竇或其他腔體的可生物降解的吸收性泡沫的方法包括如上所述在1，4-二噁烷或三噁烷中制備本發(fā)明的聚合物、在聚合過程中以溶劑稀釋所述聚合物溶液、冷凍該反應(yīng)混合物、并使溶劑升華。
在另一個具體實施方案中，可通過如下方法制備本發(fā)明泡沫，其包括通過將至少兩種不同的式(III)化合物相互反應(yīng)制備式(II)的相分離可生物降解聚合物。在這種情況下，R包含至少一種親水性鏈段且至少一種式(III)的化合物提供晶體鏈段，以及至少另一種式(III)的化合物提供無定形鏈段，所述至少一種親水性鏈段由所述無定形鏈段提供(式(II)中R為R)?；蛘?，可將式(III)化合物與式(V)或(VII)的化合物反應(yīng)，并與在活化劑如N-羥基琥珀酰亞胺或衍生物、羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)、醛、馬來酰亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺(dicycloxexyl carbodiimide)(DCC)的存在下的鏈增長反應(yīng)相結(jié)合。這種反應(yīng)為本領(lǐng)域所公知。
另一方面，本發(fā)明提供可通過本發(fā)明方法獲得的、適用于填塞人體或動物體竇或其他腔體的、可生物降解的合成吸收性泡沫。
最后一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明泡沫作為止血海綿、作為傷口輔料材料、作為用于人體或動物體竇或其他腔體的填塞物包括牙塞、或作為藥物傳遞載體的應(yīng)用，并涉及本發(fā)明相分離可生物降解聚合物在制造本發(fā)明泡沫中的應(yīng)用。


圖1所示為預(yù)期用作鼻敷料的本發(fā)明含有聚乙二醇的聚氨基甲酸酯泡沫的適宜的形狀及尺寸。
圖2所示為如實施例結(jié)果及討論中所述的不同預(yù)聚物成分、滅菌及未滅菌的本發(fā)明含聚乙二醇的聚氨基甲酸酯泡沫的熱行為。
圖3所示為如實施例結(jié)果及討論中所述的以(3/1)((50/50))乙交酯-ε-己內(nèi)酯)/PEG1000(w/w)基聚氨基甲酸酯制備的泡沫的吸水能力。
圖4所示為如實施例結(jié)果及討論中所述的在37℃下三種PU泡沫的特性粘數(shù)對它們的降解時間作圖。
圖5所示為如實施例結(jié)果及討論中所述的在37℃下于緩沖溶液中，基于(1/1)((50/50))丙交酯-ε-己內(nèi)酯)/PEG1000(w/w)的1.8％泡沫在50克重量作用下的碎裂時間對其特性粘數(shù)作圖。
圖6所示為試驗組(施用本發(fā)明泡沫的敷料)在去除鼻敷料(Nasopore)過程中患者經(jīng)歷的不適對對照組(生物耐久性敷料)作圖。
圖7所示為試驗組(施用本發(fā)明泡沫的敷料)在去除鼻敷料(Nasopore)過程中出現(xiàn)的流鼻血現(xiàn)象對對照組(生物耐久性敷料)作圖。
具體實施例方式
術(shù)語“海綿”是指一種多孔結(jié)構(gòu)，其特征為其結(jié)構(gòu)為網(wǎng)狀且其內(nèi)表面比外表面大得多、其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中含有空腔(孔)、以及其在很短的時間內(nèi)即可吸收其自身重量許多倍的液體。另一方面，“泡沫”并非必然具有這些特定的吸收特性并且可例如用于傷口閉合，以例如預(yù)防感染和/或組織粘連，或用于組織再生的目的(細胞向孔內(nèi)生長)。另一方面，泡沫可包括這種能夠吸收液體的多孔結(jié)構(gòu)。這種泡沫為本發(fā)明的主題，并且還被稱作吸收性泡沫(包括海綿)。
此處所用術(shù)語“填塞”是指將適宜大小形式的吸收性材料(指填充物、塞、栓或敷料)置于竇或其他體腔中的行為。
此處所用的術(shù)語“竇”是指天然存在的體腔，也可為腔(lumen)。
此處所用的術(shù)語“可生物降解的”是指聚合物通過一般為活細胞或器官或部分這些系統(tǒng)的生物化學(xué)作用，從而被降解或分解為化學(xué)或生物化學(xué)產(chǎn)物的能力。
此處所用的術(shù)語“可生物吸收的”是指能夠徹底被人體或動物體代謝的能力。
此處所用的術(shù)語“相分離聚合物”是指包含柔性(無定形)鏈段以及剛性(晶體)鏈段的聚合物，所述剛性鏈段具有至少為哺乳動物體溫(對人類而言一般為37℃)的相變溫度，且當(dāng)將以這種聚合物制備的泡沫施用于人體或動物體足夠長的時間時，該相分離形態(tài)出現(xiàn)。同樣，置于與人體或動物體相當(dāng)?shù)臏囟葪l件下的聚合物也能顯示出所述的相分離形態(tài)。相分離聚合物的特征為存在在普通環(huán)境條件下具有不同形態(tài)的不溶混或部分溶混的至少兩相。在一種材料之內(nèi)，可出現(xiàn)橡膠相及晶相(于無定形相的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之上、晶相的熔融溫度之下的溫度下)或玻璃相(glassy phase)及晶相(于無定形相的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之下的溫度下)。并且，至少兩種無定形相可于兩種相變例如一種玻璃相一種橡膠相之間的溫度下存在。在或為熔融溫度或為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的最高相變溫度下，液相及橡膠相或兩橡膠相可分別形成相混合形態(tài)(phasemixed morphology)，或者它們?nèi)钥蔀椴蝗芑斓?。不溶混液相?或橡膠相通常導(dǎo)致生成在正常環(huán)境條件下不具備起始優(yōu)良機械性能的相分離形態(tài)的聚合物。
此處所用的術(shù)語“無定形的”是指本發(fā)明聚合物中存在的鏈段具有至少一種低于所述泡沫填塞于其中的人體或動物體竇或其他腔體的溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，還可指在填塞入人體或動物體內(nèi)時完全為無定形態(tài)的無定形鏈段及晶體鏈段的結(jié)合。例如，預(yù)聚物中的PEG在純體形式為晶體，但在包含于式(I)或(II)聚氨基甲酸酯的R鏈段之中時可為無定形態(tài)。更長的PEG鏈段還可能在包含于式(I)或(II)聚氨基甲酸酯的R鏈段之中時部分為晶體，但在與水接觸時將變?yōu)闊o定形態(tài)(“溶解”)。因此，這種更長的PEG鏈段為式(I)或(II)的相分離聚合物的部分柔性鏈段，而剛性鏈段應(yīng)在潤濕以及填塞狀態(tài)下至少于一段時間內(nèi)維持晶體性質(zhì)以向泡沫提供足夠的支持。
此處所用的術(shù)語“晶體”是指存在于本發(fā)明聚合物中的鏈段在填塞于人體或動物體之中時為晶體、即具有高于泡沫填充于其中的人體或動物體竇或其他腔體溫度的熔點溫度。
此處所用的“親水性鏈段”是指包含至少一種、優(yōu)選為至少兩種、更優(yōu)選為至少三種親水性基團如可由例如C-O-C或醚鍵提供的基團。因此，親水性鏈段可由聚醚鏈段提供。親水性鏈段還可由多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、或聚異丁烯酸羥甲基酯提供。親水性鏈段優(yōu)選為源自聚(亞烷基)二醇如聚乙二醇、聚丙二醇、或聚丁二醇。優(yōu)選的親水性鏈段為聚乙二醇(PEG)鏈段。
此處所用的術(shù)語“鏈段”是指任意長度的聚合結(jié)構(gòu)。在聚合物技術(shù)領(lǐng)域，長聚合結(jié)構(gòu)通常被稱作嵌段(block)，而短聚合結(jié)構(gòu)通常被稱作鏈段(segment)。這兩種常規(guī)的含義應(yīng)被理解為都包含于此處所用的術(shù)語“鏈段”之內(nèi)。
由于本發(fā)明的可生物降解的吸收性泡沫隨時間降解，因此其具有在施用于竇如鼻腔之后無需機械地移除的優(yōu)點。該材料開始失去其機械性能并破碎之前的時間允許周圍的組織得以痊愈。其間，由于本發(fā)明泡沫的機械性能因此所述組織被其支撐并維持于適當(dāng)位置，且所述泡沫能夠吸收大量的液體。在一段時間之后，所述泡沫降解并碎裂。從而可避免對外圍組織的損傷，或該損傷的程度非常小。
該泡沫材料的特征大部分是由該泡沫所賴以制成的聚合材料的性質(zhì)造成的。該聚合材料包含由無定形鏈段以及晶體鏈段組成的相分離聚合物。盡管不希望被理論所限，但認為各種柔性(無定形)及剛性(晶體)鏈段的這種相分離對泡沫材料的特定機械性能如彈性有利。
本發(fā)明的泡沫包括，i.a.其中具有氨基甲酸酯、脲或酰胺鍵的聚合物。在如上所述的式中，這些鍵用Z1-Z4以及任選的Q1和Q2表示，并構(gòu)成本發(fā)明聚合物的部分晶體鏈段，條件是q≠0。由于這些剛性晶體鏈段與R鏈段中所含的無定形脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐或聚碳酸酯化學(xué)不相容，因此聚合物中出現(xiàn)相分離。剛性鏈段結(jié)晶，并與其他剛性鏈段形成牢固的氫鍵，從而導(dǎo)致物理交聯(lián)。
此外，在本發(fā)明聚合物中，所述材料的可生物降解的能力還伴隨有可酶促地斷裂或可水解的鍵。就可生物降解的材料而言，本發(fā)明聚合物中可包含若干種本領(lǐng)域公知的聚合物。這種可生物降解的聚合物可包括具有一種或多種任選與其他基團結(jié)合的酯、酸酐和/或碳酸酯可水解基團的聚合物。雖然醚或酯基團也可包含于晶體鏈段的R’和/或R”單元中，但這種基團非常適合由式(I)或(II)的R單元提供構(gòu)成聚合物，從而用于本發(fā)明的泡沫中。當(dāng)式(I)聚合物中q＝0時，或當(dāng)共聚物中不存在氫鍵形成基團時，例如在除式(I)外的聚合物中，即如在式(II)的聚合物中，晶體剛性鏈段以及無定形柔性鏈段的相分離是由式(I)或相反其他式中R所包含的不相容的聚醚、聚酯、聚酸酐和/或聚碳酸酯基團提供，至少一個相為晶體。
