專利名稱：快速響應(yīng)的pH敏感性水凝膠的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種快速響應(yīng)的pH敏感性水凝膠的制備方法，屬于pH敏感性水凝膠高分子材料制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
水凝膠是藥物控釋常用的載體材料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常用的人工合成水凝膠包括聚甲基丙烯酸酯類、聚乙烯基吡咯烷酮類、聚乙烯醇類和聚乙二醇類等。近年來N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)在聚合物的研究中大量出現(xiàn)，是基于內(nèi)酰胺類化合物的NVP在結(jié)構(gòu)中含有一個N原子五元環(huán)，并在N原子上連有一個乙烯基團(tuán)，使NVP在性質(zhì)上具有易聚合和易水解性。NVP作為單體經(jīng)聚合反應(yīng)合成的聚合物具有一些獨(dú)特的性質(zhì)，聚N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)就是NVP成功應(yīng)用的一個典型例子。特別是由于PVP的分子結(jié)構(gòu)特色類似于用作簡單的蛋白質(zhì)模型結(jié)構(gòu)，使其具有化學(xué)穩(wěn)定性和優(yōu)良的生理安全特性，因此廣泛地用于食品、化妝品、生化醫(yī)療領(lǐng)域，近年來研究人員對NVP的興趣不斷增長，特別是在應(yīng)用NVP合成聚合物凝膠方面。對NVP的研究主要集中在用其作為共聚單體對合成的聚合物進(jìn)行改性合成聚合物水凝膠，所合成的聚合物凝膠在藥物控制釋放、免疫分析、固定化酶、生物大分子提純和環(huán)境刺激響應(yīng)材料等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。由于NVP具有良好的生物相容性和親水性，經(jīng)過與不同的單體和聚合物進(jìn)行聚合交聯(lián)可合成種類繁多的，具有各種獨(dú)特性能的，能用于各種用途的含NVP水凝膠。醫(yī)藥和生化仍將是其重要的研究應(yīng)用領(lǐng)域，在智能水凝膠和用于生物成分的分離提取方面將具有更大的誘惑力。
pH敏感水凝膠是網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中含有可解離成離子的弱酸或弱堿基團(tuán)(酸性的磺酸、羧酸基或堿性的氨基)的高分子水凝膠，它們根據(jù)環(huán)境pH值的變化奪取或釋放質(zhì)子，產(chǎn)生不同的離子化程度，從而導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和電荷密度發(fā)生變化，影響介質(zhì)對其擴(kuò)散和滲透的能力，顯示出pH敏感性。利用pH敏感性水凝膠的這種性質(zhì)可以方便地調(diào)節(jié)和控制凝膠內(nèi)藥物的擴(kuò)散和釋放速率，作為藥物的載體可組成pH響應(yīng)性藥物釋放體系。
pH響應(yīng)性藥物釋放體系特別適合口服藥物的控制釋放，即利用人體消化道各環(huán)節(jié)pH值的不同可以控制藥物在特定部位的釋放。目前限制此類水凝膠廣泛應(yīng)用的問題在于它對外界刺激的響應(yīng)時間太長。例如，膨脹的水凝膠也許能在受了刺激后很快收縮，但是在受了反向刺激后的再膨脹卻可能很慢。不能在外界急需藥物釋放的同時做出真正意義上的智能化反應(yīng)，這是急待解決的關(guān)鍵性問題。水凝膠對外界刺激可以產(chǎn)生響應(yīng)，但響應(yīng)的敏感程度及敏感范圍是制備作為藥物釋放載體的智能高分子的關(guān)鍵問題。從pH響應(yīng)凝膠水凝膠的制備入手，這類凝膠大分子網(wǎng)絡(luò)中具有離子解離基團(tuán)，通過改變單體結(jié)構(gòu)、交聯(lián)聚合物中功能團(tuán)的數(shù)目，控制網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、電荷密度及網(wǎng)絡(luò)中氫鍵的形成和解離，達(dá)到控制智能水凝膠的敏感程度縮小至0.3～0.4pH單位及敏感范圍在人體變化范圍內(nèi)的目的。
