專利名稱：交聯(lián)胺聚合物的制作方法
交叉參者本申請是以下諸申請的部分繼續(xù)申請，這些申請包括于2004年3月22日提交的序列號為10/806,495、名稱為“CROSSLINKEDAMINE POLYMERS(交聯(lián)胺聚合物)”的申請；于2004年10月13日提交的序列號為10/965,044、名稱為“ANION-BINDINGPOLYMERS AND USES THEREOF(陰離子結合聚合物及其用途)”的申請；于2004年11月3日提交的序列號為10/701,385、名稱為“ANION-BINDING POLYMERS AND USES THEREOF(陰離子結合聚合物及其用途)”的申請；于2005年3月22日提交的序列號為11/088,271、名稱為“CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交聯(lián)胺聚合物)”的申請；于2004年11月3日提交的序列號為PCT/US2004/036745、名稱為“ANION-BINDING POLYMERS ANDUSES THEREOF(陰離子結合聚合物及其用途)”的申請；以及于2005年3月22日提交的序列號為PCT/US2005/009394、名稱為“CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交聯(lián)胺聚合物)”的申請，在此引入這些申請的全文作為參考，并且根據(jù)35 USC§120我們對這些申請要求優(yōu)先權。
背景技術：
具有正常腎功能的患者中，體內鈣和磷之間的平衡是由甲狀旁腺素(PTH)和骨化三醇，一種維生素D的活性代謝物，之間通過相互作用而得以維持的。PTH提供了一種控制細胞外的鈣和磷濃度的機制，這是通過調節(jié)兩種離子在小腸內的重吸收，在腎臟中的排泄以及這些離子在細胞外液和骨胳之間的交換而實現(xiàn)。
然而，對于進行性腎功能不全，由于腎功能逐漸衰竭會出現(xiàn)磷潴留的增加。為了重新恢復磷的平衡，會觸發(fā)PTH水平的代償性增加，這將會增加腎臟對鈣的重吸收，而減少磷在腎小管內重吸收。在這種腎病早期，代償性甲狀旁腺素功能亢進所引起的凈作用是血清內的磷水平被維持在正常范圍之內。
由于病腎排泄濾出的磷的能力下降所引起的磷潴留將導致血清中游離鈣水平的下降，這種鈣水平的下降反過來又刺激更多的PTH分泌。隨著腎功能的進行性降低，機體將會以PTH的持續(xù)高水平為代價來維持血清磷水平的正常從而建立起一個新的穩(wěn)態(tài)。隨著腎功能的下降，這一過程將會不斷的重復，直到出現(xiàn)持久性的嚴重甲狀旁腺機能亢進；最終該代償機制將不能再控制不斷升高的血清磷水平。一旦腎小球濾過率降低到了＜20％的正常值時，高磷酸鹽血癥將變得明顯。在晚期的腎病患者中(這時由PTH所介導的代償機制已不再有效)，造成血漿磷酸鹽水平升高的不僅是排泄的減少而且還有持續(xù)高水平的PTH，該激素通過從骨骼中釋放鈣和磷而使情況更加惡化。
高磷酸鹽血癥的臨床表現(xiàn)不同而且具有相當高的致死風險。嚴重的高磷酸鹽血癥可以引起低鈣血癥，這又通過增加PTH的生成從而使該激素的不平衡狀態(tài)進一步惡化。高磷酸鹽血癥抑制了骨化三醇的腎合成，這導致了低鈣血癥狀態(tài)的加重。伴有手足抽搐和異位鈣化的嚴重低鈣血癥的出現(xiàn)是高磷酸鹽血癥最嚴重的表現(xiàn)。鈣化有可能出現(xiàn)在關節(jié)、軟組織、肺、腎和結膜中。軟組織的鈣化已被證實與心血管疾病的危險有關，而全部血液透析患者死亡的原因中超過45％是心血管疾病是造成的。腎性骨營養(yǎng)不良對骨胳和肌肉帶來影響，如同嚴重瘙癢癥狀，在末期腎病(ESRD)患者中常見。與不斷惡化和嚴重的腎病相關聯(lián)的高PTH水平對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、以及心肌組織具有間接的作用，造成進一步的功能紊亂例如高脂血癥、肌肉生長遲緩、動脈硬化、骨骼流失和免疫缺陷。
對高磷酸鹽血癥的預防和治療可以通過多種手段來實現(xiàn)，其中包括對磷攝入的飲食控制、透析以及口服磷酸鹽結合劑。然而，由于細胞內外的磷達到平衡的過程緩慢，透析并不能很好地從血清中清除磷酸鹽離子。首選治療轉而集中在對磷的飲食控制以及在進餐時給藥磷酸鹽結合劑。然而，低磷飲食并不是一種長期的選擇，因為它難以得到患者的配合，并且若不進一步限制蛋白質攝入量而超過對血液透析患者所推薦的1.2g/kg/天的蛋白質，每日飲食中的磷攝入量也不能被降至低于～1000mg/天。
口服磷酸鹽結合劑包括兩個主要類別無機金屬鹽和聚合物樹脂，通常指的是不含金屬的結合劑。前一類別的實例包括諸如碳酸鋁、碳酸鈣、醋酸鈣(PhosLo)和碳酸鑭(Fosrenol)一類的化合物。盡管鋁和鈣鹽作為首選治療手段已經(jīng)多年，它們產(chǎn)生的可溶性金屬離子能夠穿過胃腸道粘膜并進入血液，從而產(chǎn)生毒性作用。例如，已經(jīng)證明碳酸鋁鹽與腦病和由于鋁的骨吸收產(chǎn)生的鋁性骨病有關。鈣結合劑還產(chǎn)生大量的可溶性鈣陽離子，而對其吸收會引起高鈣血癥。此外，雖然病因作用還沒有被完全證明，但是高鈣x磷產(chǎn)物已經(jīng)被認定是造成軟組織鈣化以及心血管疾病的原因。碳酸鑭似乎產(chǎn)生較少的金屬吸收，但已經(jīng)確立鑭能夠在骨骼中蓄積而這種蓄積在人體中的長期作用還不清楚。
不含金屬的結合劑包括離子交換樹脂和交聯(lián)聚烯丙胺樹脂。離子交換樹脂包括消膽胺、鹽酸考來替泊以及道威克斯。這些樹脂已經(jīng)被提議作為金屬鹽類的替代用品，但是它們較低的容量以及缺乏適口性限制了它們在臨床中的廣泛使用。交聯(lián)聚烯丙胺，例如鹽酸司維拉姆(Renagel)，是作為下一代的無金屬磷酸鹽結合樹脂而引入。然而，在健康志愿者中進行的1期臨床研究表明Renagel在體內的結合容量大大低于從體外實驗中得出的預期值。其后果是ESRD患者仍然需要大劑量的Renagel才能滿足臨床終點指標，這又引起了諸如胃腸道不適等副作用以及患者配合的問題。
因此，需要開發(fā)一種對高磷酸鹽血癥患者降低了副作用的、更好的磷酸鹽結合療法。

發(fā)明內容
在第一個方面，本發(fā)明涉及含有交聯(lián)胺部分的聚合物以及聚合體組合物。該聚合物可以是交聯(lián)胺聚合物。該聚合體組合物可包括一種或多種交聯(lián)胺聚合物。發(fā)明的幾個實施方案，包括該發(fā)明的這一方面，在下文中進一步詳細說明。一般說來，這些實施方案中的每一個都可以用在同以上或以下說明的其他方面和實施方案進行不同的或特定組合之中、以及互換中。
在第一實施方案中，本發(fā)明包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式I的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；m等于或大于1；而每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成一個任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n和每個m都獨立地是3至20，更優(yōu)選地，每個n和每個m都獨立地是3至10。在一些實施方案中，m等于1或2。優(yōu)選地，每個R1都獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的第二實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式II的胺 其中p為1、2、3或4；每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成一個任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；R2和R3各自獨立地為H或任選取代的烷基或芳基，其前提是當p＝1時，R2和R3均不是H，而當p＝2、3或4，R2和R3是H、烷基或-C(R1)2-R4-N(R1)2時，R4可以是鍵或者是亞甲基；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。在一些實施方案中，R2和R3獨立地可以是胺。優(yōu)選地，每個R1都獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選地，每一個R2和R3都獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的第三實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式III的胺 其中q為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺由交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的第四實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式IV的一種胺