據(jù)信，本發(fā)明的聚合物可通過酯、碳酸酯、酸酐、氨基甲酸酯、脲、或酰胺鍵的水解和/或酶促機制降解。降解速率及其他性質(zhì)可通過選擇最終聚合物中這些基團的含量和組合而加以調(diào)節(jié)。
可用于制造本發(fā)明泡沫的合成可生物降解聚合物的實例是那些基于以下物質(zhì)的聚酯、多羥基酸、聚內(nèi)酯、聚醚酯、聚碳酸酯、聚二噁酮(polydioxanone)、聚酸酐、聚氨基甲酸酯、聚酯(醚)氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯脲、聚酰胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯以及聚膦腈。該聚合材料也可由上述成分或作為共聚物或交聯(lián)聚合物的不同鏈節(jié)的混合或作為兩種或更多種聚合物或共聚物的混合物構(gòu)成。
就為泡沫材料提供吸收特性而言，還發(fā)現(xiàn)可通過使用于制備本發(fā)明泡沫的聚合物與親水性聚合物或基團結(jié)合而顯著改善該聚合物。這意味著上述聚合物與這些親水性基團化學(xué)地結(jié)合，例如通過將親水性聚合物并入所得聚合物的主鏈或側(cè)鏈中。本發(fā)明泡沫還可包含可生物降解及親水性聚合物的物理混合物。親水性聚合物或基團可基于聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚異丁烯酸羥甲基酯(聚-HEMA)。優(yōu)選的親水性聚合物為聚醚，即含有至少一種-C-O-C-基團的聚合物或鏈段，因為這些化合物在化學(xué)合成反應(yīng)中易于處理。此外，這些化合物通常被認為是安全的(GRAS)。優(yōu)選的聚醚為聚乙二醇。親水性基團為柔性鏈段的部分，其中親水性基團可增加酯、碳酸酯或酸酐基團在本發(fā)明泡沫將要應(yīng)用于其中的環(huán)境中的降解速率，此外，親水性基團還可為剛性鏈段的部分。
特別地，吸收能力(吸收水的量以及吸收速率)以及降解行為可通過在合成過程中將適宜量的這些親水性聚合物或基團并入而加以控制。從而還可將親水性基團并入剛性鏈段以增加剛性鏈段的溶解度和/或降解速率，并從而縮短聚合物完全降解或吸收所需的時間。然而，必須注意，剛性鏈段即使在潤濕條件下也應(yīng)能為相分離聚合物提供足夠的彈性。
由上述可知，通過適當(dāng)選擇柔性及剛性鏈段，可控制被酶及人或動物的體液生物降解所需的時間，以及材料被降解的程度。完全的生物降解將生成小到足以被機體代謝的碎片。在如鼻敷料的特殊應(yīng)用中，該材料的降解產(chǎn)物，或大或小的碎片，在被降解為可被機體代謝的碎片之前被消化道或身體孔洞如鼻、鼻孔清除。本發(fā)明的吸收性泡沫可適當(dāng)?shù)匕⒎峭耆缮镂?、而是僅可生物降解至可自它們所施用的空腔清除的程度的或大或小的碎片的聚合材料。
直到泡沫開始碎裂的時間(為直到施加輕微的壓力即可使泡沫失去機械強度的時間，但泡沫此時仍可具有一定的彈性行為)可在數(shù)小時到數(shù)周之間變動，但優(yōu)選為1小時-21天，更優(yōu)選為6小時-5天。優(yōu)選的時間取決于所施用的部位以及目的。如果該泡沫必須在暫時應(yīng)用(例如鼻填塞術(shù))之后自傷口清除，則完全碎裂(材料和/或泡沫結(jié)構(gòu)無粘連)并消失優(yōu)選為1-10天，更優(yōu)選為2-5天。當(dāng)所述泡沫用于人造空腔如用于閉合口腔上頜竇交通(oro-antral communication)或作為止血海綿時，直到開始碎裂的時間優(yōu)選為1-14天之內(nèi)。在此期間或之后，組織向該高度多孔性材料內(nèi)的生長，該材料隨后完全降解且降解產(chǎn)物被身體完全吸收。直到所述材料被完全降解和吸收的時間將取決于聚合物鏈節(jié)的類型以及其水解和/或酶促降解的速率。這可能為數(shù)周或數(shù)月或幾年不等。
在口腔中，例如在拔牙后，本發(fā)明的吸收性泡沫可更緩慢地生物降解，從而允許新的組織生長。在牙外科中，例如存在需要完全可生物降解的材料的情況。例如在摘除上頜骨的某單元期間，可造成口腔及上頜竇之間的交通。一般通過外科手術(shù)將粘膜瓣縫合于傷口之上從而閉合這種口腔上頜竇交通。以本發(fā)明的可生物吸收性泡沫閉合具有患者的不適更少的優(yōu)點。以本發(fā)明的可生物吸收性泡沫閉合能保護上頜竇不被感染。
此外，所述吸收性泡沫能通過止血結(jié)構(gòu)及多孔結(jié)構(gòu)吸收血液，并且在傷口愈合期間具有足以維持適宜定位的強度。新的組織可生長入所述吸收性泡沫之中。在一段時間之后，本發(fā)明的可生物降解的吸收性泡沫將降解至僅輕微殘留，并將最終完全被身體代謝，且這段時間可由適當(dāng)?shù)剡x擇用于其制備的聚合物而加以控制。
這種完全可代謝的吸收性泡沫還與本發(fā)明的另一優(yōu)點有關(guān)。如果本發(fā)明的可生物吸收的吸收性泡沫被施用于人體或動物體內(nèi)(例如止血腹部手術(shù)巾(laparotomy sponge)或作為植入體)并被置于適當(dāng)位置而不再打算將其從中移除，則降解產(chǎn)物必須被身體代謝。因此，本發(fā)明吸收性泡沫所賴以制成的聚合材料優(yōu)選地被選擇為完全可生物吸收的。這種可生物吸收的吸收性泡沫在外科手術(shù)中的應(yīng)用具有該材料無須在手術(shù)之后被移除而是可被留置于適當(dāng)位置的優(yōu)點。本發(fā)明的一方面為提供用于人體或動物體內(nèi)的可生物降解的合成吸收性泡沫。
本發(fā)明的材料具有可在數(shù)天或最多數(shù)周時間內(nèi)破碎的優(yōu)點。這減少了由止血器的移除誘發(fā)的并發(fā)癥的發(fā)生率，并為患者提供了更多的方便。本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的機械性能，包括優(yōu)良的彈性以及對外圍組織的支撐，這些性能對止住血流和/或使組織維持原位而言是重要的。除此之外，該材料能夠迅速破碎，并隨后自其所施用的體腔清除。這些特征的組合不能通過應(yīng)用傳統(tǒng)的動物源可生物降解材料而獲得。充分支撐傷口以止血和/或防止組織粘連需要具有彈性(以及在應(yīng)用期間維持彈性)。
本發(fā)明泡沫的密度可為0.01-0.2g/cm3，優(yōu)選為0.02-0.07g/cm3。此外，本發(fā)明泡沫的孔隙率可為85-99％，優(yōu)選為92-98％，更優(yōu)選為95-98％。本發(fā)明泡沫在體溫下具有足夠的液體吸收能力。
所述液體吸收能力主要取決于由聚合物的親水性質(zhì)以及幾何形狀導(dǎo)致的水向孔隙中的毛細吸收。泡沫的孔隙必須足夠小以保留液體。在一定孔隙率范圍內(nèi)，水在高度多孔性泡沫中吸收的量幾乎相等，這是因為泡沫的總孔隙體積幾乎保持不變。這意味著以g水/g聚合物測定的吸收能力取決于泡沫的密度例如密度自0.01克/cm3成倍增長至0.02克/cm3，吸收能力(g/g)將減半。因此，以每體積(cm3)吸收的水的量(g)測定吸收能力，優(yōu)選為0.5-0.99g/cm3，更優(yōu)選為0.75-0.97g/cm3。例如，如實施例中所述的密度為0.04g/cm3、孔隙率為96.4％的親水性聚氨基甲酸酯泡沫的吸收能力為每立方厘米0.8g水。這類似于每克聚合物材料20克水的吸收能力。
在鼻子流血方面的應(yīng)用中，液體的吸收應(yīng)非常迅速以在受傷區(qū)域產(chǎn)生一些有限的壓力(limited pressure)從而停止流血。滿載的(fully loaded)泡沫應(yīng)該仍然能為創(chuàng)傷組織提供足夠的支撐。
在很短的時間、優(yōu)選在將泡沫擠壓入液體之中20分鐘之內(nèi)，所吸收的液體的量應(yīng)達到最大。泡沫的膨脹程度應(yīng)該低在浸透時泡沫應(yīng)該優(yōu)選地保持其尺寸。應(yīng)測得小于10％、優(yōu)選為小于5％、更優(yōu)選為小于2％的膨脹。這在泡沫于置于竇或腔體前被潤濕的情況下是有利的。在這種情況下，膨脹是指與干泡沫的體積相比泡沫體積的最大增加。
本發(fā)明的泡沫具有能在“濕”條件即當(dāng)泡沫與體液包括例如膿性物質(zhì)接觸時仍得以維持的機械性能，如足夠的彈性或彈力。如將以一些實施例闡明的那樣，聚合物嵌段在水中的溶解度以及聚合物的分子量對這些方面而言都是重要的。
本發(fā)明的泡沫是親水性的，即具有良好的潤濕性。良好的潤濕性可定義為具有大體低于80°、優(yōu)選為低于40°、更優(yōu)選為大體低于0°的接觸角(就水滴而言)。
優(yōu)選地，本發(fā)明泡沫為整體，因為這樣容易制造。然而，為了用足夠的材料填充腔體以吸收血液并止血，也可同時應(yīng)用若干塊?？赏ㄟ^應(yīng)用例如本領(lǐng)域公知的澆鑄法將所述泡沫制備為任何可能的形狀和大小。
本發(fā)明的泡沫可為例如栓(填充物、塞或敷料)或多孔性片層的形式。所述片層可隨后被卷為栓或管。
用于塞入鼻腔的泡沫的厚度非常適于為1-50mm，優(yōu)選為8-15mm，更優(yōu)選為12-15mm。所述泡沫的寬度優(yōu)選為10-30mm，更優(yōu)選為15-20mm。其長度通常為數(shù)十毫米，例如20-90mm，或更長。
