專利名稱：片劑賦形劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含物理改性的部分預(yù)凝膠化淀粉的組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑，還涉及一種制備該組合物的方法，以及采用該組合物制備的固體劑型。
目前，需要具有優(yōu)秀的壓縮性(compression profiles)、良好的崩解和溶解性能以及優(yōu)秀流動(dòng)性的多功能淀粉賦形劑。該淀粉賦形劑應(yīng)該既不經(jīng)化學(xué)改性，也不經(jīng)酶處理。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種物理改性的，部分預(yù)凝膠化淀粉組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑。其特征在于，大部分(predominance)微粒同時(shí)具有雙折射部分和非雙折射部分，其中雙折射部分可通過非雙折射部分結(jié)合在一起，沉降體積為1.5-9ml/g，冷水溶解度為1-8％。典型地，這種自由流動(dòng)的淀粉的平均粒徑大于30μm，并且水分含量為5-12重量％。使用裝配1.1cm標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭的手動(dòng)壓片機(jī)在13kN下用該組合物制備的500mg空白對(duì)照片，其抗碎強(qiáng)度至少為160N，并且崩解時(shí)間不超過10分鐘。
本文中所用的至少部分凝膠化是指淀粉微粒具有凝膠化的部分和非凝膠化的部分，凝膠化部分的證據(jù)是無雙折射且馬耳它十字(Maltese cross)完全破壞，而非凝膠化部分的證據(jù)是有雙折射且存在馬耳它十字。
本文中所用的雙折射的(雙折射)是指非預(yù)凝膠化淀粉顆粒在偏振光下有雙折射。這顯示為全部或部分地存在馬耳它十字。
本文中所用的物理改性是指淀粉被物理改變，而不是化學(xué)或酶改性。
本文中所用的沉降體積(SV)是指使用實(shí)施例部分中定義的測(cè)試方法在25℃下于99克水中1克淀粉沉降的體積。
本文中所用的冷水溶解度(CWS)是指使用實(shí)施例部分中定義的測(cè)試方法在25℃下溶于水中的淀粉的重量百分比。
本文中所用的填料或稀釋劑是指在最終配方中用于降低活性成分濃度的惰性成分。
本文中所用的粘合劑是指用于將劑型結(jié)構(gòu)固定或幫助固定在一起的成分。粘合劑的性能是在施加充分壓力之后將其它成分固定在一起。
本文中所用的崩解劑是指當(dāng)置于液態(tài)環(huán)境時(shí)幫助劑型崩解的成分。
本文中所用的固體劑型沒有限制，包括片劑、囊片(caplets)、粉末和干膠囊。
本文中所用的抗碎強(qiáng)度是指使用實(shí)施例部分中定義的測(cè)試方法將劑型分成碎片所需的力。
本文中所用的崩解時(shí)間是指使用實(shí)施例部分中定義的測(cè)試方法使固體劑型喪失其整體結(jié)構(gòu)完整性所需要的總時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明的淀粉組合物是一種多功能的賦形劑，其具有優(yōu)秀的粘合、崩解以及流動(dòng)性能。它還能促進(jìn)藥品從固體劑型中溶解。


圖1是在偏振光下獲得的擠出玉米淀粉在200倍放大倍率下的顯微照片。
圖2是根據(jù)本發(fā)明的擠出玉米淀粉在500倍放大倍率下的掃描電子顯微照片。
圖3是在偏振光下獲得的擠出玉米淀粉在200倍放大倍率下的顯微照片，C☆Pharm DC 93000如美國(guó)專利No.6455069所述，Starch 1500如美國(guó)專利No.4072535所述，Lycatab C如美國(guó)專利No.6184213所述。
圖4是使用實(shí)施例部分定義的測(cè)試方法根據(jù)壓片工藝2制備的氫氯噻嗪(hydrocholothiazide)(HCTZ)片劑的壓縮曲線。
圖5是使用實(shí)施例部分定義的測(cè)試方法根據(jù)壓片工藝2制備的HCTZ片劑的脆性曲線。
圖6是使用實(shí)施例部分定義的測(cè)試方法根據(jù)壓片工藝2制備的HCTZ片劑的崩解曲線。
圖7是使用實(shí)施例部分定義的測(cè)試方法根據(jù)壓片工藝2制備的HCTZ片劑的溶解曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種包含部分預(yù)凝膠化淀粉的組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑，還涉及一種制備該組合物的方法，以及采用該組合物制備的固體劑型。