磺胺嘧啶是一種弱酸，英文名稱為sulfadiazine，通常狀態(tài)下為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，其結(jié)構(gòu)式 磺酸根上的氨基的氫離子容易被離子化從而向溶液中釋放質(zhì)子?；撬峄鶊F(tuán)中的氧具有很高的負(fù)電性，對周圍的離子具有很強(qiáng)的吸附性，從而導(dǎo)致氨基的氫離子被極化。根據(jù)它的pKa值(6.48)接近人體的pH范圍，所以選擇磺胺嘧啶作為另外一種單體引入聚合物中，將智能水凝膠的pH敏感范圍控制在理想的生理pH范圍內(nèi)。
在對pH敏感性水凝膠的實(shí)際使用過程中，水凝膠的響應(yīng)速率是一個極為重要的參數(shù)。在多數(shù)情況下都希望水凝膠對外界刺激具有較快的響應(yīng)速率，但目前而言人工合成的pH敏感性水凝膠都有響應(yīng)速率慢的缺點(diǎn)，這大大限制了這類敏感性水凝膠的應(yīng)用范圍。
一般來講，提高水凝膠響應(yīng)速率可以有以下幾種方法1、聚合單體的結(jié)構(gòu)，合成具有特定結(jié)構(gòu)的水凝膠。根據(jù)單體結(jié)構(gòu)中基團(tuán)的多少、敏感性范圍選擇相應(yīng)的特殊單體，常見的都有羧基、氨基和磺酸基。
2、采用特殊的合成方法合成小尺寸的水凝膠。例如使用乳液聚合、懸浮聚合、分散聚合等方法合成直徑為納米級、微米級的水凝膠微球。由于水凝膠的響應(yīng)時間與水凝膠的線性尺寸的平方成正比，縮小水凝膠的尺寸將顯著提高水凝膠的響應(yīng)速率。
3采用加入致孔劑合成多孔的水凝膠，形成有利于水分子進(jìn)出水凝膠的通道，這樣就能大大加快水凝膠的響應(yīng)速率。但此法的缺點(diǎn)是致孔劑在水凝膠中容易殘留，難以完全除盡，這在一些對水凝膠要求嚴(yán)格的場合是無法滿足需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于一種快速響應(yīng)的pH敏感性水凝膠的制備方法，以該方法制備的pH敏感性水凝膠，對外界pH的微小變化具有響應(yīng)速率快的特點(diǎn)。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的，一種快速響應(yīng)的pH敏感性水凝膠，其分子結(jié)構(gòu)式為 該水凝膠的制備方法，其特征在于包括以下過程1.磺胺嘧啶單體的制備將磺胺嘧啶溶于體積比為1∶1的質(zhì)量濃度2％NaOH的水溶液和丙酮溶液中，倒入裝有攪拌裝置、冷凝管和溫度計的四口瓶中，恒速攪拌，并用冰水浴冷卻保持反應(yīng)溫度在5～10℃以下，待溫度恒定后逐步滴加與磺胺嘧啶的摩爾比為2∶1～1∶1的丙烯酰氯，保持溫度在10℃以下反應(yīng)1～3h，反應(yīng)完畢出料，將沉淀得出的產(chǎn)物過濾，用蒸餾水洗滌三次，以去除未反應(yīng)完全的單體雜質(zhì)得乳黃色固體，將其于室溫下真空干燥24h得黃色粉末。
2.pH敏感水凝膠的制備將占單體總摩爾數(shù)19-29％的N-乙烯基吡咯烷酮、78-68％磺胺嘧啶單體、1-3％N，N-甲叉雙丙烯酰胺、1-2％偶氮二異丁腈以及二甲基亞砜均勻混合成1.2～1.5mol/l溶液，倒入試管中密封，置于溫度為30℃～100℃的恒溫水浴中反應(yīng)2h～24h，制得的水凝膠再經(jīng)去離子水充分浸泡和洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑雜質(zhì)，而后放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的高敏感性水凝膠。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于聚合工藝簡單，水凝膠的pH敏感性在6.8～7.2之間表現(xiàn)得較為明顯。通過對所合成的水凝膠的溶脹性能的測試發(fā)現(xiàn)比傳統(tǒng)的水凝膠其pH敏感性縮小至0.3～0.4范圍，對于介質(zhì)中微小的pH變化能產(chǎn)生較大的體積變化。另外水凝膠中所涉及的單體與人體的生物相容性很好，可望用于制備藥物控制釋放體系的輔料。


圖1為所制備的磺胺嘧啶單體的紅外光譜圖。
圖2為所制備的水凝膠的紅外光譜圖。