圖1為本發(fā)明泡沫形狀的實例，其可例如術(shù)后用作鼻填塞術(shù)或用于治療鼻出血。該泡沫的厚度(h)例如為10-15mm，寬度(w)例如為15-20mm，長度(l)例如為35-85mm。所述形狀及大小優(yōu)選用于填塞鼻腔并向粘膜組織提供合適的壓縮力(good compression)。
本發(fā)明適于填塞人體或動物體的竇或其他腔體的泡沫包括由無定形鏈段以及晶體鏈段組成的相分離聚合物，其中所述無定形鏈段包括親水性鏈段。根據(jù)本發(fā)明，所述吸收性泡沫所基于的聚合物為相分離的線性高聚物或化學(xué)交聯(lián)的聚合物。
相分離形態(tài)學(xué)導(dǎo)致聚合物具有由兩種熔融溫度、兩種玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或一種熔點及一種玻璃化轉(zhuǎn)變溫度表征的至少兩種相變。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，可通過向聚合物主鏈中提供含有-C(O)-O-基團的相分離合成聚合物而非常適宜地滿足上述需要。優(yōu)選地，該聚合物為聚氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-)、聚酯(-C(O)-O-)、聚酸酐(-C(O)-O-C(O)-)或聚碳酸酯(-O-C(O)-O-)基聚合物，即，其中氮原子(聚氨基甲酸酯基)、碳原子(聚酯或聚酸酐基)或氧原子(聚碳酸酯)與所述-C(O)-O-基團的C-原子以及毗鄰O-原子(聚氨基甲酸酯、聚酯及聚碳酸酯)或羰基(聚酸酐)的脂肪族碳原子相連。
本發(fā)明所用的聚合物的主鏈優(yōu)選由共聚物形成，其包含兩種或更多種不同的單元，至少一種選自氨基甲酸酯、脲或酰胺基團，且至少一種選自與醚基團結(jié)合的酯基、酸酐基或碳酸酯基。
一種非常適宜用作親水性可生物降解泡沫的共聚物為聚醚(酯)氨基甲酸酯。
在另一個優(yōu)選的具體實施方案中，所述包含相分離的聚酯、聚酸酐以及其與聚碳酸酯及聚醚基團的結(jié)合的泡沫為無規(guī)共聚物或嵌段共聚物，其中嵌段可包含一種或多種上述基團。優(yōu)選地，應(yīng)用嵌段共聚物，特別是多嵌段的多嵌段共聚物(multi-block segmented copolymer)，其中存在晶體相和無定形相。相分離聚合物與另一種相分離或單相無定形聚合物或共聚物的物理混合可用于生成具有中間性質(zhì)的泡沫。通過改變聚合物的組合，可調(diào)節(jié)泡沫性質(zhì)如降解速率、親水性以及機械性能。例如，由于各種聚合物的相容性，聚酯氨基甲酸酯與相似組成的共聚多酯的混合物作為聚氨基甲酸酯柔性鏈段能提供介于兩種成分的性質(zhì)之間的性質(zhì)。此外，具有不同柔性鏈段組成、柔性鏈段為相容或不相容、且具有相同類型的剛性鏈段的聚(醚)酯氨基甲酸酯可混合并制備成具有中間性質(zhì)的泡沫。
高分子量并非得到具有良好的初始機械性能的聚合物或泡沫所需。視所用聚合物的類型而定，優(yōu)選的特性粘數(shù)介于0.5-4dl/g之間。例如，對于某些聚氨基甲酸酯而言，特性粘數(shù)為0.6dl/g將仍能夠提供具有良好機械性能的高度多孔性泡沫。式(I)的預(yù)聚物分子量為2000的相分離聚氨基甲酸酯的初始彈性模量可為30-120MPa不等，且拉伸強度可為10-45MPa。斷裂伸長為500-1200％不等(以聚合薄膜測定)。
或者，可使用基于聚酰胺(即主鏈中含有-NH-C(O)-單元的聚合物)或聚脲(即主鏈中含有-NH-C(O)-NH-單元的聚合物)的合成聚合物。氨基甲酸酯、脲和/或酰胺鍵在上述結(jié)構(gòu)中的組合也是可能的。非常適合應(yīng)用于親水性可生物降解的泡沫的共聚物為聚醚(酯)氨基甲酸酯。
所述相分離聚合物可為半晶質(zhì)的均聚物、嵌段共聚物或多嵌段的多嵌段共聚物。至少一個相具有優(yōu)選為高于37℃的轉(zhuǎn)變溫度。具有最高轉(zhuǎn)變溫度的鏈段或嵌段優(yōu)選作為“剛性”嵌段，而轉(zhuǎn)變溫度最低的鏈段或嵌段優(yōu)選作為“柔性”嵌段。所述剛性嵌段可由優(yōu)選具有自晶體至液態(tài)的相變的氨基甲酸酯、脲、酰胺、聚酯或聚酸酐基團組成，或由這些單元的組合組成。所述柔性嵌段優(yōu)選含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為37℃或更低的無定形聚酯、聚酸酐或聚碳酸酯。這種溫度使得泡沫非常適用于人體內(nèi)。
所述泡沫的揉曲性、壓縮性以及彈性可通過選擇剛性嵌段與柔性嵌段間的比例以及它們在聚合物中的組成而控制。剛性嵌段的含量及組成對泡沫在潮濕及干燥條件中的起始強度有貢獻。因此，必須對剛性嵌段的含量及組成進行選擇，以使泡沫在潮濕和干燥條件下都具有足夠的起始強度。為了制備在潤濕后能夠維持結(jié)構(gòu)的泡沫，所述剛性嵌段的親水性優(yōu)選低于柔性嵌段。為使聚合物更快地破碎并迅速喪失機械性能——這在某些情況下是有利的——可選擇更親水的剛性嵌段。
本發(fā)明的相分離聚合物可由下式代表-[R-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2]-n(I)，其中R、R’、R”、Z1-Z4、Q1、Q2、n、p以及q如上所定義。
在該式中，-R-代表柔性鏈段，或柔性鏈段與剛性鏈段的結(jié)合。
此外，-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2部分代表晶體或剛性鏈段，其組成主要取決于制備該組合物的鏈段的方法(見下文)。在這種聚合物中，優(yōu)選那些能允許各個聚合物帶(polymer strand)之間氫鍵鍵合的鍵。因此，Q1和Q2優(yōu)選為選自脲、氨基甲酸酯或酰胺。當(dāng)在該部分中q為0時，即當(dāng)式-R-Q1-R’-Q2-包含于本發(fā)明泡沫中時，由于單元-Q1-R’-Q2-本身通常不能提供足夠的晶體性質(zhì)，因此通過提供一種晶體R單元以及一種無定形R單元、即通過提供兩種不同的R單元能在聚合物中最佳地實現(xiàn)相分離形態(tài)。當(dāng)q＝0時，Q1和Q2的選擇并非關(guān)鍵。
R選自一種或多種脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，且至少一種R包含親水性鏈段，R’和R”彼此獨立地為C2-C8亞烷基，其可任選地被C1-C10烷基或被經(jīng)保護的S、N、P或O基團取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亞烷基鏈中包含S、N、P或O。當(dāng)與脂肪族聚醚、聚酯、聚酸酐和/或聚碳酸酯相關(guān)的聚合物部分中不存在親水性鏈段時，可通過選擇至少一個R單元為聚醚來獲得適宜的用于制備本發(fā)明泡沫的可生物降解的且親水性的聚合物?；蛘撸鲇H水性鏈段也可包含于R’或R”單元，但并不優(yōu)選如此。親水性鏈段總存在于柔性鏈段中。
所述的源自預(yù)聚物A-R-A’的R單元可適宜地包含例如通過環(huán)內(nèi)酯如丙交酯(L、D或L/D)、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、碳酸1，3-丙二酯、碳酸1，4-丁二酯、1，5-二氧雜庚烷-2-酮或?qū)Χ醐h(huán)己酮的開環(huán)聚合獲得的無定形聚酯。這些聚酯預(yù)聚物優(yōu)選含有使用1，4-丁二醇或聚乙二醇作為引發(fā)劑得到的羥基端基。
R’為C2-C8亞烷基，其可任選地被C1-C10烷基或被經(jīng)保護的S、N、P或O基團取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亞烷基鏈中包含S、N、P或O。R’源自式O＝C＝N-R’-N＝C＝O(式IV)的二異氰酸酯，如烷烴二異氰酸酯，優(yōu)選為1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)。
R”為C2-C8亞烷基，其可任選地被C1-C10烷基或被經(jīng)保護的S、N、P或O基團取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亞烷基鏈中包含S、N、P或O。R”源自式B-R”-B’(式V)化合物，其中B和B’各自獨立地選自羥基、羧基或胺，優(yōu)選為1，4-丁二醇(BDO)。
Z1-Z4可為脲、酰胺或氨基甲酸酯，優(yōu)選為氨基甲酸酯。在這種情況下，式(I)聚合物為聚氨基甲酸酯。當(dāng)明白其制備方法時，將更明白本發(fā)明聚合物的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的相分離聚合物中，晶體鏈段中優(yōu)選至少4個氫鍵形成基團排成一排，如酰胺、脲或氨基甲酸酯。其他鍵(Q1和/或Q2)也可為碳酸酯、酯或酸酐。因此，R’并非必須源自二異氰酸酯成分如式(IV)化合物。此外，-Z2-R’-Z3-中的R’基團可與-Q1-R’-Z1-或-Z4-R’-Q2-中的R’不同或相似。
優(yōu)選地，在本發(fā)明聚合物中，剛性鏈段具有均勻的嵌段長度。這意味著在一種式(I)的聚合物中，p和q的值是恒定的。均勻的嵌段長度還意味著非常優(yōu)良的相分離以及可通過不同的鏈增長方法獲得。具有最高程度相分離的相分離聚合物是例如通過以二異氰酸酯為增鏈劑鏈增長所述柔性鏈段形成性預(yù)聚物R(在R源自環(huán)內(nèi)酯的開環(huán)聚合反應(yīng)且使用二醇作為引發(fā)劑時，為羥基終止的)得到。