所有的淀粉和面粉(下文稱為“淀粉”)都適合用作本文中的原材料，且可以得自任何的天然來源。本文中所用的天然淀粉是一種在自然界中發(fā)現(xiàn)的淀粉。并且合適的是，從由標(biāo)準(zhǔn)育種技術(shù)包括雜交、易位、倒位、轉(zhuǎn)化或任意其它基因或染色體工程方法獲得的植物包括其變種得到的淀粉。此外，從人工突變長(zhǎng)成的植物和上述屬的各種組成的變種(可以通過已知的標(biāo)準(zhǔn)突變育種方法生產(chǎn))獲得的淀粉在本文中也是適合的。典型的淀粉源為谷物、塊莖、根、豆類和水果。天然來源可以是玉米、pea potato、甘薯、香蕉、大麥、小麥、大米、西米、燕麥、莧菜、木薯淀粉、竹芋、美人蕉、高梁和其蠟質(zhì)淀粉或高直鏈淀粉品種。本文中所用的術(shù)語“蠟質(zhì)淀粉(waxy)”包括以支鏈淀粉重量計(jì)含量至少約90％、特別地至少95％、更特別地至少98％、最特別地至少99％的淀粉，而術(shù)語“高直鏈淀粉”包括以直鏈淀粉重量計(jì)含量至少約40％、特別地至少50％、更特別地至少70％、最特別地至少80％的淀粉。在本發(fā)明的一個(gè)方式中，使用從糧谷如玉米中提取出來的含直鏈淀粉的淀粉。在本發(fā)明的另一個(gè)方式中，使用混合淀粉，如玉米淀粉和高直鏈淀粉玉米淀粉的混合物。
通過物理加工(不受限制，包括擠出、預(yù)壓、煮淀粉漿、噴霧干燥和硫化床凝聚)制備淀粉。在一個(gè)實(shí)施方式中，該加工為擠出。對(duì)淀粉進(jìn)行處理，使淀粉部分預(yù)凝膠化，并且使淀粉粒子具有凝膠化和非凝膠化部分。在一個(gè)實(shí)施方式中，凝膠淀粉基本上與非凝膠化粒子(即顆粒)粘合在一起。
可使用本領(lǐng)域已知的任意適合裝備和加工參數(shù)進(jìn)行擠出。由于存在大量加工參數(shù)的組合，例如產(chǎn)物濕度、螺刀設(shè)計(jì)和速度、進(jìn)料速率、壓輥溫度、模具設(shè)計(jì)、配方和長(zhǎng)/徑(L/d)比，因此本領(lǐng)域中已經(jīng)使用比機(jī)械能量(SpecificMechanical Energy，SME)和產(chǎn)物溫度(PT)來描述擠出的加工參數(shù)窗。在一個(gè)實(shí)施方式中，在50-110℃的產(chǎn)物溫度下通過擠出蒸煮來制備淀粉。在另一個(gè)實(shí)施方式中，在85-95℃的產(chǎn)物溫度下通過擠出蒸煮來制備淀粉。在一個(gè)實(shí)施方式中，在低于210Wh/kg的SME下通過擠出蒸煮來制備淀粉。在另一個(gè)實(shí)施方式中，SME為120-180Wh/kg。除SME和PT之外，濕度范圍的描述也很重要，其影響著淀粉熔融特性和停留時(shí)間，在本文中用螺桿室長(zhǎng)度對(duì)直徑的比率(L/d比)描述擠出。在一個(gè)實(shí)施方式中，水分含量為20-35％，在另一個(gè)實(shí)施方式中，為30-35％，長(zhǎng)度對(duì)直徑的比率(L/d)為9或更低。對(duì)于這樣的設(shè)計(jì)，在一個(gè)實(shí)施方式中停留時(shí)間低于20秒。
所得的組合物將是淀粉丸的形式。然后將其干燥和研磨至粒徑與其它片劑成分粒徑一致。在一個(gè)實(shí)施方式中，將淀粉研磨至至少99％可通過40目篩(開孔為425微米)的粒徑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，用于直接壓縮應(yīng)用的中值粒徑范圍為40-150μm，而在另一個(gè)實(shí)施方式中，為60-100μm。
這種多功能淀粉組合物的大多數(shù)粒子都包括雙折射和非雙折射的部分。雙折射部分可以通過非雙折射部分結(jié)合在一起，形成強(qiáng)粒子。因此，這種淀粉組合物的大多數(shù)粒子典型地將比干燥形式和分散在水中之后的單個(gè)淀粉顆粒大得多(圖1和2)。
本發(fā)明公開的多功能淀粉組合物的粒子強(qiáng)度很強(qiáng)。粒子強(qiáng)度在決定粉末的基本性能如分離、流動(dòng)及密度等方面是很重要的。強(qiáng)粒子比弱粒子更易于經(jīng)受住機(jī)械應(yīng)力。粒子強(qiáng)度用實(shí)施例部分定義的超聲波技術(shù)進(jìn)行測(cè)量。簡(jiǎn)單來說，將組合物分散于水中并且用超聲波震蕩總共6分鐘之后，大多數(shù)粒子仍然比單個(gè)淀粉顆粒大。在一個(gè)實(shí)施方式中，至少90％粒子的粒徑大于20μm(水中單個(gè)淀粉顆粒的尺寸)。用實(shí)施例部分中描述的測(cè)試方法，所述組合物的粒徑減小速率接近于天然淀粉顆粒的粒徑減小速率(1μm/min)，并且在本發(fā)明的一個(gè)方式中約為2μm/min。
多功能淀粉組合物的沉降體積為1.5-9ml/g。在一個(gè)實(shí)施方式中，沉降體積為3-6ml/g。
淀粉組合物的冷水溶解度為1-8％。在一個(gè)實(shí)施方式中，冷水溶解度為2-5％。這種自由流動(dòng)的淀粉的平均粒徑大于30μm。在一個(gè)實(shí)施方式中，淀粉的平均粒徑為40-150μm，而在另一個(gè)實(shí)施方式中，為60-100μm。淀粉的水分含量為5-12重量％。在一個(gè)實(shí)施方式中，淀粉的水分含量為8-10％。