其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到20，更優(yōu)選地每個n獨立地是3到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中所述聚合物包括具有通式IV’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到20，更優(yōu)選地每個n獨立地是3到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的一個第五實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式V的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1、或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V的化合物 并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V”的化合物 并且不是以下具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V的化合物 不是具有通式V”的化合物 并且不是以下具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種交聯(lián)胺聚合物，其中交聯(lián)胺聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括以下具有通式VIII的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。該通式中不同的“n”可以是相同的；該通式中不同的“n”可以是不同的；或者該通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括以下具有通式IX的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。該通式中不同的“n”可以是相同的；該通式中不同的“n”可以是不同的；或者該通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中包交聯(lián)胺聚合物括以下具有通式X的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成一個任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。該通式中不同的“n”可以是相同的；該通式中不同的“n”可以是不同的；或者該通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案包括一種交聯(lián)胺聚合物或基本由其組成，其中交聯(lián)胺聚合物包括以下具有通式V_的胺 其中n’等于或大于6并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，n’是6-20，更優(yōu)選的是n’等于6-10，并且最優(yōu)選的是n’等于6-8。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
第二方面，本發(fā)明提供了對動物包括人的(例如，一種疾病的)治療方法。該方法通常包括施用在此所說明的有效量的聚合物或聚合體組合物，例如一種交聯(lián)胺聚合物或者一種組合物，組合物包括交聯(lián)胺聚合物或主要由其組成，每種情況均如在此所說明。對于本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明的每一實施方案都可以用在不同或特定的組合之中，并且用在每一排列之中。同樣，本發(fā)明的這一方面可以與以上或以下說明的每一其他方面和實施方案相結合。
第三方面，本發(fā)明涉及方法，該方法包括使用在此說明的聚合物或者聚合體組合物或者藥用組合物，例如一種交聯(lián)胺聚合物或者一種組合物，組合物包括一種交聯(lián)胺聚合物或主要由其組成，每一情況均如在此說明，用于生產(chǎn)一種治療包括人在內的動物的狀況的藥物。對于本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明的每一實施方案都可以用在不同或特定的組合之中，并且用在每一排列之中。同樣，本發(fā)明的這一方面可以與以上或以下說明的每一其他方面和實施方案相結合。
本發(fā)明的第四方面是一種藥用組合物，包括本發(fā)明的一種或多種聚合物與至少一種藥學上可接受的載體，聚合物例如一種交聯(lián)胺聚合物。在此說明的該聚合物和/或聚合體組合物具有多種治療應用，并且這些治療應用被認為與本發(fā)明的各個方面有關，包括本發(fā)明的第一、第二、第三或第四個方面。例如，本發(fā)明中的各種聚合物如交聯(lián)胺聚合物(以及包括相同成分的組合物)可用于從胃腸道中除去磷酸鹽。因此，本發(fā)明中的各種聚合物如交聯(lián)胺聚合物(以及包括相同成分的組合物)可以用于對例如高磷酸鹽血癥病狀的治療。在一些實施方案中，該交聯(lián)胺聚合物被用于對磷酸鹽失衡性障礙或腎病(例如，涉及或由其造成的病癥)的治療。對于本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明的每一實施方案都可以用在不同或特定的組合之中，并且用在每一排列之中。同樣，本發(fā)明的這一方面可以與以上或以下說明的每一其他方面和實施方案相結合。
在本發(fā)明的第五方面中，該交聯(lián)胺聚合物或者包括這種聚合物的組合物可以用于除去其他的陰離子型溶質，例如氯化物、碳酸氫鹽和/或草酸鹽的離子。因此，在一種途徑上，本發(fā)明的這一方面涉及用于清除陰離子溶質的方法，尤其是清除如氯化物、碳酸氫鹽和/或草酸鹽的離子的陰離子溶質。清除草酸鹽離子的聚合物可用于草酸鹽失衡障礙的治療。而清除氯化物離子的聚合物可用于例如酸中毒的治療。在一些實施方案中，該交聯(lián)胺聚合物可用于清除膽汁酸以及相關化合物。
第六方面，本發(fā)明進一步提供的組合物含有一種陰離子結合聚合物，例如一種磷酸鹽結合聚合物，并且優(yōu)選為上述的任何聚合物或者本文中所述的任何其他聚合物，包括交聯(lián)胺聚合物，其中該聚合物以顆粒的形式存在而且聚合物的顆粒是包封在外殼中。對于本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明的每一實施方案都可以用在不同或特定的組合之中，并且用在每一排列之中。同樣，本發(fā)明的這一方面可以與以上或以下說明的每一其他方面和實施方案相結合。
在第七方面中，本發(fā)明提供了藥用組合物。在本發(fā)明這個方面的一個實施方案中，該藥用組合物包含一種陰離子結合聚合物以及藥學上可接受的賦形劑，陰離子結合聚合物例如一種磷酸鹽結合聚合物，并且優(yōu)選為在此說明的本發(fā)明的一種聚合物，包括交聯(lián)胺聚合物。在本發(fā)明這個方面的一些附加的實施方案中，該藥用組合物是一種液體制劑，其中的聚合物分散在一種水液體載體和合適的賦形劑之中。在本發(fā)明這一方面的一些替代實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，其中包括一種結合目標陰離子的陰離子結合聚合物與一種或多種合適的藥用賦形劑，，陰離子結合聚合物優(yōu)選是一種磷酸鹽結合聚合物其中該組合物為一種可嚼或口腔內崩解片劑的形式。在該實施方案內的一些實施方案中，該可嚼片劑可含有一種或多種藥用賦形劑，選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糊精、果糖、山梨糖醇以及它們的組合。在該實施方案內的一些實施方案中，該可嚼片劑可通過以下方法來生產(chǎn)其中該聚合物與該輔料進行預配制以形成固溶體。在一些實施方案中該聚合物的目標陰離子是磷酸鹽。在一些實施方案中，該陰離子結合聚合物超過該片劑重量的50％。在一些實施方案中，該片劑為直徑約22mm高約4mm的圓柱形，并且該陰離子結合聚合物在片劑總重量中超過1.6g。在本發(fā)明的一些咀嚼片劑中，該賦形劑選自甜味劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑?？扇芜x地，該聚合物是以平均粒徑小于40μm的顆粒形狀存在。在一些實施方案中，該甜味劑選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糊精、果糖、山梨糖醇以及它們的組合。在本發(fā)明這一方面的一些進一步的替代實施方案中，本發(fā)明提供一種藥用組合物，包括可結合目標陰離子的陰離子結合聚合物以及一種或多種合適的藥用賦形劑，陰離子結合聚合物優(yōu)選為一種磷酸鹽結合聚合物，，其中該組合物，例如在對動物受試者如人給藥后，不導致或者基本上不導致所不希望的副作用，任選為與腫脹相關的副作用，或者能夠減輕該副作用的程度。在本發(fā)明這一方面的另一些實施方案中，本發(fā)明提供一種藥用組合物，包括結合一種目標陰離子的陰離子結合聚合物以及一種或多種合適的藥用賦形劑，陰離子結合聚合物優(yōu)選是一種磷酸鹽結合聚合物，其中該組合物，例如在對動物受試者如人給藥后，不導致或者基本上不導致出現(xiàn)便秘、消化不良、胃脹等反應中的一種或幾種以及它們的組合，或者能夠減輕其程度。對于本發(fā)明的這一方面，本發(fā)明的每一實施方案都可以用在不同或特定的組合之中，并且用在每一排列之中。同樣，本發(fā)明的這一方面可以與以上或以下說明的每一其他方面和實施方案相結合。