圖3為不同配方所制備水凝膠的pH敏感程度。
圖中曲線(1)為實(shí)施例1制備的水凝膠的pH～溶脹率曲線，曲線(2)為實(shí)施例4制備的水凝膠的pH～溶脹率曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將5.3g磺胺嘧啶溶于體積比為1∶1的質(zhì)量濃度2％NaOH的水溶液和丙酮溶液中，倒入裝有攪拌裝置、冷凝管和溫度計的四口瓶中，恒速攪拌，并用冰水浴冷卻保持反應(yīng)溫度在5℃以下，待溫度恒定后逐步滴加2g的丙烯酰氯，保持溫度在10℃以下反應(yīng)1～3h，停止實(shí)驗，出料。將沉淀得出的產(chǎn)物過濾，用蒸餾水洗滌三次，以去除未反應(yīng)完全的單體雜質(zhì)得乳黃色固體，將其于室溫下真空干燥24h得黃色粉末。
將0.366g N-乙烯基吡咯烷酮單體、0.534g磺胺單體、0.009g交聯(lián)劑N，N-甲叉雙丙烯酰胺、0.0096g引發(fā)劑偶氮二異丁腈溶于5ml二甲基亞砜中，攪拌均勻后迅速倒入直徑為20cm的試管中。將試管密閉后放入事先控制溫度65℃的水浴中進(jìn)行恒溫加熱反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后將制備的敏感性水凝膠從試管中取出，用去離子水浸泡24h，充分洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑等雜質(zhì)，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的水凝膠。
實(shí)施例2將0.366g N-乙烯基吡咯烷酮單體、實(shí)施例1中0.534g磺胺單體、0.018g交聯(lián)劑N，N-甲叉雙丙烯酰胺、0.0096g引發(fā)劑偶氮二異丁腈溶于5ml二甲基亞砜中，攪拌均勻后迅速倒入直徑為20cm的試管中。將試管密閉后放入事先控制溫度65℃的水浴中進(jìn)行恒溫加熱反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后將制備的敏感性水凝膠從試管中取出，用去離子水浸泡24h，充分洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑等雜質(zhì)，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的水凝膠。
實(shí)施例3將0.366g N-乙烯基吡咯烷酮單體、實(shí)施例1中0.534g磺胺單體、0.036g交聯(lián)劑N，N-甲叉雙丙烯酰胺、0.0096g引發(fā)劑偶氮二異丁腈溶于5ml二甲基亞砜中，攪拌均勻后迅速倒入直徑為20cm的試管中。將試管密閉后放入事先控制溫度65℃的水浴中進(jìn)行恒溫加熱反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后將制備的敏感性水凝膠從試管中取出，用去離子水浸泡24h，充分洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑等雜質(zhì)，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的水凝膠。
實(shí)施例4將0.546g N-乙烯基吡咯烷酮單體、實(shí)施例1中0.468g磺胺單體、0.009g交聯(lián)劑N，N-甲叉雙丙烯酰胺、0.0096g引發(fā)劑偶氮二異丁腈溶于5ml二甲基亞砜中，攪拌均勻后迅速倒入直徑為20cm的試管中。將試管密閉后放入事先控制溫度75℃的水浴中進(jìn)行恒溫加熱反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后將制備的敏感性水凝膠從試管中取出，用去離子水浸泡24h，充分洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑等雜質(zhì)，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的水凝膠。