由具有該沉降體積的部分預(yù)凝膠化淀粉獲得的空白對(duì)照片劑的特征在于，它比沉降體積在該范圍之外的淀粉在任意給定壓力下均顯示出高得多的硬度。同時(shí)，該空白對(duì)照片劑比用沉降體積在該范圍之外的淀粉制備的空白對(duì)照劑在水性介質(zhì)中崩解速度高得多。此外，當(dāng)該淀粉用作硬凝膠膠囊中的填料或稀釋劑時(shí)，相比于其它沉降體積在該范圍之外的淀粉，可觀察到藥品的溶解速率增加。
使用裝配1.11cm標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭的手動(dòng)壓片機(jī)在13kN壓力下用該多功能淀粉組合物制備500mg水分含量至少7％的空白對(duì)照片劑，其抗碎強(qiáng)度至少為160N。在一個(gè)實(shí)施方式中，抗碎強(qiáng)度至少為180N；在另一個(gè)實(shí)施方式中，至少為200N。該片劑的崩解時(shí)間不超過10分鐘。在一個(gè)實(shí)施方式中，崩解時(shí)間不超過8分鐘，而在另一個(gè)實(shí)施方式中，不超過5分鐘。
多功能淀粉組合物顯示出優(yōu)秀的流動(dòng)性，其證據(jù)為雪崩的平均時(shí)間(MTA)不超過10秒。在一個(gè)實(shí)施方式中，MTA不超過7秒。
多功能淀粉組合物的粒徑和水分含量會(huì)影響粉末的流動(dòng)性、密度、可壓縮性、粘性和崩解性能。通過控制粒徑和水分含量，可以控制粉末的流動(dòng)性、密度、可壓縮性、粘性和崩解性能，從而改進(jìn)成滿足不同應(yīng)用的需要。
多功能淀粉組合物可用作固體劑型的賦形劑，該固體劑型不受限制，包括膠囊、囊片和片劑。
可使用本領(lǐng)域已知的方法將多功能淀粉組合物混入固體劑型中。在一個(gè)實(shí)施方式中，淀粉組合物與活性劑混合，并裝填入膠囊中。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，采用直接壓縮混入多功能淀粉組合物，該方法為將淀粉組合物與活性劑和其它成分混合，該混合物能均勻地流入模腔中，然后直接壓縮成可接受的劑型如片劑。直接壓縮的優(yōu)點(diǎn)包括限制活性物質(zhì)暴露于濕氣中和/或受熱，并且具有長(zhǎng)期的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。直接壓縮僅需要兩個(gè)步驟，將干燥成分混合和將混合物壓縮成片，因此它是目前制藥工業(yè)中最常用的方法，也是一種經(jīng)濟(jì)的壓片方法。
多功能淀粉組合物可用作粘合劑、崩解劑、填料或提供這些功能任意組合的多種用途(如作為粘合劑-崩解劑)。該組合物具有預(yù)料不到的優(yōu)秀壓制性能，因而片劑的抗碎強(qiáng)度相當(dāng)于或好于制藥工業(yè)中常用的其它淀粉粘合劑。因此，該組合物有利地可用作固體劑型中的粘合劑/填料用途，如圖3和4所示。
多功能淀粉組合物還具有優(yōu)秀的崩解性能，可比擬或好于制藥工業(yè)中常用的其它淀粉賦形劑。該組合物有利地可用作固體劑型中的崩解劑用途，如圖5所示。
在一個(gè)實(shí)施方式中，為了控制配方和片劑性能，將本發(fā)明的組合物與至少一種其它賦形劑聯(lián)合使用。附加賦形劑的有效量定義為向片劑提供所希望性能所需賦形劑的量。其它片劑性能不受限制，包括所希望程度的片劑可壓性、脆性、崩解、溶解和/或生物利用率。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，可使用任選的崩解劑。所述任選的崩解劑不受限制，包括天然淀粉、改性淀粉、樹膠、纖維素衍生物、微晶纖維素、粘土、泡騰劑混合物和酶。粘合劑(或賦形劑混合物)、活性成分、和潤(rùn)滑劑、崩解劑和/或稀釋劑(如果有的話)的量不僅取決于所希望的效力，還取決于組分的相容性和最終片劑的片劑可壓性、脆性、崩解性、溶解性和/或穩(wěn)定性。還可以使用抗粘附劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑等。給定最終產(chǎn)品中所希望的最小特性，本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員很容易確定各組分重量比的容許限度。
本文中所用的活性成分包括所有活性成分以及包括藥物活性成分，包括可壓縮性差的活性成分，如抗壞血酸和布洛芬。但是，活性成分的具體類別并不重要，還可以包括非藥物活性成分如粉碎的去污劑、染料、殺蟲劑和食品成分，包括營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物。
下列實(shí)施方式進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明，但不應(yīng)當(dāng)成任何的限制。
