專利名稱：癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可降解的高分子材料，特別是一種癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚 物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明癸二酸酐與十八垸二元酸酐共聚物具有良好生物相容 性和可生物降解性。
背景技術(shù)：
聚酸酐是一類生物可降解高分子材料，由于其具有良好的表面溶蝕(surface eroding) 降解性、生物相容性、結(jié)構(gòu)易改性、降解速率可調(diào)及易加工性等優(yōu)異性能，很快在醫(yī)學(xué) 前沿領(lǐng)域得到應(yīng)用。作為一類新型藥物控釋材料，前后歷經(jīng)20年的系統(tǒng)研究，于1996 年獲FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助化療。目前，已合成的聚酸酑種類很多，如脂肪族聚酸酑、芳香族聚酸酐、雜環(huán)族聚酸酐、 聚酰酸酐、聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交聯(lián)聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物 在藥物的控制釋放系統(tǒng)中得到應(yīng)用，這主要是因?yàn)榫酃锒狒哂辛己玫纳锵嗳菪浴?聚癸二酸酑水解速率較快，單獨(dú)使用聚癸二酸酐往往不能滿足很多藥物在緩釋、控釋等 方面的要求，常常需要和其它疏水性單體共聚，以調(diào)節(jié)聚癸二酸酐的水解速率。然而， 這些疏水性單體基本都含有苯環(huán)，這必然會(huì)降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要 選擇疏水性更強(qiáng)并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐來改性聚癸二酸酐。聚十八烷二 元酸酐是一種從食物油中提取的具有良好生物相容性的二元酸。與癸二酸相比，由于增 加了八個(gè)碳，疏水性較強(qiáng)，而采用聚十八烷二元酸酐改性聚癸二酸酐的研究尚未見報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物及其制備方法和應(yīng) 用。癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性、可生物降解性。該共 聚物是一種控制藥物釋放的優(yōu)良載體材料，其制備方法過程簡(jiǎn)單。本發(fā)明提供的癸二酸酑與十八烷二元酸酐共聚物是由癸二酸酐結(jié)構(gòu)單元(A)與十 八烷二元酸酐結(jié)構(gòu)單元(B)組成的無規(guī)共聚物，其中，A、 B結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 3</formula>
結(jié)構(gòu)單元A質(zhì)量含量為2 99%,優(yōu)選為20 60%;結(jié)構(gòu)單元B質(zhì)量含量為1 98%， 優(yōu)選40 80%。本發(fā)明提供的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的制備方法包括以下步驟-1) 在氮?dú)夥諊拢瑢⑹颂级?、癸二酸和乙酸酐混合，?35。C下攪拌加熱回 流30 40 rnin，十八烷二元酸與癸二酸的質(zhì)量比為1 98:2 99，十八烷二元酸與乙酸 酐的質(zhì)量/體積比為1:2 15;2) 減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾；3) 石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；石油醚與乙醚 的體積比為l:l;4) 將預(yù)聚物或預(yù)聚物和質(zhì)量為預(yù)聚物質(zhì)量的1~10%。的催化劑加入四口瓶中，在 nO 20(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚l 3h。5) 用氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗漆沉淀物后進(jìn)行真空干燥，得到 精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐無規(guī)共聚物。本發(fā)明中的催化劑主要選自三氧化二鑭、三氧化二釤、二月桂酸二丁基錫或醋酸鎘。 本發(fā)明所述的癸二酸酐與十八垸二元酸酐共聚物的應(yīng)用于藥物緩控釋。本發(fā)明的癸二酸酐與十八垸二元酸酐共聚物在藥物緩控釋領(lǐng)域的應(yīng)用方法是按藥 物含量為1 20%，將聚酸酐和藥物溶于氯仿中，使藥物和聚酸酐混合均勻，室溫真空 干燥24 h，壓片(40 MPa，室溫，2 min)，每個(gè)片劑重100 1000 mg。所述的藥物主要選自親水性藥物水楊酸和疏水性藥物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉 醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋吟、絲裂霉素C、吲哚美辛、布 洛芬、環(huán)孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，癸二酸酐與十八垸二元酸酐共聚物能在水性溶液包括純水、 生理鹽水、緩沖液、動(dòng)植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液中完全水解；調(diào)節(jié)共聚物中 聚十八烷二元酸酐的含量可以調(diào)節(jié)共聚物的降解速率；降解速率基本保持恒定，為勻速 釋放，是一種優(yōu)良的藥物控制釋放載體材料。


圖1負(fù)載水楊酸的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R=0.972)。 圖2負(fù)載紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R=0.995)。
具體實(shí)施方式