適用于得到具有良好的機械性能的具有均勻的剛性鏈段的聚合物的二異氰酸酯增鏈劑為例如二異氰酸酯封端的二醇成分，其是例如通過使1當(dāng)量的含有R”的二醇如1，4-丁二醇(BDO)與2當(dāng)量的含R’的二異氰酸酯如1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)反應(yīng)得到。如此得到下式所示化合物O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-N＝C＝O(VI)當(dāng)所述二醇為1，4-丁二醇(BDO)且所述二異氰酸酯為1，4-丁醇二異氰酸酯時，該“3-嵌段”增鏈劑或中間二異氰酸酯復(fù)合物名為BDI-BDO-BDI，并且在與式(III)化合物反應(yīng)時，得到其中p為0、q為1、且剛性鏈段包含鏈段序列R’-R”-R’的式(I)聚合物。
其中p為1且q為1的式(I)聚氨基甲酸酯可如下獲得使兩當(dāng)量含R”的二醇如1，4-丁二醇(BDO)與一當(dāng)量含R’的二異氰酸酯如1，4-丁醇二異氰酸酯(BDI)反應(yīng)，并以兩當(dāng)量的1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)封端一當(dāng)量如此生成的BDO-BDI-BDO反應(yīng)產(chǎn)物。如此得到“5-嵌段”增鏈劑，或中間二異氰酸酯復(fù)合物，如下式所示O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-Z3-R”-Z4-R’-N＝C＝O(VIII)當(dāng)使用4-丁烷二異氰酸酯(BDI)以及1，4-丁二醇(BDO)時，該化合物簡稱為BDI-BDO-BDI-BDO-BDI。這種剛性鏈段可用于制備聚氨基甲酸酯聚合物，該聚氨基甲酸酯聚合物可用以制備非常優(yōu)良的泡沫、即具有非常優(yōu)良的性質(zhì)的泡沫。
適用于制備本發(fā)明泡沫的相分離聚氨基甲酸酯也可通過其中二羥基終止的預(yù)聚物首先與過量二異氰酸酯反應(yīng)生成異氰酸酯封端的預(yù)聚物的方法獲得。隨后的鏈增長可通過使異氰酸酯封端的預(yù)聚物與以下物質(zhì)反應(yīng)而實施a)式(V)的二醇化合物，或b)另一種中間化合物如例如可通過使一當(dāng)量式(IV)的二異氰酸酯與兩當(dāng)量式(V)的二醇反應(yīng)得到的。從而得到如下式所示的化合物B-R”-Z1-R’-Z2-R”-B’(VII)這種化合物(VII)的實例為反應(yīng)產(chǎn)物BDO-BDI-BDO。
異氰酸酯封端的預(yù)聚物與式(VII)化合物反應(yīng)將得到其中p＝1且q＝1的均勻嵌段長度的相分離聚氨基甲酸酯，而用式(V)化合物直接鏈增長異氰酸酯封端的預(yù)聚物將得到其中p＝0而q＝1的均勻嵌段長度的相分離聚氨基甲酸酯。
某些情況下，相分離程度可能會比通過本文上述的其中預(yù)聚物未封端的鏈增長方法獲得的低。即，使預(yù)聚物與二異氰酸酯反應(yīng)并以例如式(V)的二醇進行鏈增長得到其中相分離與通過二異氰酸酯封端的增鏈劑與式(III)的預(yù)聚物反應(yīng)得到的聚合物相比次佳的聚合物。通過以式(V)二醇成分作為增鏈劑反應(yīng)獲得的聚合物的相分離程度可能更低。式(V)的二醇可導(dǎo)致預(yù)聚物不穩(wěn)定酯基的酯交換，從而喪失剛性嵌段的均勻性。酯基對酯交換的敏感度主要取決于該基團的化學(xué)環(huán)境。例如，聚丙交酯鏈段中的酯基比聚己內(nèi)酯鏈段中的酯基不穩(wěn)定得多。因此，基于聚丙交酯鏈段的聚氨基甲酸酯具有比那些基于聚己內(nèi)酯鏈段的聚氨基甲酸酯更少的相分離結(jié)構(gòu)。二異氰酸酯增鏈劑不會導(dǎo)致該副反應(yīng)，而是產(chǎn)生甚至更佳的相分離。
因此，制備本發(fā)明相分離的可生物降解聚合物的方法包括以下步驟將一種或多種如下式所示的化合物A-R-A’(III)
與一種或更多種如下式所示的二異氰酸酯O＝C＝N-R’-N＝C＝O(IV)并任選地與一種或多種下式的增鏈劑反應(yīng)B-R”-B’(V)其中R、R’及R”如在式(I)中所述，A、A’、B和B’各自獨立地選自羥基、羧基或胺。優(yōu)選地，與上述化合物(III)、(IV)以及(V)在溶劑、更優(yōu)選為在1，4-二噁烷或三噁烷中進行。
由式(IV)的二異氰酸酯封端的式(III)預(yù)聚物以及式(V)的增鏈劑之間的反應(yīng)，或上述中間二異氰酸酯復(fù)合物之一與式(III)的預(yù)聚物之間的反應(yīng)通常在15℃-90℃、優(yōu)選在55℃-75℃、更優(yōu)選在60℃-70℃下實施。
本發(fā)明聚合物可不同地制備，或更優(yōu)選地，可在溶劑中制備。特別適宜的這種溶劑為1，4-二噁烷或三噁烷。由于1，4-二噁烷更為便宜，因此為優(yōu)選。優(yōu)選地，預(yù)聚物與二異氰酸酯散裝反應(yīng)，而鏈增長反應(yīng)優(yōu)選在1，4-二噁烷中進行。
所述泡沫的起始降解速率取決于聚合物柔性鏈段的組成；起始分子量(通過測定特性粘數(shù)獲得)以及所述組成決定開始逐漸碎裂以及喪失機械性能之間的時間。使用其中p＝1、q＝1且R’及R”都為(-CH2-)4的聚氨基甲酸酯獲得優(yōu)異的結(jié)果。作為用于本發(fā)明聚合物中的脂肪族聚醚、聚酯、聚酸酐和/或聚碳酸酯，可采用任意化合物。優(yōu)選地，R為含有由環(huán)內(nèi)酯如丙交酯(L、D或L/D)、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、碳酸1，3-丙二酯、碳酸1，4-丁二酯、1，5-二氧雜庚烷-2-酮或?qū)Χ醐h(huán)己酮的開環(huán)聚合獲得的無定形聚酯的預(yù)聚物。最優(yōu)選地，該預(yù)聚物為丙交酯以及ε-己內(nèi)酯的結(jié)合，且分子量為2000。單體比例為使得聚己內(nèi)酯鏈區(qū)不會結(jié)晶。優(yōu)選地，所述ε-己內(nèi)酯的含量低于60％，更優(yōu)選為30-60％，最優(yōu)選為約50％。所述聚酯以1-80％、優(yōu)選為5-60％、更優(yōu)選為20-50％、最優(yōu)選為約50％的重量含量與聚乙二醇相結(jié)合。優(yōu)選所述聚乙二醇作為預(yù)聚物的引發(fā)劑存在。
可自其中R為源自丙交酯以及ε-己內(nèi)酯、分子量介于1000-4000之間的無定形聚酯的聚合物制備非常優(yōu)良的泡沫，甚至更優(yōu)選為自其中所述所述無定形聚酯包含約25重量％丙交酯、約25重量％ε-己內(nèi)酯以及約50重量％聚乙烯醇的聚合物制備。
預(yù)聚物的分子量優(yōu)選為約1500-2000。其可通過使用例如1，4-丁二醇的二醇作為引發(fā)劑或分子量1000的聚乙二醇(PEG)得到。首先得到的預(yù)聚物可隨后與所需量的PEG結(jié)合作為第二預(yù)聚物。由PEG引發(fā)的預(yù)聚物業(yè)已含有至少50重量％的PEG，且還可與另一種預(yù)聚物或PEG混合以調(diào)節(jié)預(yù)聚物中PEG的總量。
本發(fā)明方法中采用的用于制備吸收性泡沫的兩種類型預(yù)聚物之間的聚合反應(yīng)可包括本領(lǐng)域中公知的這類反應(yīng)。聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺或聚酸酐可通過如開環(huán)聚合和/或縮合反應(yīng)、隨后進行鏈增長(或聚合)工藝的方法制備。聚氨基甲酸酯可例如通過異氰酸酯與羥基基團的縮合反應(yīng)通過預(yù)聚物的鏈增長制備。聚脲可通過異氰酸酯與胺基的類似的縮合制備。
或者，不同的預(yù)聚物和增鏈劑可通過經(jīng)活化的官能基(例如羧酸、羥基或胺)的反應(yīng)偶聯(lián)。本領(lǐng)域中已知若干種活化官能基的方法。實例為N-羥基琥珀酰亞胺及衍生物、羰基二咪唑、醛類、馬來酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的應(yīng)用。應(yīng)用這種偶聯(lián)劑的優(yōu)點在于可避免通常應(yīng)用于縮合反應(yīng)中的高溫。因此，在本發(fā)明的另一個具體實施方案中，可通過如下方法制備泡沫，其包括通過使至少兩種式(III)化合物的混合物反應(yīng)制備式(II)的相分離的可生物降解的聚合物，其中至少第一種所述化合物包含代表含有親水性鏈段的無定形鏈段的R基團，且其中至少第二種所述化合物包含代表晶體鏈段的R基團，所述方法進一步包括向所述混合物提供式(V)化合物并在活化劑如N-羥基琥珀酰亞胺或衍生物、羰基二咪唑、醛、馬來酰亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下進行所述化合物間的鏈增長反應(yīng)。
或者，可通過以下方法制備泡沫，該方法包括通過使至少兩種式(III)化合物的混合物反應(yīng)制備式(II)的相分離的可生物降解的聚合物，其中至少第一種所述化合物包含代表含有親水性鏈段的無定形鏈段的R基團，且其中至少第二種所述化合物包含代表晶體鏈段的R基團。該方法還包括在活化劑如N-羥基琥珀酰亞胺或衍生物、羰基二咪唑、醛、馬來酰亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下進行鏈增長反應(yīng)。這種在活化劑存在下的增長反應(yīng)為本領(lǐng)域所公知。