實(shí)施方式1-一種包含部分預(yù)凝膠化淀粉的組合物，其特征為a)多個(gè)粒子，多數(shù)包括非雙折射部分和雙折射部分；b)沉降體積為1.5-9ml/g；和c)冷水溶解度為1-8％。
實(shí)施方式2-實(shí)施方式1的組合物，其中沉降體積為3-6ml/g。
實(shí)施方式3-實(shí)施方式1的組合物，其中冷水溶解度為2-5％。
實(shí)施方式4-實(shí)施方式1的組合物，其中粒子的平均粒徑大于30μm。
實(shí)施方式5-實(shí)施方式4的組合物，其中平均粒徑為40-150μm。
實(shí)施方式6-實(shí)施方式5的組合物，其中平均粒徑為60-100μm。
實(shí)施方式7-實(shí)施方式1的組合物，其中組合物的水分含量為5-12重量％。
實(shí)施方式8-實(shí)施方式7的組合物，其中組合物的水分含量為8-10％。
實(shí)施方式9-實(shí)施方式1的組合物，其中組合物的雪崩平均時(shí)間不超過10秒。
實(shí)施方式10-實(shí)施方式1的組合物，其中組合物的雪崩平均時(shí)間不超過7秒。
實(shí)施方式11-實(shí)施方式1的組合物，其進(jìn)一步的特征為粒子強(qiáng)度約為2μm/min。
實(shí)施方式12-制備實(shí)施方式1的組合物的方法，包括在50-110℃的產(chǎn)物溫度、比機(jī)械能低于210Wh/kg下擠出淀粉。
實(shí)施方式13-實(shí)施方式12的方法，其中產(chǎn)物溫度為85-95℃。
實(shí)施方式14-實(shí)施方式12的方法，其中比機(jī)械能低于210Wh/kg。
實(shí)施方式15-實(shí)施方式13的方法，其中比機(jī)械能為120-180Wh/kg。
實(shí)施方式16-實(shí)施方式12的方法，其中淀粉水分含量為20-35％。
實(shí)施方式17-實(shí)施方式16的方法，其中淀粉水分含量為30-35％。
實(shí)施方式18-實(shí)施方式12的方法，其中擠出在長(zhǎng)徑比不超過9的擠出機(jī)內(nèi)完成。
實(shí)施方式19-實(shí)施方式18的方法，其中淀粉的擠出停留時(shí)間低于20秒。
實(shí)施方式20一種包含實(shí)施方式1的組合物的固體劑型。
實(shí)施方式21-實(shí)施方式20的固體劑型，其中劑型選自片劑、囊片、粉末和干膠囊。
實(shí)施方式22-實(shí)施方式20的固體劑型，其中劑型為片劑。
實(shí)施方式23-實(shí)施方式22的片劑，其中片劑的水分含量為至少7％。
實(shí)施方式24-實(shí)施方式23的片劑，其中片劑的抗碎強(qiáng)度為至少160牛頓。
實(shí)施方式25-實(shí)施方式23的片劑，其中片劑的抗碎強(qiáng)度為至少180牛頓。
實(shí)施方式26-實(shí)施方式23的片劑，其中片劑的抗碎強(qiáng)度為至少200牛頓。
實(shí)施方式27-實(shí)施方式23的片劑，其中片劑的崩解時(shí)間不超過10分鐘。
實(shí)施方式28-實(shí)施方式23的片劑，其中片劑的崩解時(shí)間不超過8分鐘。
實(shí)施方式25-實(shí)施方式23的片劑，其中片劑的崩解時(shí)間不超過5分鐘。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明，但不應(yīng)當(dāng)成任何的限制。所有使用的百分比以干燥重量為基準(zhǔn)。所有使用的水為去離子水(DI)。
在實(shí)施例中，使用現(xiàn)有技術(shù)中公開的下列部分預(yù)凝膠化淀粉作為對(duì)比。
Starch 1500，如美國(guó)專利No.4072535中所述，是一種預(yù)壓實(shí)的顆粒狀淀粉粉末，通過將非凝膠化顆粒狀淀粉在可以有熱能輸入的鋼輥之間進(jìn)行物理壓實(shí)而獲得。
C☆Pharm DC 93000，如美國(guó)專利No.6455069和美國(guó)專利No.6143324所述，包含規(guī)則的非雙折射淀粉顆粒和雙折射淀粉顆粒，其中雙折射顆粒與非雙折射顆粒的比值為1∶5-5∶1。通過在基本不高于淀粉凝膠溫度的溫度下蒸煮淀粉漿，引起淀粉顆粒部分溶脹但不引起淀粉顆粒破裂，從而獲得淀粉粉末。然后冷卻淀粉漿并噴霧干燥制備淀粉粉末。
LycatabC，如美國(guó)專利No.6184213所述，涉及一種部分預(yù)凝膠化淀粉，包含有效比例的封入預(yù)凝膠淀粉基體中的富含直鏈淀粉的淀粉的完整顆粒，其用作稀釋劑和崩解組合物。通過在低于110℃的溫度下蒸煮富含直鏈淀粉的淀粉的淀粉乳，然后進(jìn)行干燥和研磨，由此制備該組合物。
使用下列方法和工藝制備淀粉及其混合物，并且包括包含有發(fā)明的可壓淀粉組合物的片劑的制備和評(píng)價(jià)。所指的方法和工藝用于本文中包括的所有實(shí)施例。