下面再以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步加以說明。 實(shí)施例1:將5.5 g癸二酸、5.1 g十八烷二元酸和100 mL乙酸酑加入四口瓶中，在氮?dú)夥諊?下，于135'C攪拌加熱回流30min。減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用50 mL 甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200mL體積比為1:1的石油醚與乙醚的混合溶劑 洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物加入四口瓶中，在i卯t;，氮?dú)?保護(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚2h,然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷 乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精制的癸二酸酐與十八垸二元酸酐共聚物； 共聚物的產(chǎn)率為72%，采用烏氏粘度劑法測(cè)定聚合物的特性粘數(shù)[n]， [r!]=40。 實(shí)施例2:裝置與操作同實(shí)施例1，將10.9g癸二酸、0.11 g十八垸二元酸和20mL乙酸酐 加入四口瓶中，在氮?dú)夥諊?，?35。C攪拌加熱回流35 min。減壓蒸餾除去生成的乙 酸和過量的乙酸酐，用50 mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200 mL體積比為 1:1的石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物 加入四口瓶中，在170°C,氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.l MPa)熔融縮聚3h，然后加30 mL 氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精制的聚癸二酸 酐/聚十八烷二元酸酐共聚物；共聚物的產(chǎn)率為69%， [n] = 12。實(shí)施例3:裝置與操作同實(shí)施例1,將0.22g癸二酸、10.4 g十八烷二元酸和150 mL乙酸酐 加入四口瓶中，在氮?dú)夥諊拢?35"攪拌加熱回流40 min。減壓蒸餾除去生成的乙 酸和過量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200 mL體積比為 1:1的石油醚與乙醚的混合溶劑洗漆產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物 加入四口瓶中，在20(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.l MPa)熔融縮聚1 h，然后加30 mL 氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精制的聚癸二酸 酐/聚十八烷二元酸酐共聚物；共聚物的產(chǎn)率為71%， [n]=51。實(shí)施例4:裝置與操作同實(shí)施例1，將6g癸二酸、4g十八烷二元酸和100mL乙酸酑加入 四口瓶中，在氮?dú)夥諊?，?35'C攪拌加熱回流30 min。減壓蒸餾除去生成的乙酸和 過量的乙酸酐，用50 mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200 mL體積比為1:1 的石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物和30 mg三氧化二鑭加入四口瓶中，在190'C，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚2 h，然后加30 mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得 到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐共聚物。[n]=31。實(shí)施例5:裝置與操作同實(shí)施例1，將2.1g癸二酸、8.2g十八垸二元酸和100mL乙酸酐加 入四口瓶中，在氮?dú)夥諊?，?35'C攪拌加熱回流30 min。減壓蒸餾除去生成的乙酸 和過量的乙酸酐，用50mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200mL體積比為1:1 的石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物和30 mg三氧化二鑭加入四口瓶中，在19(TC,氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚2 h，然后加30 mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得 到精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐共聚物。[n]=41。實(shí)施例6:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將三氧化二鑭的用量改為100mg。 實(shí)施例7:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將三氧化二鑭的用量改為10mg。 實(shí)施例8:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將催化劑改為三氧化二釤。 實(shí)施例9:裝置與操作同實(shí)施例4,只是將催化劑改為二月桂酸二丁基錫。實(shí)施例10:裝置與操作同實(shí)施例4,只是將催化劑改為醋酸鎘。實(shí)施例ll:將l mg水楊酸和99 mg癸二酸酐與十八烷二元酸酐無規(guī)共聚物(實(shí)施例1)溶于 10mL氯仿中，使藥物和共聚物混合均勻，室溫真空干燥24h，壓片(40MPa，室溫，2 min)，片劑重100mg;將片劑放入PBS緩沖液中，在37"C， 75 r/min的水浴恒溫振蕩器 中進(jìn)行藥物的體外釋放實(shí)驗(yàn)。按一定間隔時(shí)間置換釋放液，采用紫外-可見分光光度計(jì)測(cè) 量釋放液中藥物濃度，釋放曲線如附圖1所示。實(shí)施例12:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中水楊酸的含量改為10%。 實(shí)施例13:裝置與操作同實(shí)施例10,只是將片劑中水楊酸的含量改為20%。實(shí)施例14:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為紫杉醇，采用高效液相色 譜(HPLC)測(cè)量釋放液中藥物濃度，釋放曲線如附圖2所示。 實(shí)施例15:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為地塞米松。