由于在適于制備本發(fā)明泡沫中的R’或R”基團并非必須，因此兩種不同的式(III)的預(yù)聚物(含有R基團)可直接相結(jié)合。條件是至少一個R基團為無定形且一個R基團為晶態(tài)。這種預(yù)聚物的相結(jié)合可通過如前所述提供二醇或二羧酸形式的這種化合物實施。然而，當(dāng)例如需要避免反應(yīng)混合物中存在的異氰酸酯或需要減少聚合物中存在的氨基甲酸酯時，可通過以可供選擇的方法使含有R基的預(yù)聚物偶聯(lián)而避免式(IV)二異氰酸酯的應(yīng)用。
一種特別適宜的可供選擇的方法可包括所謂的活化劑如N-羥基琥珀酰亞胺、羰基二咪唑、醛、馬來酰亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或其衍生物的應(yīng)用。這種活化劑能夠使含有R基團的與式(III)化合物相似的預(yù)聚物化學(xué)結(jié)合，以形成其中Q1或Q2可包含所述不同基團的式(II)聚合物。Q1或Q2碳酸酯基團可例如通過實施與光氣的縮合反應(yīng)在式(II)聚合物中產(chǎn)生。Q1或Q2酸酐基團可通過羧酸封端的這種預(yù)聚物間的偶聯(lián)反應(yīng)引入。
因此，式(I)或(II)的聚合物還可適當(dāng)?shù)赝ㄟ^應(yīng)用與活化劑的偶聯(lián)反應(yīng)制備，而不是應(yīng)用在前述本發(fā)明方法中涉及例如二醇及二異氰酸酯的反應(yīng)?？赏ㄟ^選擇所述增鏈劑以及所述預(yù)聚物以使它們的末端反應(yīng)性基團包含例如羧酸、醇或氯甲酸酯基團(例如式(III)Cl-(CO)-O-R-的化合物)的適當(dāng)組合，從而將Q1和Q2基團適當(dāng)?shù)刂苽錇轷?、酸酐或碳酸酯。因此，在制備用于制備本發(fā)明泡沫的本發(fā)明聚合物的可供選擇的方法中，式(III)化合物可與另一式(III)化合物在活化劑的存在下偶聯(lián)或反應(yīng)，條件是一種化合物為無定形而另一種為晶態(tài)。同樣，式(III)化合物可與另一式(III)化合物在式(IV)化合物的存在下偶聯(lián)或反應(yīng)，此時由于異氰酸酯將提供必需的能量，因此活化劑并非必需。同樣，式(III)化合物還可與另一式(III)化合物在式(V)化合物的存在下偶聯(lián)或反應(yīng)，此時活化劑又成為必需的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白哪些可供選擇的方法以及鏈節(jié)可用于獲得適用于制備本發(fā)明泡沫的相分離聚合物。
本發(fā)明泡沫材料優(yōu)選以冷凍干燥法制備。如述，于溶劑中制備本發(fā)明聚合物的優(yōu)點在于由此可得到用于制備本發(fā)明泡沫的非常優(yōu)良的起始材料。非常適宜的制備路線包括在適宜的溶劑中制備聚合物，然后冷卻，在冷卻步驟中聚合材料沉淀或結(jié)晶且溶劑結(jié)晶，并最終進行冷凍干燥步驟。就此而言，應(yīng)注意1，4-二噁烷是特別適合的溶劑。通過在溶劑中制備聚合物可避免將聚合物溶于溶劑中的工藝步驟，并且從而得到非常高效的制備本發(fā)明可生物降解的吸收性泡沫的方法。
通過應(yīng)用冷凍干燥方法，可自聚合物溶液中直接制備泡沫，這能簡化工藝(無需通過自溶液中沉淀而分離聚合物)。在應(yīng)用多官能增鏈劑或預(yù)聚物的情況下(多于兩個反應(yīng)性基團)，可在冷凍和升華溶劑之前在模具中的溶液中進行所述交聯(lián)反應(yīng)。此外，所述泡沫的孔隙率易于改變。通過增加非溶劑，可調(diào)節(jié)泡沫結(jié)構(gòu)及均勻性。通過冷凍干燥，溶劑可被完全去除，即使殘余含量低于可接受的限度。
優(yōu)選本體地或在1，4-二噁烷溶液中實施所述聚合反應(yīng)。通常在本領(lǐng)域中，聚氨基甲酸酯鏈增長反應(yīng)在強極性溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)中實施。所述強極性溶劑的實例記載于第WO 99/64491號國際專利中。主要應(yīng)用極性溶劑是因為聚氨基甲酸酯以及其他氫鍵形成聚合物在這些溶劑中具有非常優(yōu)良的溶解度性質(zhì)。由此可得到高分子量。應(yīng)用這些溶劑，需要所述聚合物溶液在非溶劑如水中的額外的沉淀步驟。除了其為耗時的步驟這一事實外，另一缺點是所述聚合物必須被干燥，之后該干燥可能導(dǎo)致聚合物過早降解或發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)。此外，并非所有聚合物在這種類型的溶劑中都是水解穩(wěn)定的。當(dāng)制備(非常)親水性的聚合物時(如本發(fā)明某些聚合物的情況)，在水中的沉淀步驟是不利的。所述聚合物將膨脹，且很難進行分離及干燥而不發(fā)生降解。
使用1，4-二噁烷作為溶劑具有許多優(yōu)點可形成具有足夠的分子量的聚合物；聚合溫度一般可更低且聚合時間一般可更短，從而可減少副反應(yīng)(例如酯交換)并得到更優(yōu)良的相分離；與例如在DMSO中相比，起始預(yù)聚物濃度可低得多(35重量％對60重量％)，使得該工藝更易于控制(例如溶液的粘度易于監(jiān)控)；可制備聚合物網(wǎng)絡(luò)的泡沫，聚合物溶液可被稀釋至所需的濃度，之后所述溶液可被直接傾倒至塑模之中、凍結(jié)并冷凍干燥。若需要，所述二噁烷溶液可被沉淀至水或有機非溶劑中。此外，聚合物在二噁烷中的溶液可容易地通過在相當(dāng)?shù)偷臏囟认抡舭l(fā)溶劑而生成固體材料如聚合薄膜以及片層。
在另一種制備適用于填塞人體或動物體竇或其他腔體的泡沫的方法中，聚合物的合成是本體地進行，通過二異氰酸酯分子與二羧酸或羥基羧酸分子和/或水的鏈增長反應(yīng)，任選地與二醇分子(或二醇預(yù)聚物或二醇增鏈劑)的反應(yīng)相結(jié)合以控制所釋放的氣體的量，隨二氧化碳的生成而原位生成。該無需溶劑的方法記載于EP-A-1138336，但未曾公開用作吸收性敷料的高度多孔性泡沫。
基于式(I)聚(醚)酯氨基甲酸酯的無需溶劑而制備的泡沫可通過二異氰酸酯增鏈劑基團與二酸酸或羥基羧酸引發(fā)的預(yù)聚物的、任選與二醇引發(fā)的預(yù)聚物或聚乙二醇的反應(yīng)制備。
在另一種方法中，所述可生物降解的柔性鏈段為由1，4-二異氰酸酯以及二羧酸或羥基羧酸分子封端，二醇和/或水為增鏈劑。
如前文所述，本發(fā)明泡沫材料優(yōu)選通過冷凍干燥法制備?？晒┻x擇的方法包括應(yīng)用起泡劑如低沸點液體、固體或二氧化碳擠出多孔性片層。這種方法包括提供相分離的可生物降解的聚合物以及例如通過在本領(lǐng)域公知的頂出法中應(yīng)用發(fā)泡劑使所述聚合物形成本發(fā)明泡沫。這種頂出法可例如包括所述聚合物的熔融以及所述熔融物的擠出從而借助于氣體、優(yōu)選為如二氧化碳的氣體形成泡沫。
以本發(fā)明方法制備的泡沫可例如以環(huán)氧乙烷滅菌而不損壞性狀或體積以及不顯著降低分子量?？梢杂酶鞣N可在潤濕時以受控的速率釋放的物質(zhì)浸漬所述泡沫，使得這些泡沫同樣適用于藥物傳遞目的。此外，載有不透射線的填充劑以及止血成分也是可能的。
本發(fā)明泡沫的特征為具有適宜的彈性性質(zhì)，如根據(jù)本發(fā)明用作傷口敷料應(yīng)用或其他生物醫(yī)用泡沫用途所需的性質(zhì)。本發(fā)明泡沫可非常適合用作止血海綿，如腹部手術(shù)巾。同樣，其可被用作用于治療鼻出血的鼻敷料、用于外耳的敷料以及防止組織粘連的術(shù)后傷口敷料。
或者，由于其可生物降解性以及任選的可生物吸收性，本發(fā)明的泡沫可用于藥物傳遞目的。
本發(fā)明泡沫非常適用于牙外科以及用于閉合拔牙后的口腔上頜竇交通。因此在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明泡沫作為止血海綿、作為傷口敷料材料、作為人體或動物體竇或其他腔體的填塞物或作為藥物傳遞載體的應(yīng)用。
在最后一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明相分離的可生物降解的聚合物在制備本發(fā)明泡沫中的應(yīng)用。
本發(fā)明將通過以下非限制性實施例加以舉例說明。
實施例分析方法以及聚合物及鏈節(jié)的特征除非另有說明，否則以下分析方法用于所有實施例之中。
于25℃下，在氯仿或1，4-二噁烷中，使用Ubbelohde粘度計測定特性粘數(shù)(按照ISO標(biāo)準1628-1)。
使用300MHz的1H-NMR于氘化氯仿中的溶液中測定單體轉(zhuǎn)化率、預(yù)聚物以及增鏈劑組成。
使用TA Instruments-Q1000MDSC測定熱性質(zhì)，將5-10mg樣品以每分鐘10℃的速率加熱，以每分鐘20℃的速率冷卻，并再次以每分鐘10℃的速率加熱。
以Instron 4301張力試驗儀測定薄膜的機械性能。在室溫下，于10mm/分鐘的夾頭速度(crosshead speed)測定所述薄膜。自這些測量中確定極限拉伸強度、斷裂伸長以及初始模量。
單體以及玻璃器皿的純化和/或干燥按照先前發(fā)表的方法，且足以得到具有所需性質(zhì)的聚合物。
通過測定泡沫的尺寸以及干重、假設(shè)聚氨基甲酸酯的密度為1.1g/cm3計算孔隙率。
在37℃下，通過在暴露于過量水(可擠壓/浸透或不擠壓/浸透所述泡沫)后計算泡沫潤濕/干燥比測定作為時間的函數(shù)的泡沫吸收能力。
通過在用水浸透之前及之后測量泡沫的尺寸計算作為時間的函數(shù)的膨脹度。
