專(zhuān)利名稱(chēng)：包含酯基部分帶酯基基團(tuán)的丙烯酸酯的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可光固化單體組合物，具體涉及到一種包含酯基部分帶酯基基團(tuán)的丙烯酸酯的組合物，可用作制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指藥物從特殊設(shè)計(jì)的裝置釋放，通過(guò)完整的皮膚吸收，進(jìn)入全身血液系統(tǒng)的控釋給藥劑型。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基本上可以分成兩大類(lèi)，即膜控釋型與骨架擴(kuò)散型。膜控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成貯庫(kù)，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。目前市售的貼劑中東莨菪堿(商品名Transderm-Scop)、可樂(lè)定(商品名Catapres TTS)是膜控型，控制膜是微孔聚丙烯膜；硝酸甘油(商品名Transderm-Nitro)、芬太尼(商品名Duragesic)、雌二醇(商品名Estraderm)、睪酮(商品名Androderm)是膜控型，控釋膜是聚乙烯-醋酸乙烯；尼古丁(商品名商品名NicoDerm CQ)是膜控型，控制膜是聚乙烯膜。
在歐洲專(zhuān)利No.46069，美國(guó)專(zhuān)利No.3,797,494中描述到利用微孔膜控制釋藥速率。膜的孔隙從0.1至0.85，膜的曲率從1至10，膜厚度從10至100微米，舉例用的膜有聚丙烯，聚四氟乙烯，聚碳酸酯，聚氯乙烯，醋酸纖維素，硝酸纖維素，聚丙烯腈等。它們的缺點(diǎn)是可供選用的微孔膜的種類(lèi)少，滿足不了更多的藥物制成經(jīng)皮給藥的劑型。
在美國(guó)專(zhuān)利No.6,537,571B1中描述到的東莨菪堿貼劑，美國(guó)專(zhuān)利No.4,681,584中描述到的硝酸甘油貼劑，所用的控釋膜都是乙烯-醋酸乙烯的共聚物。缺點(diǎn)是乙烯-醋酸乙烯共聚物中有機(jī)溶劑的殘留問(wèn)題，以及需要不斷調(diào)節(jié)醋酸乙烯的含量以調(diào)節(jié)藥物的通透性。
在歐洲專(zhuān)利No.1103260A2，美國(guó)專(zhuān)利No.2004/0028726A1中描述到的可樂(lè)定貼劑中，利用丙烯酸-(2-乙基)己酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸與醋酸乙烯酯，發(fā)生自由基聚合反應(yīng)，得到的共聚物用作貼劑中的壓敏膠層和貯庫(kù)層，同時(shí)能夠控制藥物的釋放。缺點(diǎn)是自由基聚合反應(yīng)受很多因素影響，有反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、原料起始濃度、溶劑等因素，貼劑也存在有機(jī)溶劑的殘留問(wèn)題。
在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中用到的薄膜，總的來(lái)說(shuō)控釋膜種類(lèi)缺乏，可選擇性小，這為經(jīng)皮給藥制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)很大阻礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有優(yōu)異固化性能，能生產(chǎn)出可用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜的聚合物的單體組合物。
為了解決現(xiàn)有經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中控釋膜的種類(lèi)缺乏的缺點(diǎn)，本發(fā)明在廣泛而深入的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，采用一種特殊的可光固化的單體組合物就可以得到種類(lèi)豐富，性能優(yōu)異的控釋膜。該組合物包括(A)一種丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團(tuán)；(B)一種丙烯酸酯或丙烯酰胺單體；(C)一種光引發(fā)劑，占組合物質(zhì)量的0.1％～15％；組合物中單體A、B的比例可以任意調(diào)節(jié)。
本發(fā)明中用到的丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團(tuán)，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl，R4是酯基取代的基團(tuán)，包括-(CH2)2OOCCH2CH3、-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2。本發(fā)明中用到的單體是乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯，但是不僅僅限于這三種單體，所有R4是酯基取代的的丙烯酸酯都可以作為這三種單體潛在的替換物。例子可以列舉如下乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，9-壬二醇二(甲基)丙烯酸酯、二甘酯二(甲基)丙烯酸酯、三甘酯二(甲基)丙烯酸酯、四甘酯二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、羥基戊酸新戊二醇二丙烯酸酯、三羥甲甘油丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、二(三羥甲基丙烷)四(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三氧乙基(甲基)丙烯酸酯、二羥甲基丙烷三氧丙基(甲基)丙烯酸酯、三(2-羥基乙基)異氰脲酸酯三(甲基)丙烯酸酯、三(2-羥基乙基)異氰脲酸酯二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化雙酚F二(甲基)丙烯酸酯、丙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯、丙氧基化雙酚F二(甲基)丙烯酸酯、三環(huán)癸烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯、雙酚A環(huán)氧基二(甲基)丙烯酸酯、雙酚F環(huán)氧基二(甲基)丙烯酸酯等等，但不限于以上所列的取代基。
本發(fā)明中用到的丙烯酸酯類(lèi)單體可以用通式CR2R1＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3可以是任意取代基，比如-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl等等，但不限于以上所列的取代基。R4取代基可以是酯基取代的基團(tuán)，例子同R4是酯基取代的丙烯酸酯單體相同。