具體實施例方式
交聯(lián)胺聚合物一方面，本發(fā)明提供了對包括一種含有交聯(lián)胺部分的聚合物的組合物的使用方法。帶有重復性交聯(lián)胺單元的聚合物，包括均聚物和共聚物，在此被稱為交聯(lián)胺聚合物。該聚合物中的重復性胺單元可以被相同或不同長度的重復性連接(或間隔性)單元所分隔。在一些實施方案中，該聚合物包括胺再加上間隔性連接單元的重復單元。在其他實施方案中，多個胺單元是由一個或多個連接單元分隔。
在第一實施方案中，本發(fā)明是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，其中所述聚合物包括具有通式I的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；m等于或大于1；而每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n和每個m都獨立地是3至20，更優(yōu)選地，每個n和每個m都獨立地是3至10。在一些實施方案中，m等于1或2。優(yōu)選地，每個R1都獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明優(yōu)選的胺包括 優(yōu)選地，n是3-20，更優(yōu)選地n是3到15，以及最優(yōu)選地n是3-8。
本發(fā)明的第二實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，其中所述聚合物包括具有通式II的胺
其中p為1、2、3或4；每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；R2和R3各自獨立地為H或任選取代的烷基或芳基，其前提是當p＝1時，R2和R3均不是H，而當p＝2、3或4，R2和R3是H，烷基或-C(R1)2-R4-N(R1)2時，R4可以是鍵或者是亞甲基；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。在一些實施方案中，R2和R3獨立地是胺。優(yōu)選地，每個R1都獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選地，每一個R2和R3都獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明優(yōu)選的胺包括
本發(fā)明的第三實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，其中所述聚合物包括具有通式III的胺 其中q為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明優(yōu)選的胺包括 本發(fā)明的第四實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，其中所述聚合物包括具有通式IV的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到20，更優(yōu)選地每個n獨立地是3到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，其中所述聚合物包括具有通式IV’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到20，更優(yōu)選地每個n獨立地是3到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明優(yōu)選的胺包括
優(yōu)選地，每個n獨立地是3到20，更優(yōu)選地每個n獨立地是3-10。
本發(fā)明的第五實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，其中所述聚合物包括具有通式V的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明優(yōu)選的胺包括 本發(fā)明的另一個實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V的化合物 并且不是以下具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的再一個實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V”的化合物 并且不是以下具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一個實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V的化合物 不是具有通式V”的化合物 并且不是以下具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的一個實施方案是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺 其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一種方法是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括具有通式VIII的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一個n獨立地等于或大于3并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。該通式中不同的“n”可以是相同的；該通式中不同的“n”可以是不同的；或者該通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的另一種方法是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的方法，該聚合物包括以下具有通式IX的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一個n獨立地等于或大于3并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。該通式中不同的“n”可以是相同的；該通式中不同的“n”可以是不同的；或者該通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的再一個方法是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括以下具有通式X的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一個n獨立地等于或大于3并且每一個R1獨立地為H或者任選取代的烷基或芳基或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，每個n獨立地是3到10，更優(yōu)選地每個n獨立地是6到10。該通式中不同的“n”可以是相同的；該通式中不同的“n”可以是不同的；或者該通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的方法是通過給予有效量的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道清除磷酸鹽的一種方法，該聚合物包括以下具有通式V_的胺 其中n’等于或大于6并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。優(yōu)選地，n’是6-20，更優(yōu)選的是n’等于6-10，并且最優(yōu)選的是n’等于6-8。優(yōu)選的交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。優(yōu)選的交聯(lián)劑和胺的摩爾比包括在約0.2到約10之間，更優(yōu)選在約0.5到約5之間，而最優(yōu)選在約0.5到約2之間。