實(shí)施例5將0.546g N-乙烯基吡咯烷酮單體、實(shí)施例1中0.468g磺胺單體、0.018g交聯(lián)劑N，N-甲叉雙丙烯酰胺、0.0096g引發(fā)劑偶氮二異丁腈溶于5ml二甲基亞砜中，攪拌均勻后迅速倒入直徑為20cm的試管中。將試管密閉后放入事先控制溫度75℃的水浴中進(jìn)行恒溫加熱反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后將制備的敏感性水凝膠從試管中取出，用去離子水浸泡24h，充分洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑等雜質(zhì)，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的水凝膠。
實(shí)施例6將0.546gN-乙烯基吡咯烷酮單體、實(shí)施例1中0.468g磺胺單體、0.036g交聯(lián)劑N，N-甲叉雙丙烯酰胺、0.0096g引發(fā)劑偶氮二異丁腈溶于5ml二甲基亞砜中，攪拌均勻后迅速倒入直徑為20cm的試管中。將試管密閉后放入事先控制溫度75℃的水浴中進(jìn)行恒溫加熱反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后將制備的敏感性水凝膠從試管中取出，用去離子水浸泡24h，充分洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑等雜質(zhì)，放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的水凝膠。
權(quán)利要求
1.一種快速響應(yīng)的pH敏感性水凝膠的制備方法，該水凝膠分子結(jié)構(gòu)式為 制備方法特征在于包括以下過程1)磺胺嘧啶單體的制備將磺胺嘧啶溶于體積比為1∶1的質(zhì)量濃度2％NaOH的水溶液和丙酮溶液中，倒入裝有攪拌裝置、冷凝管和溫度計的四口瓶中，恒速攪拌，并用冰水浴冷卻保持反應(yīng)溫度在5～10℃以下，待溫度恒定后逐步滴加與磺胺嘧啶的摩爾比為2∶1～1∶1的丙烯酰氯，保持溫度在10℃以下反應(yīng)1～3h，反應(yīng)完畢出料，將沉淀得出的產(chǎn)物過濾，用蒸餾水洗滌三次，以去除未反應(yīng)完全的單體雜質(zhì)得乳黃色固體，將其于室溫下真空干燥24h得黃色粉末；2)pH敏感水凝膠的制備將占單體總摩爾數(shù)19-29％的N-乙烯基吡咯烷酮、78-68％磺胺嘧啶單體、1-3％N，N-甲叉雙丙烯酰胺、1-2％偶氮二異丁腈與二甲基亞砜均勻混合成1.2～1.5mol/l的溶液，倒入試管中密封，置于溫度為30℃～100℃的恒溫水浴中反應(yīng)2h～24h，制得的水凝膠再經(jīng)去離子水充分浸泡和洗滌，以去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑雜質(zhì)，而后放入真空烘箱干燥3～5天得到所制備的高敏感性水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種快速響應(yīng)的pH敏感性水凝膠的制備方法，屬于pH敏感性水凝膠高分子材料制備技術(shù)。該水凝膠的制備包括以下過程將磺胺嘧啶溶于堿的水溶液和丙酮溶液中，滴加丙烯酰氯反應(yīng)得到的產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌去除未反應(yīng)完全的單體及雜質(zhì)，再經(jīng)干燥得磺胺嘧啶單體；將N－乙烯基吡咯烷酮、磺胺嘧啶單體、1N，N－甲叉雙丙烯酰胺、偶氮二異丁腈以及二甲基亞砜混合成溶液，置于溫度為30℃～100℃的恒溫水浴中反應(yīng)2h～24h，制得的水凝膠經(jīng)去離子水浸泡和洗滌，去除未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑以及溶劑雜質(zhì)，再經(jīng)干燥得到高敏感性水凝膠。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，聚合工藝簡單，制得水凝膠的pH敏感性在6.8～7.2之間表現(xiàn)較為明顯。可望用于制備藥物控制釋放體系的輔料。
文檔編號C08J3/075GK1654509SQ20051001313
公開日2005年8月17日 申請日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月25日
發(fā)明者郭錦棠, 李伶, 朱軍利 申請人:天津大學(xué)