所述丙烯酸酯類(lèi)單體通式中的R4取代基也可以是烷烴基，本發(fā)明中用到的例子是丙烯酸正十二烷酯，但是不僅僅限于這個(gè)單體，所有R4取代基是烷烴基的丙烯酸酯都可以作為這個(gè)單體潛在的替換物。舉例如下-CH3、-C2H5、-C3H7、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)11CH3、-CH2CH＝CH2等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯類(lèi)單體通式中的R4取代基可以是羥基取代的基團(tuán)，本發(fā)明中用到的例子是2-羥基-3-苯氧基丙烯酸丙酯，但是不僅僅限于這個(gè)單體，所有R4取代基是羥基取代的基團(tuán)的丙烯酸酯都可以作為這兩個(gè)單體潛在的替換物。舉例如下-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)C2H5、-CH2CH(OH)C3H7、-CH2CH(OH)CH2OC6H5、-C2H5CH(OH)CH3、-C2H5CH(OH)C2H5、-C3H6CH(OH)CH3、-C3H6CH(OH)C2H5、-C3H6(OH)CH2OC6H5等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯類(lèi)單體通式中的R4取代基可以是羧基取代的基團(tuán)，本發(fā)明中用到的例子是2-羧基丙烯酸乙酯，但是不僅僅限于這個(gè)單體，所有R4取代基是羧基取代的基團(tuán)的丙烯酸酯都可以作為這個(gè)單體潛在的替換物。舉例如下-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)6COOH、-(CH2)8COOH、-(CH2)12COOH等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯類(lèi)單體通式中的R4取代基還可以是烷氧基取代的基團(tuán)，本發(fā)明中用到的例子是2-丁氧基丙烯酸乙酯，但是不僅僅限于這個(gè)單體，所有R4取代基是烷氧基的丙烯酸酯都可以作為這個(gè)單體潛在的替換物。舉例如下-CH2OCH2CH3、-CH2O(CH2)2CH3、-CH2O(CH2)3CH3、-CH2O(CH2)4CH3、-CH2O(CH2)6CH3、-CH2O(CH2)8CH3、-(CH2)2OCH2、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)3O(CH2)2CH3、-(CH2)2O(CH2)4CH3等等，但不限于以上所列的取代基。
本發(fā)明所述丙烯酰胺單體可用通式CR2R1＝CR3CONR4表示，其中R1、R2、R3、R4定義與丙烯酸酯單體相同。本發(fā)明中用到的丙烯酰胺類(lèi)單體為N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)-丙烯酰胺，但是不僅僅限于這個(gè)單體，所有丙烯酰胺類(lèi)單體都可以作為這個(gè)單體潛在的替換物。丙烯酰胺類(lèi)單體例子舉例如下(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-異丙基(甲基)丙烯酰胺、N-(丁氧基甲基)(甲基)丙烯酰胺、N-(羥甲基)(甲基)丙烯酰胺、N-[(三羥甲基)甲基](甲基)丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)丙烯酰胺等等，但不限于以上所列的單體。
本發(fā)明中可以用的光引發(fā)劑包括所有用于紫外光固化的引發(fā)劑，如過(guò)氧化二苯甲酮、1-羥基環(huán)己基苯基酮、苯偶姻丙基醚，但是不僅僅局限于這些光引發(fā)劑，所有對(duì)于紫外光敏感，能引發(fā)單體進(jìn)行固化反應(yīng)的光引發(fā)劑都不受限制。
本發(fā)明中的組合物制備得到的聚合物薄膜可用作經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDs)中的控釋膜，通過(guò)調(diào)節(jié)組合物中單體A、B的種類(lèi)和含量，可以微調(diào)薄膜物化性能，快速制備適用于不同藥物的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜。采用本發(fā)明的組合物制備控釋膜時(shí)可在混合溶液中加入增塑劑，包括檸檬酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、癸二酸鹽等，可以進(jìn)一步改善控釋膜的物理性能。本發(fā)明拓寬了制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜的材料種類(lèi)，擴(kuò)大了材料選擇范圍。


圖1是乙二醇二甲基丙烯酸酯溶液50ul，紫外光固化得到的固化膜的通透性實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物皮膚的體外透皮實(shí)驗(yàn)的比較。
圖2是1，4-丁二醇二丙烯酸酯溶液30ul，紫外光固化得到的固化膜的通透性實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物皮膚的體外透皮實(shí)驗(yàn)的比較。
圖3是1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯溶液30ul，紫外光固化得到的固化膜的通透性實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物皮膚的體外透皮實(shí)驗(yàn)的比較。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的下列實(shí)施例子是為了說(shuō)明目的而提出的，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1取含0.1％(w/w)的過(guò)氧化二苯甲酮的乙二醇二甲基丙烯酸酯溶液50ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
得到的固化膜置于Valia-Chien擴(kuò)散池，供給池中是水楊酸甲酯溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。
動(dòng)物皮膚比較，取新鮮的昆明種小白鼠腹部皮膚置于Valia-Chien擴(kuò)散池，供給池中是水楊酸甲酯溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。見(jiàn)圖1曲線1是水楊酸甲酯對(duì)固化膜動(dòng)物皮膚的體外透皮實(shí)驗(yàn)(相關(guān)系數(shù)r＝0.9104)，曲線2是水楊酸甲酯對(duì)動(dòng)物皮膚的通透性實(shí)驗(yàn)，從圖中可看出固化膜對(duì)藥物有線性控釋作用。