另一方面，本發(fā)明所提供的組合物包括一種含有交聯(lián)胺部分的聚合物。包含均聚物和共聚物的這些聚合物包括重復的交聯(lián)胺單元。
在第一實施方案中，本發(fā)明是一種交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有上述通式I的胺。本發(fā)明的第二實施方案是一種交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有上述通式II的胺。本發(fā)明的第三實施方案是一種交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有上述通式III的胺。本發(fā)明的第四實施方案是一種交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有上述通式IV的胺。本發(fā)明的第五實施方案是一種交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有上述通式V的胺。
包括具有通式II的胺的該聚合物已在上文說明為p＝1-4。此外，在一些實施方案中，具有通式II的各個胺所包括的胺當中p是大于4。在各種實施方案中，p可以大于8，大于12，大于16或者大于20。在其他一些實施方案中，p可以小于25，小于20，小于15，或者小于10。在此說明的各通式中，優(yōu)選地，每個n獨立地是3到50，更優(yōu)選地，每個n獨立地是6-20，最優(yōu)選地，每個n獨立地是3-10。在一些實施方案中也希望，整個通式中每個n是不同的；整個通式中不同的n’可以是相等的；并且整個通式中的一些n’是相同的。優(yōu)選地，每個R1獨立地是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。優(yōu)選地，每個m獨立地是1到20；更優(yōu)選地，每個m獨立地是2-15；最優(yōu)選地，每個m獨立地是5到10。優(yōu)選地，每個R2和R3獨立的是H或者任選取代的低級烷基。優(yōu)選的任選取代的低級烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。
由通式I-VI代表的各個胺可以按本領域內熟知的方法進行合成。這些合成技術包括從醇的催化劑轉化，羰基化合物的還原胺化，Michael加成法，以及腈的氫化(例如，參見KarstenEller等，Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002 by Wiley-VCHVerlag GmbH & Co.KGaA)。幾種小分子胺類單體和/或胺外加插入的連接物單元也可商購。
在一個實施方案中，本發(fā)明中可用的一種胺，即四亞甲基四胺，圖示如下，是通過將商購的二氨基馬來腈(DAMN)進行催化氫化來合成的
可通過本領域內技術人員熟知的方法進行聚合化，其實例在以下披露的實例中有詳細說明。例如，該交聯(lián)反應或者可以本體溶液(即使用純胺和純交聯(lián)劑化合物)中進行或在分散介質中進行。當使用本體方法時，所選擇的溶劑為它們能夠將各個反應物共同溶解但又不干擾胺交聯(lián)反應。合適的溶劑包括水、低沸點醇類(甲醇、乙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮、甲基乙基甲酮和類似的物質。
在分散介質中的方法包括反相懸浮、直接懸浮和霧化，以及類似的技術。連續(xù)相可以選自一些低極性的溶劑如甲苯、苯、烴、鹵化溶劑、超臨界二氧化碳和類似的物質。在直接懸浮方法中，可以使用水，然而鹽水也可以用來使胺和交聯(lián)劑在液滴分離相中“鹽析”出來，如US專利5,414,068所述。
該交聯(lián)劑和胺的摩爾比控制了所生成的膠狀物質的程度及其交聯(lián)密度。摩爾比過低可導致交聯(lián)的不完全以及可溶性低聚物的生成，而比值過高將會產(chǎn)生過度緊密而很少有結合性能的網(wǎng)絡。該胺成分可以是一種也可以是幾種胺的組合，該交聯(lián)劑成分也是如此。使用胺和交聯(lián)劑的新組合時可能需要進行優(yōu)化，因為這兩者的功能性都可以影響膠體形成的程度和膨脹特征。在一些實施方案中，交聯(lián)劑和胺類的摩爾比在大約0.2到大約10，優(yōu)選在約0.5到約5，而最優(yōu)選在約0.5到約2。
交聯(lián)反應是以間歇或者半連續(xù)的模式進行。在后一種模式下，該胺或交聯(lián)劑作為初始裝料加入，隨后在一個給定的時間段內將共反應物計量加入。在一個實施方案中，首先通過加入全部的胺單體成分并隨后連續(xù)加入一部分該交聯(lián)劑來制備可溶的預聚合物，形成一種漿狀物。然后該漿狀物在油性的連續(xù)相中乳化為液滴并將剩余部分的交聯(lián)劑加入而形成交聯(lián)的珠。當該交聯(lián)劑是烷基鹵化合物時，可以用堿來消除反應中產(chǎn)生的酸。無機或有機堿均適用。優(yōu)選NaOH。該堿與交聯(lián)劑之比優(yōu)選在約0.5到約2之間。
本發(fā)明中的聚合物是交聯(lián)物質，這意味著它們不溶于溶劑之中，而且，最多會在溶劑中膨脹。膨脹率表示為在緩沖液中的膨脹膠體與干燥的交聯(lián)聚合物之間的重量比。在能夠代表實際使用環(huán)境，即胃腸道環(huán)境的生理等張緩沖液中的膨脹率典型地是在約1.2到約100的范圍內，優(yōu)選為約2到20。
在此說明的聚合物表現(xiàn)出磷酸鹽結合性能。磷酸鹽結合容量是對磷酸鹽結合物在給定溶劑中所能夠結合的磷酸鹽離子數(shù)量的測量數(shù)值。例如，磷酸鹽結合物的結合容量可以在體外測量，比如在水或生理鹽水溶液中，或者在體內測量，比如根據(jù)尿液中的磷酸鹽排泄量，或者使用離體方法，例如使用抽吸出的液體，例如使用從實驗動物、患者或志愿者體內取出的食糜進行測量。測量可以在只含有磷酸離子的溶液中進行，或者在至少在沒有其他的競爭性溶質與磷酸離子競爭同聚合物樹脂結合的溶液中進行。在這些情況下，將需要使用一種非干擾性的緩沖液。作為替代，也可以在其他競爭溶質存在下進行測量，例如，其他離子或代謝物與磷酸鹽離子(目標溶質)競爭結合到樹脂上。
聚合物的磷酸鹽結合容量可以用V*(Cstart-Ceq)/P進行計算，并表示為mmol/gr，其中V是所使用溶液的固定體積，以L表示；Cstart是該溶液中磷酸離子的起始濃度，以mM表示；Ceq是該溶液中平衡后的磷酸鹽離子濃度，以mM表示；這是在加入以克表示的重量P的聚合物后并達到平衡狀態(tài)。
磷酸鹽結合容量可以在大約0.5mmol/gr到大約10mmol/gr的范圍，優(yōu)選是在大約2.5mmol/gr到大約8mmol/gr，并且更優(yōu)選是在大約3mmol/gr到大約6mmol/gr。本領域內已知有幾種技術可用于測定磷酸鹽結合容量。合適技術的實例在以下實施例部分中說明。
在本發(fā)明中可用的胺類不限于但典型地是小分子胺類，它們作為單體或單體單元的部分用于聚合反應。適用于本發(fā)明聚合物合成的胺類的實例包括但不僅限于表1中所示的胺。
表1
交聯(lián)劑一般是帶有至少兩個官能團的化合物，其官能團選自鹵素基團、羰基、環(huán)氧基、酯基、酸酐基、酰鹵基、異氰酸基、乙烯基和氯甲酸基。該交聯(lián)劑可結合在碳骨架上或在胺類聚合物的側基氮上。適用于本發(fā)明中聚合物合成的交聯(lián)劑實例包括但不僅限于表2中所示的交聯(lián)劑。
表2(續(xù))表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
本發(fā)明的其他諸方面涉及一種交聯(lián)胺聚合物，其中包括具有通式VI的胺 及其使用方法；其中每個m獨立地是大于或等于3而且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。
核-殼組合物本發(fā)明的一個方面是核-外殼組合物，其中包括一種聚合體核和外殼。在一些實施方案中，該聚合物核包括在此說明的交聯(lián)聚合物。該外殼材料可以是化學錨接在該核材料上或者是物理涂覆的。在前一情況下，該外殼可以是通過化學手段從該核成分上生長出來，例如通過使用活性聚合法從錨接到該核聚合物的活性位點上將外殼聚合物化學接枝到核上；界面反應，即位于核顆粒表面的一種化學反應，例如界面縮聚；以及在核顆粒合成過程中使用嵌段共聚物作為懸浮劑。