實施例1(50/50)乙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000)通過ε-己內(nèi)酯和乙交酯以50/50(mol/mol)比的開環(huán)聚合反應(yīng)，使用1，4-丁二醇作為引發(fā)劑以及辛酸亞錫作為催化劑(M/I＝10000)合成所述預(yù)聚物。于130℃下反應(yīng)6天后，1H-NMR顯示得到為完全無定形態(tài)并具有-40至-35℃玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的預(yù)聚物。
實施例2以PEG1000引發(fā)的(50/50乙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物(Mn＝2000)
通過ε-己內(nèi)酯和乙交酯以50/50(mol/mol)比的開環(huán)聚合反應(yīng)，使用分子量為1000的聚乙二醇作為引發(fā)劑以及辛酸亞錫作為催化劑(M/I＝10000)合成所述預(yù)聚物。于50℃下真空干燥PEG至少8小時，之后加入單體和催化劑。使混合物于140℃下反應(yīng)6天，1H-NMR顯示單體完全轉(zhuǎn)化。熱分析顯示得到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度介于-50℃至-40℃之間、結(jié)晶峰介于-10℃至10℃之間且PEG鏈段的熔融峰介于15-20℃之間的半晶體預(yù)聚物。
實施例3(20/40/40)丙交酯-乙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000)按照實施例1所述的方法，通過ε-己內(nèi)酯、乙交酯以及丙交酯以40/40/20(mol/mol/mol)比的開環(huán)聚合反應(yīng)，使用1，4-丁二醇作為引發(fā)劑以及辛酸亞錫作為催化劑(M/I＝10000)合成所述預(yù)聚物。熱分析顯示得到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度介于-22℃至-23℃之間的完全為無定形態(tài)的預(yù)聚物。
實施例4以PEG1000引發(fā)的(20/40/40)丙交酯-乙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000)按照實施例2所述的方法，通過ε-己內(nèi)酯、乙交酯以及丙交酯以40/40/20(mol/mol/mol)比的開環(huán)聚合反應(yīng)，使用分子量為1000的聚乙二醇作為引發(fā)劑以及辛酸亞錫作為催化劑(M/I＝10000)合成所述預(yù)聚物。熱分析顯示得到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-44℃、PEG鏈段小熔融峰為22℃的半晶體預(yù)聚物。在第二次DSC分析中，Tg為-47℃，觀察到-15℃處的結(jié)晶峰以及23℃處的熔融峰。
實施例5以PEG1000引發(fā)的(50/50)丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000)通過與如實施例2中所述相同的方法，使用DL-丙交酯代替乙交酯合成所述預(yù)聚物。使用辛酸亞錫作為催化劑(M/I＝10000-15000)。所述混合物在140℃下反應(yīng)14天，其后1H-NMR顯示單體完全轉(zhuǎn)化。
實施例6在1，4-二噁烷中合成基于(3/1)((50/50)乙交酯-ε-己內(nèi)酯)/PEG1000(w/w)并具有BDI.BDO.BDI.BDO.BDI剛性鏈段的聚氨基甲酸酯按照國際申請PCT/NL99/00352中所提供的方法制備所述BDOBDIBDO增鏈劑，隨后純化并得到98％的純度。所述增鏈劑的熔點為97℃。在聚氨基甲酸酯合成的第一步中，使用5-6倍過量的1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)在機械攪拌下封端1∶1摩爾比的實施例1和2中的羥基終止的預(yù)聚物。于62℃下反應(yīng)4小時后，于65℃下通過減壓(1×10-3mbar)過濾除去過量BDI，直到達到所述封端的預(yù)聚物的理論分子量。
在聚合反應(yīng)的下一步驟中，于65℃下用BDO-BDI-BDO增鏈劑以1，4-二噁烷為溶劑(35重量％)鏈增長如此獲得的大分子二異氰酸酯(macro-diisocyanate)預(yù)聚物。將所述增鏈劑逐批少量加入至充分攪拌的預(yù)聚物溶液中。當(dāng)所述溶液變得粘稠時，用少量1，4-二噁烷稀釋所述混合物。重復(fù)該過程直到不再觀察到粘度增加。用1，4-二噁烷將所述聚合物溶液稀釋至所需濃度。加入少量水或c-己烷。可將所述溶液沉淀至水或有機溶劑中，可通過蒸發(fā)溶劑濃縮或真空干燥或可凍結(jié)并隨后冷凍干燥。盡管分子量更低的聚合物可能適用于某些應(yīng)用中，但在這些條件下，可容易地獲得特性粘數(shù)介于1-2dl/g的冷凍干燥的聚合物。
實施例7在1，4-二噁烷中合成基于(3/1)((20/40/40)丙交酯-乙交酯-ε-己內(nèi)酯)/PEG1000(w/w)并具有BDI.BDO.BDI.BDO.BDI剛性鏈段的聚氨基甲酸酯按照實施例6的方法，應(yīng)用實施例3和4的預(yù)聚物進行聚合反應(yīng)得到具有相似分子量的聚合物。
實施例8在1，4-二噁烷中合成基于(1/1)((50/50)丙交酯-ε-己內(nèi)酯)/PEG1000(w/w)并具有BDI.BDO.BDI.BDO.BDI剛性鏈段的聚氨基甲酸酯按照實施例6的方法，應(yīng)用實施例5中的預(yù)聚物進行聚合反應(yīng)得到具有相似分子量的聚合物。
實施例9乙交酯基泡沫的制備將實施例6中的聚合物溶液在二噁烷中稀釋至2.5重量％(聚合物/溶劑混合物中聚合物的克數(shù))，并加入2重量％的水(水的克數(shù)/溶液的克數(shù))。通過3μm過濾器過濾溶液并傾倒入塑模中。在-20℃下冷凍所述溶液，其后在3mbar壓力下冷凍干燥，然后在1×10-3mbar下干燥直到重量恒定。可用環(huán)氧乙烷使所述泡沫滅菌。通過相同的方法，可制備實施例7聚合物的泡沫。將泡沫儲存于低于4℃。由此方法制備的泡沫計算所得的孔隙率平均為96.4％。
實施例10丙交酯基泡沫的制備將實施例8中的聚合物溶液在二噁烷中稀釋至1.8重量％(聚合物/溶劑混合物中聚合物的克數(shù))，并加入2重量％的c-己烷(水的克數(shù)/溶液的克數(shù))。將溶液通過3μm過濾器過濾并傾倒入塑模中。在-20℃下冷凍所述溶液，其后在3mbar壓力下冷凍干燥，然后在1×10-3mbar下干燥直到重量恒定?？捎铆h(huán)氧乙烷使所述泡沫滅菌。將泡沫儲存于低于4℃。由此方法制備的泡沫計算所得的孔隙率平均為97.2％。通過相同的方法，可制備平均孔隙率為95％的3.5重量％的泡沫。本實施例的泡沫特別適合用作鼻敷料。
結(jié)果和討論測定實施例6和7中的聚合物以及其泡沫的熱行為、機械行為、吸收行為以及降解行為。
以EtO滅菌時，泡沫的特性粘數(shù)可能降低約0.1dl/g，而泡沫的形狀和尺寸不變。圖2所示為滅菌前后聚氨基甲酸酯的熱行為。由于在40-50℃下(共3-4天)的滅菌法過程中聚合物的退火作用，所述熱性質(zhì)稍微改變(相變轉(zhuǎn)移)。由于氨基甲酸酯鏈段的氫原子以及PEG的醚基所形成的復(fù)合物，因此導(dǎo)致剛性鏈段提供寬的熔融峰。
計算得到泡沫的孔隙率為96.4％，比基于2.5重量％溶液理論計算得到的孔隙率(97.7％)低約1％。這主要是因為泡沫在冷凍干燥過程中的一定的收縮造成的。在薄膜上測定聚合物的機械性能。就此而言，將實施例9的由實施例6和7的聚合物制備的泡沫溶于氯仿中，并將溶液傾倒入培養(yǎng)皿中。蒸發(fā)溶劑并在40℃真空干燥后，得到透明的膜。結(jié)果如表1所示。強度的不同可也許可通過含有丙交酯的聚合物的分子量更低解釋。并未定量地測定泡沫的機械性能，但其優(yōu)異的彈性性質(zhì)與在膜上測定的物質(zhì)性質(zhì)有關(guān)。
表1預(yù)聚物組成不同的含有PEG的PU的機械性能Gly/lac/cap比 50/0/50 40/20/40模量(Mpa) 57 67抗張強度(Mpa) 18 12斷裂伸長(％) 750520表2所示為實施例6和7聚合物的泡沫的吸收能力以及膨脹行為。所測定泡沫為圓柱體性狀，重量約為100mg，孔隙率為96.4％(基于2.5重量％二噁烷溶液)。將泡沫于37℃下的Srenson緩沖液(pH＝7.4)中浸泡，并置于其中2周。浸泡之后馬上(通過反復(fù)在液體中擠壓所述泡沫)吸收最大量的水(10分鐘后測定)。所述泡沫能吸收其自身重量20-24倍，且與泡沫的大小及尺寸無關(guān)。
在14天后，泡沫并未崩塌，但振搖下，所述泡沫粉碎為小顆粒。在暴露于緩沖溶液的時間過程中，泡沫的尺寸幾乎未改變。通過不精確的測定觀察到在14天中尺寸發(fā)生不規(guī)則改變(測定為泡沫直徑的變化)?？傮w而言，濕泡沫的尺寸與干泡沫相比增大小于3％。相比之下，明膠基傷口敷料Spongostan的吸收能力為其干重的40倍。然而，該材料幾乎立刻膨脹并喪失其機械強度。
圖3所示為如圖1形狀和尺寸的泡沫在37℃下且不浸泡所述泡沫時的吸水能力。其孔隙率與表2的泡沫相同，且其重量約為700mg。到吸收穩(wěn)定至泡沫干重的20倍的值之前需要約5小時，比當(dāng)將泡沫在液體中擠壓時需要的時間長得多。吸收行為完全取決于泡沫的親水性和毛細作用性質(zhì)。所述泡沫的實際應(yīng)用(例如作為鼻敷料)將需要將泡沫擠壓進入傷口之中。因此，如表2所示的初始吸收能力將最為重要。于21℃下實施的相似的吸收試驗得到類似的吸收速率，若泡沫在應(yīng)用之前被預(yù)先潤濕，則其可能為重要的。