顆粒形態(tài)使用顯微鏡和掃描電子顯微鏡(SEM)來觀察該部分預(yù)凝膠化淀粉組合物的形態(tài)。對(duì)于顯微鏡分析，將大約0.5％淀粉粉末均勻分散在水中并用顯微鏡在正常光和偏振光下觀察。對(duì)于SEM分析，將試樣做成標(biāo)本并且真空鍍金。在2×10-10A射束電流15kV下進(jìn)行SEM分析。試樣的間距設(shè)為15mm，以獲得良好的圖像質(zhì)量。
粒徑測(cè)定用Malvern Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.，Worcestershire，UK)測(cè)量淀粉粉末的粒徑及其分布。每次測(cè)量使用大約5ml粉末?？諌涸O(shè)為2.0Bar，進(jìn)料速率設(shè)為50％。記錄物質(zhì)中值直徑(50體積％的試樣小于該粒徑，另外50體積％大于該粒徑)和粒徑分布。
粒子強(qiáng)度測(cè)定比較分散于水中的淀粉粉末在超聲波振蕩之前和之后的中值粒徑，測(cè)量粒子強(qiáng)度。下面描述詳細(xì)的方法。
將約0.1g淀粉粉末分散于300ml機(jī)械攪拌和循環(huán)的DI水中。用激光束照射懸浮在水中的粒子，并且被粒子散射。將該散射光的強(qiáng)度轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，然后用其計(jì)算粒徑和分布。向粒子懸浮液施加超聲波振蕩，分裂凝聚團(tuán)。超聲波振蕩施加5次，每次2分鐘。每次超聲波振蕩之后，通過散射光的強(qiáng)度計(jì)算粒徑和分布。通過第一次超聲波振蕩的2分鐘(粒徑減小最快的時(shí)期)內(nèi)粒徑減小速率來比較粒子強(qiáng)度，粒徑減小速率用下列方程式計(jì)算
R＝(DO-Dt)/2R＝粒徑減小速率(μm/minute)DO＝初始中值粒徑(μm)Dt＝2分鐘超聲波振蕩之后的中值粒徑(μm)沉降體積(SV)精確稱重1.000克淀粉粉末，置于100ml帶刻度的圓筒中。向淀粉粉末中加入約60ml DI水，同時(shí)攪拌，以確保其均勻分散在水中。然后再加入DI水至總體積為100ml。在室溫下靜置分散液24小時(shí)。記錄沉降的總體積作為沉降體積。
冷水溶解度(CWS)測(cè)定精確稱重6.0克淀粉和50.0克DI水，置于帶磁力攪拌器的4盎司廣口瓶中。旋上瓶蓋，搖晃2分鐘使混合物混合。然后將混合物通過#2 Whatman濾紙過濾至干凈的Refractometer(0-25％，F(xiàn)isher，Japan)上。讀數(shù)乘以9.33為百分比溶解度。每個(gè)試樣制備兩批，每批分析得出3個(gè)讀數(shù)。
粉末流動(dòng)性測(cè)定用自動(dòng)粉末流動(dòng)性分析儀(API Aero-flowTM，Amherst Process InstrumentsInc.，NY)測(cè)量淀粉粉末的流動(dòng)性。將50ml淀粉置于透明的旋轉(zhuǎn)滾筒中，滾筒旋轉(zhuǎn)速度保持180rpm的定值。通過位于滾筒后面的光電池的暗淡來檢測(cè)所發(fā)生的雪崩，并且產(chǎn)生二維奇異的、引人注意的圖案。記錄進(jìn)行三次雪崩的平均時(shí)間(MTA)。雪崩平均時(shí)間越小，則粉末流動(dòng)性越好。
直接壓縮配方混合物的制備制定包含活性成分的配方，用于直接壓縮。簡(jiǎn)單地說，在Turbula(WAB，Type T2F)混合器中混合活性成分、淀粉組合物及其它成分(除潤(rùn)滑劑以外)，時(shí)間為15分鐘。將混合物通過40目(425μm)篩，采用通過篩子的部分。然后加入潤(rùn)滑劑并再混合混合物1-2分鐘?；旌现螅瑢⒎勰﹥?chǔ)存在密封容器中直至壓片。
壓片工藝工藝1-單沖頭壓片機(jī)(Globepharma Model MTCM-1)。通過該方法制備空白對(duì)照淀粉片(含100％淀粉)。
單區(qū)壓片機(jī)配有1.11cm(7/16”)標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭和相應(yīng)的沖模。稱量500mg粉末(1％精確度)并送入模腔中，在13kN壓力下壓縮。壓縮時(shí)間約為兩或三秒。
工藝2-Piccola 10區(qū)壓片機(jī)。通過該方法制備片劑。
用裝有測(cè)量?jī)x表的Piccola 10區(qū)壓片機(jī)壓縮包含活性成分的配方混合物。壓片機(jī)的三個(gè)區(qū)上配有1.11cm(7/16”)標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭和相應(yīng)的沖模。片的重量調(diào)節(jié)至500mg，并且在4、9、13、18和22kN壓力下壓縮片劑。
片劑硬度測(cè)量片劑硬度指片劑抗碎強(qiáng)度，用Pharmatron(Model 6D)片劑測(cè)試儀測(cè)定10片根據(jù)工藝1或2制備的片劑。