實(shí)施例16:裝置與操作同實(shí)施例10,實(shí)施例17:裝置與操作同實(shí)施例10:實(shí)施例18:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例19:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例20:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例21:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例22:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例23:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例24:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例25:裝置與操作同實(shí)施例10 實(shí)施例26:裝置與操作同實(shí)施例10'只是將片劑中的藥物改為多烯紫杉醇。 ,只是將片劑中的藥物改為阿霉素。 ，只是將片劑中的藥物改為替尼泊甙。 ，只是將片劑中的藥物改為依托泊甙。 ，只是將片劑中的藥物改為柔紅霉素。 ,只是將片劑中的藥物改為甲氨喋呤。，只是將片劑中的藥物改為絲裂霉素c。，只是將片劑中的藥物改為吲哚美辛。,只是將片劑中的藥物改為布洛芬。，只是將片劑中的藥物改為環(huán)孢菌。，只是將片劑中的藥物改為二苯基二甲基羧酸酯:
權(quán)利要求
1. 一種癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物，其特征在于癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物是由癸二酸酐結(jié)構(gòu)單元(A)與十八烷二元酸酐結(jié)構(gòu)單元(B)組成的無規(guī)共聚物，其中，A、B結(jié)構(gòu)式為id="icf0001" file="A2007100567320002C1.gif" wi="33" he="10" top= "49" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>Aid="icf0002" file="A2007100567320002C2.gif" wi="35" he="11" top= "65" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>B結(jié)構(gòu)單元A質(zhì)量含量為2～99％，結(jié)構(gòu)單元B質(zhì)量含量為1～98％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物，其特征在于結(jié)構(gòu)單 元A質(zhì)量含量為40 80%;結(jié)構(gòu)單元B質(zhì)量含量為20 60%。
3、 權(quán)利要求l所述的癸二酸酑與十八垸二元酸酐共聚物的制備方法，其特征在于 它包括以下步驟1) 在氮?dú)夥諊?，將十八碳二元酸、癸二酸和乙酸酐混合，?35'C下攪拌加熱回 流30 40分鐘；2) 減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾。3) 石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚酸酐預(yù)聚物；4) 將預(yù)聚物或預(yù)聚物和質(zhì)量為預(yù)聚物質(zhì)量的1 1096o的催化劑加入四口瓶中，在 170 200°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚l 3h;5) 用氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌沉淀物后進(jìn)行真空干燥，得到 精制的聚癸二酸酐/聚十八烷二元酸酐無規(guī)共聚物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的制備方法，其特征 在于所述的十八烷二元酸與癸二酸的質(zhì)量比為1 98:2 99，克/克；十八烷二元酸與乙 酸酐的質(zhì)量/體積比為1:2 15，克/毫升。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的癸二酸酐與十八垸二元酸酐共聚物的制備方法，其特征 在于所述的石油醚與乙醚的體積比為1:1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的制備方法，其特征在于所述的催化劑主要選自三氧化二鑭、三氧化二釤、二月桂酸二丁基錫或醋酸鎘。
7、 一種權(quán)利要求1所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的應(yīng)用，其特征在 于它用于藥物的緩控釋。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的應(yīng)用，其特征在于 所述的藥物緩控釋領(lǐng)域的應(yīng)用方法是按藥物含量為1 20%，將聚酸酐和藥物溶于氯仿 中，使藥物和聚酸酐混合均勻，室溫真空干燥24 h，壓片。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物的應(yīng)用，其特征在于 所述的藥物主要選自親水性藥物水楊酸和疏水性藥物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、 阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、 n引哚美辛、布洛芬、 環(huán)孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物及其制備方法和應(yīng)用。是由癸二酸酐結(jié)構(gòu)單元(A)與十八烷二元酸酐結(jié)構(gòu)單元(B)組成的無規(guī)共聚物，其中，結(jié)構(gòu)單元A質(zhì)量含量為2～99％，結(jié)構(gòu)單元B質(zhì)量含量為1～98％。該共聚物是由癸二酸和十八烷二元酸經(jīng)過與乙酸酐的預(yù)聚合和熔融縮聚兩步反應(yīng)制備的癸二酸酐與十八烷二元酸酐無規(guī)共聚物。該共聚物在水性溶液中具有很好的表面溶蝕性能，通過調(diào)節(jié)共聚物中聚十八烷二元酸酐的含量可以調(diào)節(jié)共聚物的降解速率。本發(fā)明癸二酸酐與十八烷二元酸酐共聚物具有良好生物相容性和可生物降解性，是用于控制藥物釋放的優(yōu)良載體材料，其制備方法過程簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)C08G73/02GK101240065SQ20071005673
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2007年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日
發(fā)明者董岸杰, 鄧聯(lián)東 申請(qǐng)人:天津大學(xué)