在使用化學方法時優(yōu)選技術是界面反應以及使用嵌段共聚物。在界面反應過程中，一般來講，通過使核界面的小分子或大分子進行反應而使核顆粒的外周得到了化學修飾。例如，含有離子結合性核顆粒的一種胺與含有胺活性基團，如環(huán)氧基、異氰酸基、活化酯基、鹵素基團的一種聚合物發(fā)生反應，從而形成包圍著核的交聯(lián)外殼。
在另一實施方案中，首先使用界面縮聚反應或者溶劑凝聚法制備外殼以生產(chǎn)膠囊。然后，在該膠囊的內部填充成核前體從而在外殼膠囊內生成該核心。
在一些實施方案中，采用了嵌段共聚物的方法，其中可以使用一種雙親性的嵌段共聚物作為懸浮劑從而在反相或直接懸浮顆粒形成的方法中形成該核顆粒。在使用反相油包水懸浮方法時，則該嵌段共聚物包括能溶于連續(xù)油相之中的第一嵌段，以及另一個親水嵌段，其中含有能夠與該核聚合物反應的官能團。當與成核前體一起被加入到水相以及油相時，該嵌段共聚物會定位于油包水的界面上并發(fā)揮懸浮劑的作用。該親水嵌段與核材料發(fā)生反應，或者與成核前體共同反應。當這些顆粒從油相分離后，該嵌段共聚物共價結合到核表面形成一層薄殼?？梢愿淖冞@些嵌段的化學性質和長度從而改變該外殼對所感興趣溶質的滲透特性。
當外殼材料被物理性地吸附在核材料之上時，可使用為人熟知的微包封技術，如溶劑凝聚法、流化床噴霧涂覆器或多重乳化方法。一種優(yōu)選的微包封方法是使用Wurster構形的流化床噴霧涂覆器。在另一個實施方案中，該外殼材料僅通過延遲核顆粒在口腔或食道中的膨脹來發(fā)揮臨時作用，并任選地在胃和十二指腸中解體。于是選擇該外殼是通過建立具有高疏水性和極低液體水通透性的層而阻止水向核顆粒中的轉移。
在一個實施方案中，該外殼材料在其使用環(huán)境中是最好帶有負電荷。無須局限于一種作用機理，已經(jīng)觀察到涂覆在陰離子結合小珠上的帶負電荷的外殼材料增強了對具有低電荷密度的小無機離子(如磷酸鹽)的結合能力，超過具有較大效價或尺寸的競爭離子。例如，在人造的GI環(huán)境中已經(jīng)觀察到由涂覆有聚陰離子外殼的交聯(lián)胺聚合物具有較高的磷酸鹽離子結合容量。競爭性的陰離子如檸檬酸、膽汁酸，脂肪酸和其他酸等，對于陰離子結合核心只具有較低的相對親和性，這可能是由于它們通過外殼的通透能力有限。
優(yōu)選的外殼材料是在小腸內典型的pH值范圍內帶負電荷的聚合物。例如包括但不限于帶有側支酸基的聚合物，這些酸基可以是羧酸的、磺酸的、氫磺酸的、氨基磺酸的、磷酸的、氫磷酸的、膦酸的、氫膦酸的、氨基磷酸的，酚的、硼酸的以及它們的組合。該聚合物可以是質子化的也可以是非質子化的；在后一種情況下該酸性的陰離子可用藥學上可接受的陽離子如Na、K、Li、Ca、Mg和NH4等來中和。
在另一個實施方案中，該聚陰離子可以作為一種前體給藥而該前體最終被活化為聚陰離子例如某些多聚磺酸或多聚羧酸的不穩(wěn)定的酯或酸酐形式易于在胃的酸性環(huán)境中水解并轉化為活性的陰離子。
該外殼聚合物可以是線性的、分枝的、高分枝的、片段的(即骨架聚合物安排為鄰接的嵌段序列，其中至少一個含有側枝酸基團)、梳狀的、星型的或交聯(lián)成網(wǎng)狀，是完全和半相互貫通的網(wǎng)狀(IPN)。該外殼聚合物在組成上是無規(guī)的或者是嵌段的并且通過共價或者物理的方式結合到核材料上。這些酸性外殼聚合物的實例包括但不僅限于聚(丙烯酸)、聚(硫酸苯乙烯酯)、羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、角叉菜膠、海藻酸鹽或聚(甲基丙烯酸)酯、丙烯酸/馬來酸共聚物、苯乙烯/馬來酸聚合物、衣康酸/丙烯酸共聚物、和富馬酸/丙烯酸共聚物。
在一些優(yōu)選的實施方案中，該外殼聚合物選自藥學上可接受的聚合物如Eudragit L100-55和Eudragit L100(甲基丙烯酸酯，Degussa/Roehm)、Carbopol 934(聚丙烯酸，Noveon)、C-A-P NF(醋酸鄰苯二甲酸纖維素-Eastman)、Eastacryl(甲基丙烯酸酯-Eastman)、角叉菜膠和海藻酸鹽(FMC Biopolymer)、Anycoat-P(三星精細化工-HPMC鄰苯二甲酸酯)、或者Aqualon(羧甲基纖維素-Hercules)、甲基乙烯基酯/馬來酸共聚物(Gantrez)，以及苯乙烯/馬來酸(SMA)。
可以使用多種方法進行外殼的涂覆。在一個實施方案中，該外殼材料被作為一種活性的賦形劑在藥物配制步驟中加入；例如，該外殼材料可以作為粉末包含在固體制劑中，同磷酸鹽結合聚合物和其他賦形劑進行物理混合，任選制成顆粒，并壓成片劑。這樣，在一些實施方案中，該外殼材料不需要覆蓋在藥物產(chǎn)品的核材料上。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有利的是將酸性的外殼聚合物與陰離子結合核聚合物加到一起、配制成片劑、膠囊、凝膠、液體、干膠片和擠出物等，而當藥品在口腔、食道或最終在作用部位即胃腸道中取得平衡時，該外殼聚合物可以溶解并且自己均勻地分布成為環(huán)繞該核心包覆的外殼。無意將其限于某一理論，可以假設帶有正電荷的陰離子結合材料對于聚陰離子的外殼材料具有很強的親和力，因此易于通過電荷的中和而自發(fā)地形成一種核-殼結構。
在一些實施方案中，該外殼是一外殼聚合物薄層。這種薄層可以是在核顆粒表面上的聚陰離子分子層。其重量與核心部分的比例可以在約0.0001％到約30％之間，優(yōu)選包括在約0.1％到約5％之間。
外殼聚合物優(yōu)選具有的最低分子量應使它們不會自由地滲透到核心小孔的體積之中也不會很容易從核心表面被洗脫下來。該外殼酸性聚合物的分子量Mw優(yōu)選在約1000克/摩爾，更優(yōu)選約5000克/摩爾，而再更優(yōu)選在約20,000克/摩爾。
該外殼材料的陰離子電荷密度(在其使用環(huán)境中的主導狀況)一般是包括在0.5mEq/gr到22mEq/gr之間，優(yōu)選在2mEq/gr到15mEq/gr。如果將在聚合物顆粒上形成該外殼的涂覆過程作為該劑型生產(chǎn)過程的一部分，那么可適用在制藥工業(yè)中本領域技術人員已知的各種工藝。在一個優(yōu)選的實施方案中，該外殼是在流化床涂覆機(Wurster涂覆機)中形成。在一個替代實施方案中，該外殼是通過受控沉淀或者凝聚法來形成，其中聚合物顆粒是懸浮在聚合物溶液中，并且該溶劑的性質被改變?yōu)槟苷T導該聚合物沉淀到或者包覆到該聚合物顆粒上。
合適的涂覆方法包括那些在制藥工業(yè)中常用的工藝。一般來講，涂覆方法的選擇取決于多個參數(shù)，其中包括但不僅限于外殼材料的形式(本體、溶液、乳液、懸浮液、溶融物)還有以及核心材料的形狀和性質(球狀的小顆粒，不規(guī)則形狀等)，以及所沉積外殼的量。對磷酸鹽失衡性障礙和腎病的治療在此使用的“磷酸鹽失衡性障礙”一詞是指體內磷水平異常的情況。磷失衡性障礙的一個例子包括高磷酸鹽血癥。在此使用的“高磷酸鹽血癥”一詞是指體內的磷元素處于較高水平的情況。一般來講，如果患者的血液磷酸鹽水平是，例如高于約4.5mg/dL血液和/或腎小球濾過率被減少到例如大于約20％，則通常會將其診斷為高磷酸鹽血癥。
能夠使用本發(fā)明的方法、組合物以及藥盒治療的其他疾病包括低鈣血癥、甲狀旁腺機能亢進、腎臟骨化三醇合成抑制、由于低鈣血癥引起的手足抽搐、腎功能不全、以及包括關節(jié)、肺、腎、結膜和心肌組織在內的軟組織異位鈣化等。本發(fā)明還可以用于對ESRD和透析患者的治療，包括對以上任一疾病的預防性治療。
本文所述的聚合物還可以作為其他療法的輔助藥物，例如用于對磷攝入的飲食控制，無機金屬鹽類和/或其他聚合樹脂的透析。
本發(fā)明的組合物還可以用于從胃腸道中清除氯化物、重碳酸鹽、鐵離子、草酸鹽、和膽酸。能夠清除草酸離子的聚合物可以用于治療草酸鹽失衡性障礙，例如能夠增加腎結石危險性的草酸鹽沉著癥和高草酸尿等。能夠清除氯化物離子的聚合物能夠用于治療例如酸中毒、燒心、酸反流性疾病、胃酸和胃炎等疾病。在一些實施方案中，本發(fā)明中的組合物還可以用于清除脂肪酸、膽紅素以及相關化合物。一些實施方案中還可用于結合和清除高分子量的分子例如蛋白質、核酸、維生素和細胞碎片。
本發(fā)明提供了對動物進行治療的方法、藥用組合物和藥盒。在此使用的“動物”或“動物受試者”一詞包括人類以及其他哺乳動物。本發(fā)明的一個實施方案是通過給予有效量的至少一種在此說明的交聯(lián)胺聚合物從動物的胃腸道內清除磷酸鹽的一種方法。
在此使用的“治療”一詞或在語法上等效的詞語包括獲得一種治療性效果和/或一種預防性效果。治療性效果是指所進行治療的根源性障礙得到了解除、緩解或預防。例如，在高磷酸鹽血癥患者中，治療性效果包括根源性的高磷酸鹽血癥的解除或緩解。另外，治療性效果也可以是通過使一種或多種與根源性障礙相關的生理癥狀得到了解除、緩解或預防而實現(xiàn)，這樣，盡管患者可能還仍然受到根源性障礙的折磨，但可觀察到患者的改善。例如，對患有腎功能不全和/或高磷酸鹽血癥的患者給藥在此說明的交聯(lián)胺聚合物所得到的治療性效果不僅體現(xiàn)在患者的血清磷酸鹽水平的下降，而且也體現(xiàn)在與腎衰和/或高磷酸鹽血癥伴生的其他障礙如異位鈣化和腎性骨營養(yǎng)不良方面對患者觀察到了改善。對于預防性效果，例如，即使還沒有作出高磷酸鹽血癥的確診，也可以向具有出現(xiàn)高磷酸鹽血癥危險的患者或者已出現(xiàn)了一種或多種高磷酸鹽血癥有關的生理癥狀的患者給藥交聯(lián)胺聚合物。