片劑崩解時(shí)間測(cè)量用Erweka崩解測(cè)試儀(Model ZT71，Erweka，Germay)測(cè)定根據(jù)工藝1或2制備的片劑的崩解時(shí)間。測(cè)量在DI水介質(zhì)中37±0.5℃下進(jìn)行。每批分析6個(gè)片劑。
劑型藥物溶解測(cè)量按下列各個(gè)USP 24準(zhǔn)則對(duì)含活性成分的片劑和硬凝膠膠囊進(jìn)行溶解測(cè)試。使用Distek Dissolution Tester(Model Premiere 5100)。該裝置通過一個(gè)8通道蠕動(dòng)泵(Model HP 89092A，Hewlett Packard，Germany)與配有8個(gè)0.1cm流槽的UV/Vis分光光度計(jì)(Model HP 8453，Hewlett Packard，Germany)連接。計(jì)算規(guī)定時(shí)間間隔內(nèi)釋放活性成分的百分比并對(duì)應(yīng)取樣時(shí)間制圖，獲得釋放曲線。
實(shí)施例1-淀粉賦形劑的制備該實(shí)施例說明從天然玉米淀粉制備多功能淀粉組合物。
在Werner和Pfleiderer實(shí)驗(yàn)室雙螺桿擠出機(jī)(型號(hào)ZSK-30)上擠出玉米淀粉。流量為10kg/h。螺桿速度為250rpm。螺桿設(shè)計(jì)包括運(yùn)送/壓縮部件和一個(gè)捏合段。L/d比為9。
在85-100℃的產(chǎn)物溫度和25％-35％的不同總水分含量下擠出玉米淀粉試樣。使用上述擠出機(jī)，SME為145-210Wh/kg。組合物擠出條件列于表1。分析所得淀粉組合物的沉降體積、冷水溶解度、平均粒徑、流動(dòng)性、片劑硬度、崩解時(shí)間和水分含量。結(jié)果也記錄在表1中。
表1

表1顯示擠出淀粉組合物具有比天然玉米淀粉好得多的流動(dòng)性，通過擠出淀粉組合物比天然玉米淀粉小得多的MTA可以表明這一點(diǎn)。因此，該淀粉組合物將是優(yōu)秀的自由流動(dòng)的直接壓縮賦形劑。
如表1所示，在相同壓力下由擠出淀粉組合物獲得的空白對(duì)照片的硬度比天然玉米淀粉高得多，該硬度由抗碎強(qiáng)度直接表示。
實(shí)施例2-淀粉賦形劑的制備該實(shí)施例說明從其它類型的玉米淀粉制備多功能淀粉組合物。
使用Werner和Pfleiderer實(shí)驗(yàn)室雙螺桿擠出機(jī)(型號(hào)ZSK-30)進(jìn)行擠出。流量為10kg/h。螺桿速度為250rpm。螺桿設(shè)計(jì)包括運(yùn)送/壓縮部件和一個(gè)捏合段。L/d比為9。總水分含量和產(chǎn)物溫度分別控制在32％和88℃左右。使用上述擠出機(jī)，SME為128-146Wh/kg。組合物擠出條件列于表2。分析所得淀粉組合物的沉降體積、冷水溶解度、平均粒徑、流動(dòng)性、片劑硬度、崩解時(shí)間和水分含量。結(jié)果也記錄在表2中。
表2

No.9是由50/50的天然/高直鏈玉米淀粉的混合物擠出的No.10是由50/50的天然/蠟質(zhì)玉米淀粉的混合物擠出的No.11是從蠟質(zhì)玉米淀粉擠出的‘-’表示崩解時(shí)間超過2小時(shí)表2顯示，在相同的擠出條件下，含直鏈淀粉的淀粉(如No.3)和具有較高直鏈淀粉含量的淀粉組合物(如No.9)能提供較高的片劑硬度和較短的崩解時(shí)間。但是，蠟質(zhì)玉米淀粉(No.11)和具有高支鏈淀粉含量的淀粉組合物(No.10)顯示出相對(duì)較低的片劑硬度和較長(zhǎng)的崩解時(shí)間，在所定義的SV和CWS窗內(nèi)。
實(shí)施例3-淀粉賦形劑的粒子強(qiáng)度該實(shí)施例評(píng)估本發(fā)明公開的多功能淀粉組合物的粒子強(qiáng)度，并將其與現(xiàn)有技術(shù)的其它組合物進(jìn)行比較。
使用與實(shí)施例1中試樣No.2相同的方法制備試樣No.8，但水分含量為9.7％。測(cè)量試樣No.8的粒子強(qiáng)度，并與現(xiàn)有技術(shù)中所用的標(biāo)準(zhǔn)淀粉賦形劑進(jìn)行比較。結(jié)果概括在表3中。
表3

C☆Pharm DC 93000按照美國(guó)專利No.6455069所述制備Starch 1500按照美國(guó)專利No.4072535所述制備LycatabC按照美國(guó)專利No.6184213所述制備如表3所示，與C☆Pharm DC 93000和Starch 1500比較時(shí)，試樣No.8顯示出強(qiáng)的粒子強(qiáng)度，通過慢得多的中值粒徑減小速率可以表明這一點(diǎn)。事實(shí)上，根據(jù)本發(fā)明的淀粉組合物的粒徑減小速率很接近于天然玉米淀粉(1μm/min)，這清楚地表明預(yù)凝膠化部分與非預(yù)凝膠化部分緊密地粘合，使得其基本上作為一個(gè)整體存在。但是，弱的部分預(yù)凝膠化淀粉凝聚團(tuán)，如C☆Pharm DC 93000和Starch 1500，將分裂成單個(gè)玉米淀粉顆粒，在第一次2分鐘測(cè)試期間其中值粒徑減小速率至少為20μm/min。粒子強(qiáng)度的研究還證明了根據(jù)本發(fā)明的多功能淀粉組合物與C☆Pharm DC 93000和Starch 1500粒子的弱凝聚團(tuán)之間基本結(jié)構(gòu)不同。