在為期14天期間實施孔隙率為96.4％的實施例6和7聚合物的泡沫的體外降解試驗。在此期間，作為時間的函數(shù)測定吸收行為、分子量變化以及機械性能的變化。吸收行為已經(jīng)探討過。特性粘數(shù)初始非常迅速地降低。在3-5小時之內(nèi)，特性粘數(shù)降低為初始值的約50％，隨后其穩(wěn)定至幾乎恒定的值。這是由親水性醚基團存在導(dǎo)致的聚酯預(yù)聚物的斷鏈作用的結(jié)果。圖4所示為實施例9的兩種PU泡沫、以及孔隙率為97.3％、在實施例10的預(yù)聚物中含有50％PEG的丙交酯基泡沫的特性粘數(shù)作為時間的函數(shù)的降低。以丙交酯代替部分乙交酯及己內(nèi)酯不會顯著影響降解行為。在預(yù)聚物中以50％PEG代替25％PEG和/或?qū)⑺幸医货ヌ鎿Q為丙交酯似乎能增加初始降解速率。在1小時之內(nèi)，特性粘數(shù)降低為初始值的約1/3。到丙交酯泡沫開始碎裂的時間因此比乙交酯基泡沫的稍短。這些泡沫非常迅速的降解也可能是PEG鏈段以及丙交酯衍生的單體間的弱酯鍵導(dǎo)致的。所述初始降解速率一般比組成相似的滅菌泡沫稍低，在6-8小時后特性粘數(shù)為初始值的一半。
正在降解的泡沫的機械性能隨分子量的降低而改變。對于圖4中的PU泡沫而言，撕裂強度于約0.4-0.5dl/g的特性粘數(shù)下消失。若所述泡沫經(jīng)過滅菌，至該點的到來需要更長的時間。盡管所述泡沫可被撕為碎片，但泡沫仍具有彈性。這以為著甚至部分降解的泡沫亦可向傷口施加足夠的壓力以止住傷口流血或防止傷口再次打開。37℃下于緩沖溶液中1天之后，所述泡沫在壓力以及振搖下碎裂。實施例10的泡沫非常適用于需要泡沫可迅速降解并被清除的應(yīng)用中，如鼻出血的治療。
一般地，可通過選擇比乙交酯及丙交酯更加水解穩(wěn)定的單體來降低降解速率。并且親水性聚合物的量以及并入聚合物中的方式對降解性質(zhì)具有很大影響。然而，降解緩慢的剛性鏈段的存在對于在施用于傷口期間維持機械性能而言是必需的，其可通過本發(fā)明的聚合物獲得。
可用于所述聚合物的無定形(R)鏈段的適宜的聚酯基于丙交酯、乙交酯以及ε-己內(nèi)酯，分子量優(yōu)選為約2000?；蛘?，所述預(yù)聚物可完全基于丙交酯以及ε-己內(nèi)酯。在這種可供選擇的情況下，丙交酯與ε-己內(nèi)酯的比例優(yōu)選為約1摩爾/摩爾。應(yīng)用其中PEG的量為約50重量％且用作預(yù)聚物引發(fā)劑的這種組合能得到非常有利的結(jié)果。
非常適用于本發(fā)明中的聚乙二醇分子為那些分子量為150-4000g/mol的。優(yōu)選地，所述分子量介于600-2000g/mol之間。
可以任意適當(dāng)?shù)姆绞?，例如可通過環(huán)狀單體的開環(huán)聚合反應(yīng)并使用聚乙二醇作為引發(fā)劑或作為與聚酯預(yù)聚物結(jié)合的第二預(yù)聚物將聚乙二醇分子并入無定形鏈段預(yù)聚物中。
可由此將聚乙二醇并入至無定形鏈段中，以得到具有1-80重量％、優(yōu)選為10-60重量％、更優(yōu)選為20-50重量％聚乙二醇的無定形鏈段。
本發(fā)明泡沫可載有不透射線的填充劑，以追蹤身體中的所述材料。
特別地，本發(fā)明泡沫的密度為0.01-0.2g/cm3，優(yōu)選為0.02-0.07g/cm3。所述泡沫的孔隙率可適當(dāng)?shù)亟橛?5-99％、優(yōu)選為92-98％、更優(yōu)選為95-98％之間。
在環(huán)境溫度(RT-37℃)下本發(fā)明泡沫的吸收能力在0.5-0.99g/cm3、更優(yōu)選在0.75-0.97g/cm3之間。
通常，在吸收含水液體時，現(xiàn)有技術(shù)中的生物醫(yī)用泡沫將迅速喪失強度或彈性。然而，當(dāng)在37℃下完全被水浸透時，本發(fā)明的泡沫仍顯示處高機械強度以及得以維持的彈性及性狀。通過選擇聚合物的類型，可控制其中機械強度能得以維持的時期。優(yōu)選地，在含有液體對泡沫的作用下，機械強度最終消失。然而，可將碎裂延遲介于1小時-14天、優(yōu)選為6小時-5天的時期。本發(fā)明泡沫的迅速破碎可通過應(yīng)用基于乙交酯及丙交酯并結(jié)合相對大量PEG的聚合物實現(xiàn)，且可例如通過使用如碳酸1，3-丙二酯及己內(nèi)酯的單體或減少乙交酯/丙交酯基聚合物中PEG的量來延緩降解。圖5所示為于37℃下的緩沖溶液中，在50克重量作用下，基于(1/1)((50/50)丙交酯-ε-己內(nèi)酯)/PEG1000(w/w)的1.8重量％泡沫直到碎裂的時間對特性粘數(shù)的作圖。特性粘數(shù)越高，直到泡沫開始破裂并碎裂的時間越長。在1小時之內(nèi)，所述泡沫開始碎裂，比基于乙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物、含有25重量％PEG的泡沫快得多相似特性粘數(shù)下分別為15-45分鐘對2-3.5小時。低于1.5重量％聚合物的泡沫比那些聚合物濃度更高的泡沫碎裂得快得多，該時間還取決于初始特性粘數(shù)。這證明，克通過聚合物組成、親水性成分的含量、初始特性粘數(shù)、泡沫孔隙率以及施加至泡沫上的機械力來調(diào)節(jié)機械性能及物理性質(zhì)。
本發(fā)明的泡沫的初始特性粘數(shù)可非常適當(dāng)?shù)貫?.5-4.0dl/g。通常，在潤濕狀態(tài)下機械強度的喪失在0.4-0.5dl/g的特性粘數(shù)下實現(xiàn)，但可能取決于泡沫孔隙率。本發(fā)明泡沫可包含親水性相分離的聚合物與其他生物醫(yī)用可生物降解的聚合物的物理混合物。特別適合用于制備本發(fā)明泡沫的聚合物包含與無定形單相聚酯或共聚多酯或另一種聚酯氨基甲酸酯結(jié)合的聚酯氨基甲酸酯。
本發(fā)明泡沫可為栓(填充物、塞或敷料)或片層的形式，所述片層的厚度優(yōu)選為1-50mm，更優(yōu)選為8-15mm。
本發(fā)明泡沫非常適合用作止血海綿如腹部止血巾。同樣，其還適合用作用于治療鼻出血的鼻敷料、用于外耳的填塞物或用作術(shù)后傷口敷料。
由于本發(fā)明泡沫具有高吸收能力以及可通過延緩破碎控制降解能力，因此其可用于藥物傳遞目的。優(yōu)選地，本發(fā)明泡沫用于阻止組織粘連。同樣非常適合的應(yīng)用為牙外科，且具體而言為在拔牙后用于閉合口腔上頜竇交通。
在臨床試驗中研究本發(fā)明泡沫以評價其作為合成可碎裂鼻敷料的性質(zhì)。
患有雙側(cè)鼻竇炎或息肉病的患者隨機左側(cè)或右側(cè)施用所述可碎裂敷料(8×1.5×2cm)，對側(cè)鼻腔應(yīng)用普通敷料。所述可碎裂的敷料在6天內(nèi)碎裂，并隨后通過粘液流排出。以3Dutch centres招募患者。25名(54％為男性)平均年齡為47歲的患者入選。其中71％為首次對所述病理進行臨床治療。在所述過程之后，50％的患者接受藥物。
當(dāng)耐久型敷料被移除時，患者經(jīng)歷不適，而在應(yīng)用可碎裂敷料的情況下并未經(jīng)歷不適(圖6)。在第10和第30天的最終傷口愈合良好，且各組間情況相似。在對照側(cè)20％病例中觀察到鼻子流血，而應(yīng)用新型敷料側(cè)為0(圖7)。這些結(jié)果表明，應(yīng)用新型的可碎裂的鼻敷料是有效的，可增加患者舒適度，并降低鼻出血的危險，從而避免不可碎裂的鼻敷料的移除所導(dǎo)致的鼻腔的新傷。
表237℃下于緩沖溶液中含PEG的PU泡沫的吸收行為平均重量增平均重量增平均泡沫直平均泡沫直置于緩沖液加(×干重)加(×干重)徑增加(％)徑增加(％)中的時間泡沫A 泡沫B泡沫A 泡沫B10-40分鐘 21.8 23.7 -1.56 -0.403小時-14天 22.3 22.7 2.11 0.68泡沫A基于gly/cap(50/50)預(yù)聚物的含有25重量％PEG的聚氨基甲酸酯。
泡沫B基于gly/lac/cap(40/20/40)預(yù)聚物的含有25重量％PEG的聚氨基甲酸酯。
權(quán)利要求
1.適用于填塞人體或動物體的竇或其他腔體的可生物降解的吸收性泡沫，其包含由無定形鏈段以及晶體鏈段組成的相分離聚合物，且其中所述無定形鏈段包含親水性鏈段。
2.如權(quán)利要求1所述的泡沫，其中所述親水性鏈段源自聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚異丁烯酸羥甲基酯，優(yōu)選為聚醚。
3.如權(quán)利要求1或2所述的泡沫，其中所述聚合物如下式所示-[R-Q1[-R’-Z1-[R”-Z2-R’-Z3]p-R”-Z4]q-R’-Q2]-n(I)其中，R選自一種或多種脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，并且至少一個R包含親水性鏈段，R’和R”各自獨立地為C2-C8亞烷基，其可任選地被C1-C10烷基或被經(jīng)保護的S、N、P或O基團取代的C1-C10烷基所取代，和/或在亞烷基鏈中包含S、N、P或O，Z1-Z4各自獨立地為酰胺、脲或氨基甲酸酯，Q1和Q2各自獨立地為脲、氨基甲酸酯、酰胺、碳酸酯、酯或酸酐，n為5-500的整數(shù)，p和q各自獨立地為0或1，條件是q為0時，R為至少一種晶體聚酯、聚醚酯、或聚酸酐鏈段以及至少一種無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯鏈段的混合體。
4.如權(quán)利要求1或2所述的泡沫，其中所述聚合物如下式所示-[R-Q1-R-Q2-]n(II)其中，R、Q1、Q2和n如權(quán)利要求3中所定義，R選自如權(quán)利要求3中所定義的R、R’或R”，條件是當(dāng)R為R’或R”時，R為至少一種晶體聚酯、聚醚酯或聚酸酐鏈段以及至少一種無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯鏈段的混合體，且當(dāng)R為R時，所述聚合物中存在至少一種晶體聚酯、聚醚酯或聚酸酐鏈段以及至少一種無定形脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯鏈段。