本發(fā)明的藥用組合物包括其中存在有效量交聯(lián)胺聚合物的組合物，即能夠實現(xiàn)治療和/或預防效果的數(shù)量。對某一特定應用的實際有效量將取決于患者(例如年齡、體重)、正在被治療的癥狀；以及給藥途徑。對有效量的確定完全是在本領域熟練人士的能力范圍之內，尤其是鑒于在此的披露。
可以通過動物模型來確定在人體中使用的有效量。例如，對人體的劑量可以進行推算以達到已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對動物有效的循環(huán)和/或胃腸濃度。
交聯(lián)胺聚合物在動物中的劑量將取決于被治療的疾病、給藥途徑、以及被治療動物的身體特征。在一些實施方案中，用于治療和/或預防的交聯(lián)胺聚合物劑量水平可以是從大約1g/天到大約30g/天。這些聚合物優(yōu)選隨進餐給藥。這些聚合物可以一天一次、一天兩次、或者一天三次給藥。優(yōu)選的劑量范圍在從大約2g/天到大約20g/天，而更優(yōu)選的劑量范圍在從大約3g/天到大約7g/天。在此所述聚合物的劑量可以小于約50g/天，優(yōu)選小于約40g/天，更優(yōu)選小于約g/天，甚至更優(yōu)選小于約30g/天，甚至更優(yōu)選小于約20g/天，而最優(yōu)選小于約10g/天。
優(yōu)選地，用于治療和/或預防的該交聯(lián)胺聚合物可單獨給藥或者以藥用組合物的形式給藥。該藥用組合物包括該交聯(lián)胺聚合物、一種或多一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及任選附加的治療劑。例如，本發(fā)明中的交聯(lián)胺聚合物可根據(jù)被治療的病情與其他活性藥物共同給藥?？梢怨餐o藥的藥物實例包括但不僅限于，質子泵抑制劑、擬鈣劑(例如cinacalcet)、維生素D及其類似物、以及磷酸鹽結合物等。合適的磷酸鹽結合物的實例包括但不僅限于碳酸鋁、碳酸鈣、醋酸鈣(PhosLo)、碳酸鑭(Fosrenol)和Renagel。這種共同給藥可包括在同一劑型中兩種藥物同時給藥，以分離劑型同時給藥，或者分別給藥。例如，在對高磷酸鹽血癥的治療中，該交聯(lián)胺聚合物可與用于治療由高磷酸鹽血癥所引起低鈣血癥的鈣鹽同時給藥。該鈣鹽和聚合物可以在同一劑型中配制在一起并同時給藥。作為一個替代方案，該鈣鹽和該聚合物也可以同時給藥，而兩種藥物分別存在于各自的制劑中。在另一個替代方案中，在該鈣鹽給藥之后可以緊隨著是該聚合物，或者反之。在分別給藥的方案中，該聚合物和鈣鹽的給藥可間隔數(shù)分鐘，或間隔數(shù)小時、或間隔數(shù)天。
該聚合物可以通過注射、局部給藥、口服、經(jīng)皮或者經(jīng)直腸的方式進行給藥。該聚合物或者含有該聚合物的藥用組合物優(yōu)選通過口服給藥。該聚合物給藥的口服劑型可包括粉末、片劑、膠囊、溶液或乳液?？梢酝ㄟ^單劑或者通過具有適當時間間隔如幾個小時的多劑來給予有效劑量。
根據(jù)本發(fā)明所使用的藥用組合物可以按照常規(guī)的方式進行配制，其中使用含有能夠幫助將活性化合物整合到可供藥用的制劑中的賦形劑和輔料的一種或多種生理上可接受的載體。適當?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。用于制備該胺類藥用組合物的適當工藝在本領域是廣為人知的。
在一些實施方案中，本發(fā)明中的聚合物是以咀嚼片的形式作為藥用組合物提供。除了活性成分以外，普遍使用了以下類型的賦形劑用于提供必要適口性的甜味劑，若前者不能夠使片劑具有足夠硬度時還需加入粘合劑；潤滑劑用于減少對模具壁的摩擦作用并有助于片劑彈出；以及，在一些配方中還加入了少量的崩解劑以便于咀嚼。一般說來在目前可獲得的咀嚼片中賦形劑的水平在活性成分的3-5倍的數(shù)量級上，而甜味劑占了非活性成分中的大部分。
本發(fā)明提供的咀嚼片含有一種或多種本發(fā)明聚合物以及一種或多種適用于咀嚼片配方的藥用賦形劑。本發(fā)明的咀嚼片中所使用的聚合物優(yōu)選在口腔和食道中膨脹率在約5以下，優(yōu)選在約4以下，更優(yōu)選在約3以下，更優(yōu)選在約2.5以下，而最優(yōu)選在約2以下。在一些實施方案中，該聚合物是一種陰離子結合聚合物，如磷酸鹽或草酸鹽結合聚合物；在一個優(yōu)選實施方案中，該聚合物是磷酸鹽結合聚合物。含有該聚合物以及適當賦形劑的片劑提供了可接受的感官特性，如口感、味道、以及牙齒的填塞，同時在咀嚼或與唾液接觸后不會造成食道堵塞的危險。
在本發(fā)明的某些方面，該聚合物提供了通常由賦形劑所實現(xiàn)的一些機械和熱學性能，因此降低了配方中所要求的這些賦形劑的用量。在一些實施方案中，該活性成分(如聚合物，優(yōu)選一種陰離子結合聚合物)構成該咀嚼片按重量的約30％以上，優(yōu)選在約40％以上，更優(yōu)選在約50％以上，而最優(yōu)選在60％以上，而剩余部分包括合適的賦形劑。在一些實施方案中，該聚合物，例如一種陰離子結合聚合物，包括片劑總重量的約0.6g到2.0g，優(yōu)選為約0.8g到約1.6g。在一些實施方案中，該聚合物，例如一種陰離子結合聚合物，包括超過約片劑的0.8g，優(yōu)選大于片劑的約1.2g，而最優(yōu)選大于約片劑約1.6g。該聚合物被生產(chǎn)為具有合適的強度/脆性以及顆粒大小，從而具有與常用的賦形劑相同的一些性質，例如，合適的硬度、良好的口感、可壓縮性及其他特性。本發(fā)明咀嚼片中使用的聚合物的顆粒大小是小于約80、70、 60、50、40、30或20微米的平均直徑。在優(yōu)選的實施方案中，顆粒大小是小于約80微米，更優(yōu)選是小于約60微米，而最優(yōu)選是小于約40微米。
在本發(fā)明的咀嚼片中有用的藥用賦形劑包括粘接劑，例如微晶纖維素、膠體硅或其組合(Prosolv 90)，聚羰乙烯、聚維碘酮和黃原膠；調味劑，例如蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糊精、果糖或山梨醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉以及來源于植物的脂肪酸等；以及可任選的崩解劑，例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、胞外多糖膠、低取代的纖維素羥丙基酯(ether)、羥基乙酸淀粉鈉等。其他的添加劑還可以包括增塑劑、顏料、滑石粉和類似物。這些添加劑以及其他合適的成分都是領域內所熟知；例如，參見Gennaro AR(ed)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種配制為咀嚼片的藥用組合物，其中含有在此所述的聚合物以及適當?shù)馁x形劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種配制為咀嚼片的藥用組合物，其中含有在此所述的聚合物、填充劑以及潤滑劑。在一些實施方案中，本發(fā)明可提供一種配制為咀嚼片的藥用組合物，其中含有在此所述的聚合物、填充劑以及潤滑劑，其中該填充劑可以選自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糊精、果糖和山梨醇，并且其中的該潤滑劑是一種脂肪酸鎂，例如硬脂酸鎂。
該片劑可以是適于咀嚼和口腔崩解的任何尺寸和形狀，優(yōu)選是圓柱形，直徑在約10mm到約40mm，高在約2mm到約10mm，最優(yōu)選直徑為約22mm和高約6mm。
在一個實施方案中，該聚合物與高Tg/高熔點的低分子量賦形劑如甘露醇、山梨糖、蔗糖等一起預先配制以形成一種固溶體，其中該聚合物和賦形劑充分混合?？梢允褂脭D壓、噴霧干燥、冷干燥和冷凍干燥或濕制粒法等混合方法。通過已知的物理方法如差示掃描熱量法或動態(tài)機械分析法確定混合程度。
含有包括聚合物在內的藥用成分的咀嚼片的制造方法在領域內是已知的。參見，例如歐洲專利申請?zhí)朎P373852A2和美國專利號6,475,510以及Remington’s Pharmaceutical Sciences，這些都通過引證全文結合在此作為參考。
在一些實施方案中，本發(fā)明的聚合物是以液體制劑形式提供的藥用組合物。在一些實施方案中，該藥用組合物含有被分散在適當?shù)囊后w賦形劑中的離子結合聚合物。適當?shù)囊后w賦形劑在領域內是已知的；參見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在本說明書中提及的所有公開物和專利申請均通過引證而結合在此，其程度等同于每一個單獨的公開物或專利申請?zhí)貏e地和單獨地表明通過引證而結合在此作為參考。