本發(fā)明所述的多功能淀粉組合物的強(qiáng)粒子強(qiáng)度歸因于非雙折射部分和雙折射部分之間強(qiáng)的粘合。圖3說明了上述四種部分預(yù)凝膠化淀粉賦形劑(表3)在懸浮于水中之后的結(jié)構(gòu)。大多數(shù)C☆ Pharm DC 93000和Starch 1500的弱凝聚團(tuán)已經(jīng)分裂成單個(gè)的淀粉顆粒，一部分顆粒因?yàn)轭A(yù)凝膠而喪失了其雙折射性。多功能淀粉組合物和LycatabC維持了其干燥結(jié)構(gòu)，沒有分裂成單個(gè)的淀粉顆粒。此外，圖3還清楚地表示了多功能淀粉組合物和LycatabC之間預(yù)凝膠水平不同，這導(dǎo)致很大的性能差異。
表3的結(jié)果顯示，根據(jù)本發(fā)明的多功能淀粉組合物同時(shí)具有顯著的粘合和崩解功能，這使得它成為良好的賦形劑。
實(shí)施例4-硬凝膠膠囊的制備該實(shí)施例說明在硬凝膠膠囊中根據(jù)實(shí)施例1制備的多功能淀粉組合物的優(yōu)點(diǎn)。
在該研究中，用醋氨酚(acetaminophen)作為模型活性成分，淀粉用作硬凝膠膠囊配方中的填料和崩解劑。
精確稱量醋氨酚(5克)和淀粉(15克)，并在Turbular混合器(GlenmillsInc.，NJ)中混合15分鐘。用作對(duì)比的淀粉為部分預(yù)凝膠化淀粉、天然玉米淀粉、蠟質(zhì)玉米淀粉、高直鏈淀粉玉米淀粉和完全預(yù)凝膠化淀粉。
精確稱量500mg醋氨酚/淀粉混合物，然后手工將粉末裝填入尺寸為1的凝膠膠囊中，制備膠囊試樣。醋氨酚釋放速率的測(cè)定如上所述。根據(jù)USP 25規(guī)范，立即釋放的醋氨酚膠囊應(yīng)該在30分鐘內(nèi)釋放不少于75％的醋氨酚。45分鐘內(nèi)釋放的醋氨酚的百分比和初始釋放速率(10分鐘內(nèi))概括在表4中。
表4

表4清楚地顯示本發(fā)明公開的多功能淀粉組合物釋放醋氨酚最快。含本發(fā)明淀粉的配方的破裂藥品釋放的粉末(初始藥品釋放速率)大于對(duì)比淀粉。這表明當(dāng)用作立即釋放膠囊型劑型中的填料/稀釋劑時(shí)，本發(fā)明的淀粉組合物比其它現(xiàn)有淀粉組合物有顯著的優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例5-HCTZ片劑的制備該實(shí)施例說明在氫氯噻嗪(HCTZ)片劑中根據(jù)實(shí)施例1制備的多功能淀粉組合物的優(yōu)點(diǎn)。用Starch 1500作為比較。
按照直接壓縮配方混合物制備部分描述的方法制備配方混合物，并根據(jù)壓片工藝2壓片。試樣No.8或Starch 1500作為使用表5配方的淀粉。
表5

圖4顯示在任意壓力下含多功能淀粉組合物的HCTZ片劑的硬度比含Starch 1500的高得多。對(duì)應(yīng)于較硬的片劑，在常用的壓力下含多功能淀粉組合物的HCTZ片劑的脆性比含Starch 1500的低得多(如圖5所示)。由于多功能淀粉組合物的高粘合能力，所以能在較低的壓力下制造片劑，也能獲得相似的硬度。這在壓片工藝中是一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)。
圖6顯示了含多功能淀粉組合物的HCTZ片劑的優(yōu)越的片劑崩解速率。在任意壓力下，多功能淀粉組合物崩解片劑的速率比Starch 1500快得多?？焖俦澜獾慕Y(jié)果是，從含多功能淀粉組合物的片劑中釋放HCTZ比從含Starch1500的片劑中釋放快得多，如圖7所示。另一個(gè)對(duì)不同溶解速率有貢獻(xiàn)的因素是崩解模式。含多功能淀粉組合物的片劑崩解成細(xì)微的粉末，因而能立即釋放活性成分。但是，含Starch 1500的片劑崩解成粗碎屑，這會(huì)妨礙活性成分迅速釋放。
權(quán)利要求