實(shí)施例2取含8％(w/w)的過(guò)氧化二苯甲酮的1，4-丁二醇二丙烯酸酯溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
得到的固化膜，置于Valia-Chien擴(kuò)散池，供給池中是90％(v/v)的水楊酸甲酯溶液的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。
動(dòng)物皮膚比較，取新鮮的昆明種小白鼠腹部皮膚置于Valia-Chien擴(kuò)散池，供給池中是90％(v/v)的水楊酸甲酯溶液的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。見(jiàn)圖2曲線1是水楊酸甲酯對(duì)固化膜的通透性實(shí)驗(yàn)(相關(guān)系數(shù)r＝0.9507)，曲線2是水楊酸甲酯對(duì)動(dòng)物皮膚的體外透皮實(shí)驗(yàn)，從圖中可看出固化膜對(duì)藥物有線性控釋作用。
實(shí)施例3取含15％(w/w)的過(guò)氧化二苯甲酮的1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
得到的固化膜，置于Valia-Chien擴(kuò)散池，供給池中是10mg/ml的水楊酸的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。
動(dòng)物皮膚比較，取新鮮的昆明種小白鼠腹部皮膚置于Valia-Chien擴(kuò)散池，供給池中是10mg/ml的水楊酸的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。見(jiàn)圖3曲線1是水楊酸甲酯對(duì)固化膜動(dòng)物皮膚的體外透皮實(shí)驗(yàn)(相關(guān)系數(shù)r＝0.9460)，曲線2是水楊酸甲酯對(duì)動(dòng)物皮膚的通透性實(shí)驗(yàn)，從圖中可看出固化膜對(duì)藥物有線性控釋作用。。
實(shí)施例4將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與丙烯酸正十二烷酯按質(zhì)量比5∶5混合，再加入5％(w/w)的過(guò)氧化二苯甲酮，溶解，過(guò)濾，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實(shí)施例5將乙二醇二甲基丙烯酸酯與2-羥基-3-苯氧基丙烯酸丙酯按質(zhì)量比9∶1混合，再加入5％(w/w)的過(guò)氧化二苯甲酮，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實(shí)施例6將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與2-羧基丙烯酸乙酯按質(zhì)量比8∶2混合，再加入5％(w/w)的1-羥基環(huán)己基苯基酮，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實(shí)施例7將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與2-丁氧基丙烯酸乙酯按質(zhì)量比6∶4混合，再加入5％(w/w)的過(guò)氧化二苯甲酮，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實(shí)施例8將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)-丙烯酰胺按質(zhì)量比7∶3混合，再加入5％(w/w)的苯偶姻丙基醚，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
權(quán)利要求
1.一種包含酯基部分帶酯基基團(tuán)的丙烯酸酯的組合物，其特征在于該組合物包括(A)一種丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團(tuán)；(B)一種丙烯酸酯或丙烯酰胺單體；(C)一種光引發(fā)劑，占組合物質(zhì)量的0.1％～15％；組合物中單體A、B的比例可以任意調(diào)節(jié)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述一種丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團(tuán)，其中R1、R2、R3可以是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl；R4是酯基取代的基團(tuán)，包括-(CH2)2OOCCH2CH3、-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述丙烯酸酯單體用通式CR2R1＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl；R4取代基是酯基取代的基團(tuán)，包括-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2，或是烷烴基，包括-(CH2)3CH3、-(CH2)11CH3、-CH2CH＝CH2，或是羥基取代的基團(tuán)，包括-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH，或是羧基取代的基團(tuán)，包括-(CH2)2COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)6COOH，或是烷氧基取代的基團(tuán)，包括-(CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)3O(CH2)2CH3、-(CH2)2O(CH2)4CH3；所述丙烯酰胺單體用通式CR2R1＝CR3CONR4表示，其中R1、R2、R3、R4定義與丙烯酸酯單體相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述光引發(fā)劑是所有用于紫外光固化的引發(fā)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含酯基部分帶酯基基團(tuán)的丙烯酸酯的組合物，該組合物包括(A)一種丙烯酸酯CR
文檔編號(hào)C08F220/00GK1687156SQ20051002459
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日
發(fā)明者毛振民, 詹曉平 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)