本領域普通技術人員很清楚對在此披露的內容可作出許多修改和變動而無須背離所附權利要求的精神或范圍。
實施例實施例1在本體溶液方法中所形成的交聯(lián)胺聚合物庫以及對磷酸鹽結合容量的測定建立聚合物庫以下五個實例中的每一個中都有最多包含了24種交聯(lián)聚合物的庫。在以4×6陣列排列的批量反應器中制備出多種聚合物。每個反應器的體積為350微升或3mL，通過磁力攪拌，并進行溫度控制。在一個典型的工序中，胺、交聯(lián)劑、溶劑和任選的堿在每個反應器中通過機械分散，任選是在攪動之下。這些反應器隨后被密封并加熱到指定溫度維持15小時。然后取下該反應器陣列并將交聯(lián)的聚合物栓轉移到玻璃小瓶中，研磨，再反復用去離子水洗滌，并冷凍干燥。以下在表3中標明這五個庫，也一并列出創(chuàng)建這些庫的反應條件。
表3

在無干擾的緩沖液中磷酸鹽結合容量的測量對這些庫中每個聚合物測定了對磷酸鹽離子的結合容量。取重量為P(gr)的等量干燥樹脂，在柔和的攪拌下與固定體積V(L)、濃度為Cstart(mM)、在pH 6.5緩沖的磷酸鹽離子溶液進行混合。該溶液可以被稱為無干擾緩沖液，因為其中不含有其他與磷酸鹽離子競爭結合到該聚合物樹脂的競爭性溶質。在樹脂平衡后，經(jīng)過離心后將該溶液慢慢倒出，使用離子色譜對上清液中的殘留磷酸鹽濃度Ceq(mM)進行分析。該結合容量根據(jù)V*(Cstart-Ceq)/P進行計算，以mmol/g表示并在表中標注相應的聚合物。
結果表4-8提供了在制成這5個庫中每一個的聚合物時所使用的材料及其數(shù)量，連同在一個無干擾緩沖液中對所形成的聚合物測定的磷酸鹽結合容量。各條對應于每個反應孔中所使用的化學品的重量，以mg表示，連同所獲得聚合物膠的磷酸鹽結合容量(空白表示在該特定反應中沒有生成交聯(lián)膠體)。
表4庫盤3(ID100275)單位mg

表5庫盤1(ID100277)單位mg

表6庫盤3(ID100279)單位mg

表7庫盤1(ID100353)單位mg

表8庫盤1(ID100384)單位mg

實施例2在懸浮方法中形成的1，3-二氨基丙烷/環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)珠的合成使用了一個3L的反應器，包括一個帶有四個側擋板的三頸圓底燒瓶。該反應燒瓶裝備有油熱浴、水冷回流冷凝器以及漿葉長度為3英寸的機械攪拌器。向反應器中加入溶在90.2g水中的1，3-二氨基丙烷(90.2g，1.21mol)溶液、表面活性劑(支鏈十二烷基苯磺酸鈉鹽，6.4g溶于100g水中)和1kg甲苯。在加入環(huán)氧氯丙烷之前，上述的初始裝料先以600rpm攪拌2分鐘隨后降到300rpm攪拌10分鐘。在實驗剩余的整個過程中攪拌速度維持在300rpm。將溶液加熱到80℃并在整個實驗過程維持這一溫度。
在一個分離的容器中制備了質量百分比為40％的環(huán)氧氯丙烷在甲苯中的溶液。使用注射泵將1.2當量的環(huán)氧氯丙烷(134.7g，(1.45mol))經(jīng)3小時的時間加入到該初始裝料反應器中。在加入0.75當量氫氧化鈉(36.5g(0.91mole))的40重量％溶液之前，反應又繼續(xù)進行另外2個小時。通過注射泵將該氫氧化鈉經(jīng)2.5小時加入到反應中。該反應在80℃下繼續(xù)維持另外8小時。
在此之后，通過除去甲苯、使用1000ml丙酮進行洗滌，隨后用甲醇洗滌，用20％的氫氧化鈉溶液洗滌(除去表面活性劑)，再用去離子水洗滌兩次，而將所形成的珠加以純化。這些珠在凍干3天后得到重量為160g(收率92％)的精細白色粉末，平均粒徑為93μm。實施例31，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷交聯(lián)的聚合物的合成以水作為溶劑，將1000mg的B-SM-22-DA與1524mg的X-Cl-3和2524mg的水在20mL的閃爍瓶中進行混合。該反應在磁力攪拌下進行，并將溫度維持在80℃過夜，隨后在90℃的溫度下繼續(xù)反應2小時。將34重量％的反應混合物(1716mg)通過3次水洗滌/離心過程進行純化得到144.7mg本實施例的聚合物粉末。
實施例41，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷交聯(lián)的聚合物的合成以水作為溶劑，將2000mg的B-SM-22-DA與3048mg的X-Cl-3和5048mg的水在20mL的閃爍瓶中進行混合。該反應在磁力攪拌下進行，并將溫度維持在80℃過夜。
由于所用的交聯(lián)劑是鹵代烴，在反應進行3小時后加入含3597mg NaOH的30重量％NaOH水溶液以除去在反應過程中形成的酸。將20.3重量％的反應混合物(2773.5mg)通過3次水洗滌/離心過程進行純化得到591.3mg本實例的聚合物粉末。
實施例5用預聚物方式用1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷制備交聯(lián)珠預聚物的制備所使用的反應器為250mL雙頸圓底燒瓶，配有冷水回流冷凝器、磁力攪拌器，在氬氣環(huán)境下運行。向該反應器中加入1，3-二氨基丙烷(31.15g，0.42mol)溶解在30.15g水中形成的溶液。以300rpm速度攪拌該初始裝料。該溶液被加熱到80℃并在整個實驗過程中維持該溫度。使用注射泵經(jīng)2個小時加入1當量(47.47g，40.0mL，0.42mol)的1，3-二氯丙烷(Aldrich 99％)。該反應繼續(xù)進行了2個小時，隨后加入10％摩爾(相對于1，3-二氨基丙烷)的氫氧化鈉(1.68g(0.042摩爾)，并制成40重量％的NaOH水溶液)。經(jīng)2分鐘將該氫氧化鈉溶液通過滴管加入反應物中。將反應在80℃下維持另外4小時。在80℃下的溶液是粘稠的，而在冷卻到25℃后成為固體栓，它易溶于水。
純化向固體栓中加入水，使用200ml水和200mL的MeOH洗滌。隨后將其加入含有50/50MeOH/異丙醇溶液的1L燒杯中。沉淀出白色聚合物。在將該懸浮液離心之后，除去上清液。用異丙醇將該過程重復兩次。然后在室溫下將白色沉淀進行減壓干燥而除去異丙醇。分離出的聚合物分子量為Mn(相對于聚乙烯亞胺標準的GPC)～600。
交聯(lián)顆粒的合成將白色的預聚物(8.7g)置于盛有1.3g支鏈十二烷基苯磺酸鈉鹽(30重量％的水溶液)和34.8g甲苯的燒瓶中。得到20重量％的懸浮在甲苯中的聚合物溶液。使用機械磨(品牌IKA，型號Ultra-TuraxT8)將該聚合物研磨成粒徑為微米級的顆粒。將生成的2.2g懸浮液加入到帶有加熱器、機械攪拌器和注射泵的10mL反應燒瓶中。向反應燒瓶中加入另外3779mg的甲苯。將該燒瓶加熱到80℃并啟動攪拌器(500RPM)。在該溫度下攪拌3小時后，經(jīng)1.5小時加入112.2mg(0.0012mol)的環(huán)氧氯丙烷。該反應繼續(xù)進行另外2小時，然后經(jīng)2小時加入224.4mg(0.0056mol)的氫氧化鈉(40重量％的水溶液)。讓反應物冷卻到室溫并停止攪拌。通過除去甲苯，用甲醇洗滌，然后再用20％的氫氧化鈉溶液洗滌(除去表面活性劑)，用去離子水再洗滌兩次，而將反應中形成的珠純化。將珠冷凍干燥3天得到白色細粉。在非干擾緩沖液中測得的結合容量為3.85mmol/gr。
實施例6通過反相懸浮法用N，N’(四-3-氨基丙基)1，4二氨基丁烷/環(huán)氧氯苯烷合成微米級的交聯(lián)珠原料名稱N，N，N′，N′-四(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺分子式C16H40N6 分子量 316.53CAS登記號 120239-63-6名稱環(huán)氧氯丙烷；1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷(±)-2-(氯甲基)環(huán)氧乙烷分子式C3H5ClO 分子量 92.52CAS登記號 106-89-8純度＞99％名稱甲苯分子式 C7H8分子量 92.14CAS登記號 108-88-3名稱支鏈十二烷基苯磺酸鈉30％水溶液分子式C18H29NaO3S
分子量 348.48CAS登記號25155-30-0方法制備如下的儲備溶液將2摩爾當量的濃縮HCl經(jīng)2個小時加入到1摩爾當量的N，N，N′，N′-四(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺中。隨后將水和表面活性劑 (支鏈十二烷基苯磺酸鈉鹽，30重量％的水溶液)加到該溶液中，由此所獲得溶液的重量百分比構成為N，N，N′，N′-四(3-氨基丙基)-1，4-丁二胺41.8％，HCl 9.4％，水41.1％，表面活性劑(30重量％的水溶液)7.7％。