5.如權(quán)利要求3所述的泡沫，其中所述的聚合物是如下獲得的使一種或多種下式的預(yù)聚物A-R-A’(III)與一種或多種下式的二異氰酸酯O＝C＝N-R’-N＝C＝O(IV)以及任選地一種或多種下式的增鏈劑反應(yīng)B-R”-B’(V)其中R、R’及R”如權(quán)利要求3中所定義，A、A’、B和B’各自獨立地選自羥基、羧基或胺。
6.如權(quán)利要求5所述的泡沫，其中所述聚合物是通過使至少兩種不同的式(III)預(yù)聚物反應(yīng)獲得的。
7.如權(quán)利要求4所述的泡沫，其中所述聚合物是如下獲得的使兩種不同的下式的預(yù)聚物反應(yīng)A-R-A’(III)并任選地在選自N-羥基琥珀酰亞胺、羰基二咪唑、醛、馬來酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或其衍生物的活化劑的存在下，與一種或多種下式的化合物反應(yīng)B-R”-B’(V)其中R及R”如權(quán)利要求3中所定義，A、A’、B和B’各自獨立地選自羥基、羧基或胺。
8.如權(quán)利要求3-7之一所述的泡沫，其中R’為(CH2)4，R”為(CH2)4，或R’及R”均為(CH2)4。
9.如權(quán)利要求3-8之一所述的泡沫，其中至少一個R源自丙交酯(L、D或LD)、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、碳酸1，3-丙二酯、碳酸1，4-丁二酯、1，5-二氧雜庚烷-2-酮和/或?qū)Χ醐h(huán)己酮或其組合的環(huán)狀單體。
10.如權(quán)利要求3-9之一所述的泡沫，其中至少一個R為源自丙交酯及ε-己內(nèi)酯的、分子量為1000-4000的無定形聚酯。
11.如權(quán)利要求10所述的泡沫，其中所述無定形聚酯含有約25重量％丙交酯、約25重量％ε-己內(nèi)酯、以及約50重量％聚乙二醇。
12.如前述任一權(quán)利要求所述的泡沫，其中所述無定形鏈段的軟化點比所述泡沫填塞于其中的人體或動物體所述竇或其他腔體的溫度低，且其中所述晶體鏈段的軟化點比所述泡沫填塞于其中的人體或動物體所述竇或其他腔體的溫度高。
13.如前述任一權(quán)利要求所述的泡沫，其中所述晶體鏈段含有聚氨基甲酸酯。
14.如前述任一權(quán)利要求所述的泡沫，其中所述親水性鏈段源于聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇。
15.如權(quán)利要求14所述的泡沫，其中所述無定形鏈段包含含量為1-80重量％、優(yōu)選為5-60重量％、更優(yōu)選為20-50重量％、最優(yōu)選為50重量％的聚乙二醇。
16.如前述任一權(quán)利要求所述的泡沫，其特征在于所述泡沫的膨脹度低于5％、優(yōu)選為低于3％，且其吸收能力為其干重的15-25倍。
17.如前述任一權(quán)利要求所述的泡沫，其特征在于所述泡沫的吸收能力為0.5-0.99g/cm3，優(yōu)選為0.75-0.97g/cm3和/或其密度為0.01-0.2g/cm3，優(yōu)選為0.03-0.07g/cm3。
18.如權(quán)利要求3所定義的式(I)或如權(quán)利要求4所定義的式(II)的相分離可生物降解聚合物。
19.制備如權(quán)利要求3中所定義的式(I)相分離可生物降解聚合物的方法，其包括進行聚合反應(yīng)，該聚合反應(yīng)包括使一種或更多種下式的預(yù)聚物A-R-A’(III)與一種或更多種下式的二異氰酸酯O＝C＝N-R’-N＝C＝O(IV)以及任選地一種或多種下式的增鏈劑反應(yīng)B-R”-B’(V)其中R、R’及R”如權(quán)利要求2中所定義，A、A’、B和B’各自獨立地選自羥基、羧基或胺。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其包括使一種或更多種式(IV)的二異氰酸酯與一種或更多種式(V)的增鏈劑反應(yīng)生成如下式所示的中間體二異氰酸酯復(fù)合物O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-N＝C＝O(VI)或O＝C＝N-R’-Z1-R”-Z2-R’-Z3-R”-Z4-R’-N＝C＝O(VIII)其中R’、R”、Z1-Z4如權(quán)利要求3中所定義，然后在所述中間體二異氰酸酯復(fù)合物與式(III)預(yù)聚物之間進行聚合反應(yīng)。
21.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其包括使一種或更多種式(IV)的二異氰酸酯與一種或更多種式(V)的增鏈劑反應(yīng)以生成如下式所示的中間體復(fù)合物B-R”-Z1-R’-Z2-R”-B’(VII)其中R’、R”、Z1和Z2如權(quán)利要求3中所定義，所述方法進一步包括使一種或多種式(IV)的二異氰酸酯與一種或更多種式(III)的預(yù)聚物反應(yīng)以生成如下式所示的中間體二異氰酸酯復(fù)合物O＝C＝N-R’-Z1-R-Z2-R’-N＝C＝O(IX)其中R、R’、Z1和Z2如權(quán)利要求3中所定義，然后進行所述式(VII)中間體復(fù)合物與所述式(IX)中間體二異氰酸酯復(fù)合物之間的聚合反應(yīng)。
22.如權(quán)利要求19-21之一所述的方法，其中所述聚合反應(yīng)是在15℃-90℃、優(yōu)選為55℃-75℃、更優(yōu)選為60℃-70℃之間的溫度下實施。
23.制備如權(quán)利要求4所定義的式(II)的相分離可生物降解聚合物的方法，其包括a)進行聚合反應(yīng)，該聚合反應(yīng)包括使至少兩種如下式所示的化合物的混合物反應(yīng)A-R-A’(III)，其中R、A和A’如權(quán)利要求19中所定義，且該混合物中至少第一種該式(III)化合物包含代表含有親水性鏈段的無定形鏈段的R基團，且其中至少第二種該式(III)化合物包含代表晶體鏈段的R基團；b)任選地向混合物提供如下式所示的化合物B-R”-B’(V)其中R”、B和B’如權(quán)利要求19中所定義；以及c)在選自N-羥基琥珀酰亞胺、羰基二咪唑、醛、馬來酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或其衍生物的活化劑的存在下進行鏈增長反應(yīng)。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述聚合反應(yīng)是在1，4-二噁烷或三噁烷中進行。
25.通過如權(quán)利要求19-24之一所述的方法得到的相分離可生物降解聚合物。
26.制備如權(quán)利要求1-17之一所述的泡沫的方法，其包括提供如權(quán)利要求18或25所述的相分離可生物降解聚合物，并使所述聚合物形成泡沫。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述聚合物被熔融并借助于優(yōu)選為二氧化碳的氣體擠出成為泡沫。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述聚合物為所述聚合物在溶劑中的溶液，且其中所述泡沫是通過冷凍所述溶液并經(jīng)冷凍干燥使溶劑升華而制得的。
29.制備如權(quán)利要求1-17之一所述的泡沫的方法，其包括以如權(quán)利要求19-23之一所述的方法本體地制備相分離可生物降解聚合物，且在所述聚合反應(yīng)過程中允許二氧化碳原位生成。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述溶劑為1，4-二噁烷。
31.通過如權(quán)利要求26-30之一所述的方法獲得的適用于填塞人體或動物體竇或其他腔體的可生物降解的吸收性泡沫。
32.如權(quán)利要求1-17或31之一所述的泡沫作為止血海綿、作為傷口敷料材料、作為用于人體或動物體竇或其他腔體的填塞物、作為鼻敷料、作為用于外耳的填塞物、用于牙外科或作為藥物傳遞載體的應(yīng)用。
33.如權(quán)利要求18或25所述的相分離可生物降解聚合物在制備如權(quán)利要求1-17或31之一所述的泡沫中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明總體而言涉及適用于填塞人體或動物體的竇或其它腔體的可生物降解的多孔的吸收性材料。更具體而言，本發(fā)明涉及例如栓、塞、或片層形式的可用于例如控制流血、傷口閉合和/或支持組織再生的可生物降解的吸收性泡沫。本發(fā)明提供適用于填塞人體或動物體的竇或其它腔體的吸收性泡沫，其包含可生物降解的合成聚合物，該聚合物優(yōu)選在聚合物主鏈中含有－C(O)－O－基團，例如與聚醚結(jié)合的聚氨基甲酸酯和/或聚酯單元。
文檔編號C08G18/42GK1771061SQ200480006431
公開日2006年5月10日 申請日期2004年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月9日
發(fā)明者凱瑟琳娜·埃韋爾迪娜·希斯茵克, 特奧多魯斯·阿德里亞納斯·科爾內(nèi)留斯·弗里普森, 約翰·祖伊德瑪, 琳達·瓊·吉布克斯 申請人:聚合物器官股份有限公司