1.一種包含部分預(yù)凝膠化淀粉的組合物，其特征為a)多個(gè)粒子，多數(shù)包括非雙折射部分和雙折射部分；b)沉降體積為1.5-9ml/g；和c)冷水溶解度為1-8％。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中沉降體積為3-6ml/g。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中冷水溶解度為2-5％。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中粒子平均粒徑大于30μm。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中平均粒徑為40-150μm。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中平均粒徑為60-100μm。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中組合物水分含量為5-12重量％。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中組合物水分含量為8-10％。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其中組合物的雪崩平均時(shí)間不超過10秒。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其中組合物的雪崩平均時(shí)間不超過7秒。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步的特征為粒子強(qiáng)度約為2μm/min。
12.一種制備權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物的方法，包括在50-110℃的產(chǎn)物溫度、比機(jī)械能低于210Wh/kg下擠出淀粉。
13.權(quán)利要求12的方法，其中產(chǎn)物溫度為85-95℃。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其中比機(jī)械能低于210Wh/kg。
15.權(quán)利要求12或13的方法，其中比機(jī)械能為120-180Wh/kg。
16.權(quán)利要求12-15任一項(xiàng)的方法，其中淀粉水分含量為20-35％。
17.權(quán)利要求12-15任一項(xiàng)的方法，其中淀粉水分含量為30-35％。
18.權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的方法，其中擠出在長(zhǎng)徑比不超過9的擠出機(jī)內(nèi)完成。
19.權(quán)利要求12-18任一項(xiàng)的方法，其中淀粉的擠出停留時(shí)間低于20秒。
20.一種固體劑型，包含權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物。
21.權(quán)利要求20的固體劑型，其中劑型選自片劑、囊片、粉末和干膠囊。
22.權(quán)利要求20或21的固體劑型，其中劑型為片劑。
23.權(quán)利要求20-22任一項(xiàng)的片劑，其中片劑水分含量至少為7％。
24.權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)的片劑，其中片劑的抗碎強(qiáng)度至少為160牛頓。
25.權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)的片劑，其中片劑的抗碎強(qiáng)度至少為180牛頓。
26.權(quán)利要求20-23任一項(xiàng)的片劑，其中片劑的抗碎強(qiáng)度至少為200牛頓。
27.權(quán)利要求20-26任一項(xiàng)的片劑，其中片劑的崩解時(shí)間不超過10分鐘。
28.權(quán)利要求20-26任一項(xiàng)的片劑，其中片劑的崩解時(shí)間不超過8分鐘。
29.權(quán)利要求20-26任一項(xiàng)的片劑，其中片劑的崩解時(shí)間不超過5分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含物理改性的部分預(yù)凝膠化淀粉的組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑，還涉及一種制備該組合物的方法，以及采用該組合物制備的固體劑型。該組合物的特征在于，大部分微粒同時(shí)具有雙折射和非雙折射部分，沉降體積為1.5－9ml/g，以及冷水溶解度為1－8％。這種自由流動(dòng)的淀粉的平均粒徑大于30μm，并且水分含量為5－12重量％。使用裝配1.11cm(7/16″)標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭的手動(dòng)壓片機(jī)在13kN下用該組合物制備的500mg空白對(duì)照片，其抗碎強(qiáng)度至少為160牛頓，并且崩解時(shí)間不超過10分鐘。
文檔編號(hào)C08J5/00GK1721467SQ20051009138
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者張曄莉, 肖朝東, W·賓德朱斯, V·格林 申請(qǐng)人:國(guó)家淀粉及化學(xué)投資控股公司