以下是所選擇的一個反應的實例，該反應是在一個體積為3升、帶有四個側板并裝配了油熱浴、用于測量內部反應溫度的溫度計、水冷回流冷凝管和漿長1英寸的機械攪拌器的三頸圓底燒瓶進行。在這個反應器中加入了362.3g制備的儲備液和1086g的甲苯。在第一次加入環(huán)氧氯苯烷之前，這一初始裝料在600rpm下攪拌了2分鐘然后速度降低到240rpm在攪拌了10分鐘。在整個實驗過程中始終保持這一攪拌速度。該溶液被加熱到80℃并在整個實驗過程中保持這一溫度。在加入環(huán)氧氯苯烷之前在反應中用氮氣吹掃20分鐘，并且而隨著反應的繼續(xù)始終維持氮氣覆蓋。
在一個分離容器中制備了40質量％的環(huán)氧氯苯烷的甲苯儲備溶液。使用注射泵經(jīng)90分鐘內向該儲備溶液中加入2.5摩爾當量的環(huán)氧氯苯烷。在加入環(huán)氧氯苯烷6小時之后，通過停止加熱而中止反應，并采用氮氣吹掃讓其冷卻。
通過除去甲苯，使用甲醇洗滌，隨后用20％的NaOH溶液(除去表面活性劑)洗滌直到pH達到11而對這些珠進行純化。該珠用甲醇洗滌并讓其控干。然后將珠放入到帶有氮氣吹掃的索格斯利特提取裝置中用去離子水洗滌12小時。然后將珠放到盤中冷卻凍干(使用凍干機)3天從而得到白色細粉。
在進行或不進行修改的情況下，本各實例中所說明的方法都可以用于用其它胺合成交聯(lián)聚合物，如與通式V_、VII、VIII和IX相關的胺。
實例7在消化模型中的結合容量本程序被設計為用于模擬磷酸鹽結合聚合物在胃腸道中使用的狀況，并且在其他代謝產(chǎn)物(競爭溶質)的存在下測定該聚合物對于磷酸鹽(目標溶質)的結合特性。制備了一種流食并將實施例2、3或4中的各聚合物加入到該食物組合物中，隨后將該食物在胃蛋白酶和胰液的存在下進行人工消化。對各種酶的加入順序以及pH的變化情況都進行了控制，以模擬直到空腸部位為止的消化過程。取等量的模擬消化后食物進行離心，取上清對磷酸鹽進行測定。該磷酸鹽結合分析與上述在非干擾緩沖液中進行的分析類似，不同的是在其中加入了食物模擬消化的液體。在消化食物中的結合容量可以按照以上給出的方法進行計算，結果見下表9。
表9

實施例8使用水溶性外殼對微米級大小的聚胺珠進行涂覆各反應在使用4mL小瓶+攪拌棒的24孔聚合反應器中進行。使用了由Symyx Technologies軟件所驅動的市售液體處理機來向小瓶中加入試劑。典型的反應程序如下向每個4mL小瓶中加入0.3g實例6的聚胺珠材料。將水加到珠中。啟動攪拌器。制備20重量％的聚丙烯酸水溶液。使用分液器在室溫下向4mL的小瓶中加入所需量的聚丙烯酸。該反應進行的方式是使該聚胺類小珠占代表所加入的水和聚丙烯酸的12重量％。在將聚丙烯酸加入到珠的水溶液中之后，反應板被加熱到85℃并維持12小時。然后將4mL小瓶中的珠轉移到8mL的試管中并用～6mL的去離子水洗滌以除去過量的聚丙烯酸。將水洗滌過程再重復3次。將珠凍干3天以得到白色細粉。如在實例7所述，測定對這些樣品的膨脹狀況以及在人為胃腸道模擬條件下的磷酸鹽結合和檸檬酸鹽結合特征進行測定。
結果歸納在表10-13之中。
表10

表11對聚(丙烯酸-共-馬來酸)+聚胺珠的第一次考察

表12對聚(丙烯酸-共馬來酸)+聚胺珠的第二次考察

表13對不同分子量的聚(丙烯酸)+聚胺珠的考察

這些實例顯示當聚陰離子聚合物淀積為外殼材料時，與對照組相比(即無外殼存在)總體結合能力有顯著的增加。
實施例9在體外抽吸物中的結合容量用插入小腸內腔中的一根管給予健康受試者與在實施例6中為模擬消化準備的相同構成的食物，然后采樣出等量的食糜。
受試者被插入一根雙腔聚乙烯管，其末端附有一個能夠幫助該管移動進入小腸的水銀加重袋。使用熒光透視來指示定位，該雙腔管的一個抽吸孔位于胃內，而另一個孔是在特賴茨氏韌帶(在空腸上端)處。
在正確放置管道后，將550mL的液體狀測試食物(添加了標示物，聚乙二醇(PEG)-2g/550mL)通過胃部孔以22mL/分鐘的速度灌注到胃中。需要大約25分鐘使所有食物到達胃部，以此模擬正常進食所需時間。
空腸食糜是從其空腔位于特賴茨氏韌帶處的管中抽吸。在兩個半小時內以30分鐘為間隔連續(xù)收集這一流體。將得到的5個樣本混合，測定體積，然后凍干。
可以在該體外抽吸物中進行磷酸鹽結合測試。磷酸鹽結合過程可與在上述非干擾緩沖液中的過程類似，不同之處在于使用了體外抽吸液(在使用適量的去離子水將凍干材料復溶之后進行)。在體外抽吸物中的磷酸鹽結合容量可以按照相同的方法進行計算，并且預計與模擬食物實驗所報告的結果相似。
權利要求
1.一種聚合體組合物，包括交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V的化合物 并且所述胺不是具有通式V’的胺 n′3、4或5其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或任選取代的烷基或芳基、或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。
2.一種聚合體組合物，包括交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V”的化合物 并且所述胺不是具有通式V’的胺 n′3、4或5其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0、1或2；并且每一個R1獨立地為H或任選取代的烷基或芳基、或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。
3.一種聚合體組合物，包括交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有通式VII的胺 前提是所述胺不是具有通式V’的胺 n′3、4或5其中每一個n獨立地等于或大于3；每一個r獨立地為0，1或2；并且每一個R1獨立地為H或任選取代的烷基或芳基、或是連接到一個鄰近的R1上從而形成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)基團；并且該胺由交聯(lián)劑進行交聯(lián)。
4.一種聚合體組合物，包括交聯(lián)胺聚合物，其中所述聚合物包括具有通式V_的胺 其中n’等于或大于6并且該胺用交聯(lián)劑進行交聯(lián)。
5.如權利要求1、2、3或4所述的聚合體組合物，其中所述交聯(lián)劑是1，3-二氯丙烷或環(huán)氧氯丙烷。
6.一種藥用組合物，包括如權利要求1、2、3或4所述的聚合體組合物以及藥學上可接受的載體。
7.權利要求6的藥用組合物，其中所述組合物能夠從胃腸道中除去磷酸鹽。
8.權利要求6的藥用組合物，其中所述組合物能夠在患有磷酸鹽失衡障礙的動物體中產(chǎn)生治療和/或預防性效果。
9.一種從動物體內除去磷酸鹽的方法，包括施用有效量的如權利要求1、2、3或4所述的聚合體組合物。
10.權利要求9所述的方法，其中所述動物患有至少一種選自以下的疾病高磷酸鹽血癥、低鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進、骨化三醇腎合成抑制、低鈣血癥引起的手足痙攣、腎功能不全、軟組織中的異位鈣化以及ESRD。
11.權利要求9所述的方法，其中所述動物是人。
12.權利要求9所述的方法，其中所述交聯(lián)胺聚合物具有在約1到約6mmol/g的磷酸鹽結合容量。
13.權利要求9所述的方法，其中所述磷酸鹽是被從胃腸道中清除的。
14.權利要求9所述的方法，其中所述施用方式是口服。
15.權利要求9所述的方法，其中所述聚合體組合物是與質子泵抑制劑、擬鈣劑、維生素D及其類似物、或者磷酸鹽結合劑中的至少一種共同施用。
16.權利要求15所述的方法，其中所述磷酸鹽結合劑是碳酸鋁、碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鑭或者鹽酸司維拉姆中的至少一種。
17.一種包括核-外殼顆粒的組合物，其中所述核-外殼顆粒包括權利要求1、2、3或4所述的聚合體組合物以及一種聚合體外殼成分。
18.權利要求17的組合物，其中所述聚合體外殼成分包括一種酸性外殼聚合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療離子失衡的方法和組合物。具體地說，本發(fā)明提供了包含交聯(lián)胺聚合物的聚合體組合物和藥物組合物。在此披露了將這種聚合體組合物和藥物組合物用于獲得治療和/或預防性效果的使用方法。這些方法的實例包括對腎病和高磷酸鹽血癥的治療。
文檔編號C08F26/00GK101065409SQ200580034774
公開日2007年10月31日 申請日期2005年5月11日 優(yōu)先權日2004年10月13日
發(fā)明者張漢廷, D·沙爾莫, E·康納, F·羅歇 申請人:伊立普薩公司