專利名稱：聚十八烷二元酸酐及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可降解的高分子材料，特別是一種聚十八烷二元酸酐及其制備方法 和應(yīng)用。本發(fā)明是具有良好生物相容性、可生物降解性和強(qiáng)疏水性的新型脂肪族聚 酸酐。
背景技術(shù)：
聚酸酐是一類可生物降解高分子材料，由于具有良好的生物相容性、表面溶蝕(surface erosion)降解性、降解速度可調(diào)、易加工等優(yōu)異性能，聚酸酐在醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域得到廣泛應(yīng) 用。作為藥物控釋材料，前后歷經(jīng)近二十年的系統(tǒng)研究，于1996年獲FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于 復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后輔助化療。聚酸酐中的酸酐鍵具有水不穩(wěn)定性，遇水時(shí)發(fā)生水解生成單體二元或多元酸。目前， 已合成的聚酸酐種類很多，如脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、雜環(huán)族聚酸酐、聚酰酸酐、 聚酰胺酸酐、聚氨酯酸酐及可交聯(lián)聚酸酐等。但只有聚癸二酸酐及其衍生物在藥物的控 制釋放系統(tǒng)中得到應(yīng)用，這主要是因?yàn)榫酃锒狒哂辛己玫纳锵嗳菪?。聚癸二酸?水解速率較快，單獨(dú)使用聚癸二酸酐往往不能滿足很多藥物在緩釋、控釋等方面的要求， 常常需要和其它疏水性單體共聚，以調(diào)節(jié)聚癸二酸酐的水解速率。然而，這些疏水性單 體基本都含有苯環(huán)，這必然會(huì)降低聚癸二酸酐的生物相容性。所以有必要選擇并制備疏 水性更強(qiáng)并具有良好生物相容性的脂肪族聚酸酐。聚十八烷二元酸酐是一種從食物油中 提取的具有良好生物相容性的二元酸。與癸二酸相比，由于增加了八個(gè)碳，疏水性較強(qiáng)， 而關(guān)于聚十八烷二元酸酐均聚物的研究尚未見報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種聚十八烷二元酸酐及其制備方法和應(yīng)用。聚十八烷 二元酸酐具有良好生物相容性、可生物降解性和強(qiáng)疏水性的新型脂肪族聚酸酐。 該聚酸酐是一種控制藥物釋放的優(yōu)良載體材料，其制備方法過程簡(jiǎn)單。本發(fā)明提供的聚十八烷二元酸酐具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 3</formula>其中n=10~300。本發(fā)明提供的聚十八垸二元酸酐的制備方法包括以下步驟1) 在氮?dú)夥諊拢僳岷鸵宜狒?35t:下攪拌加熱回流30 40min;十 八烷二元酸和乙酸酐的質(zhì)量與體積比為1:2 15;2) 減壓蒸餾，除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾；3) 用石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，石油醚與乙醚的體積比為1:1，真空干燥 得到聚十八垸二元酸酐預(yù)聚物；4) 將預(yù)聚物或預(yù)聚物和質(zhì)量為預(yù)聚物質(zhì)量的1-10%。的催化劑加入反應(yīng)器，在170 200'C下，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚l 4h;5) 用氯仿溶解聚合物，并用冷乙醚沉淀，反復(fù)洗潘沉淀物，真空干燥，得到精制的 聚十八垸二元酸酐。所述的催化劑主要選自三氧化二鑭、三氧化二釤、二月桂酸二丁基錫或醋酸鎘。本發(fā)明的聚十八垸二元酸酐在藥物緩控釋領(lǐng)域的應(yīng)用方法是按藥物含量為1 20 %，將聚酸酐和藥物溶于氯仿中，使藥物和聚酸酐混合均勻，室溫真空干燥24 h，壓片 (40MPa，室溫，2min)，每個(gè)片劑重100 1000 mg。所述的藥物主要選自親水性藥物水楊酸或疏水性藥物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉 醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋呤、絲裂霉素C、吲哚美辛、布 洛芬、環(huán)孢菌或二苯基二甲基羧酸酯。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，聚十八烷二元酸酐能在水性溶液包括純水、生理鹽水、緩沖液、動(dòng)植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液中發(fā)生水解，為表面溶蝕，降解速率較聚癸二酸酐慢，是一種優(yōu)良的藥物控制釋放載體材料，藥物釋放動(dòng)力學(xué)符合零 級(jí)釋放規(guī)律。


圖l聚十八烷二元酸酐的tH-NMR譜圖。圖2負(fù)載水楊酸的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R=0.966)。 圖3負(fù)載紫杉醇的聚十八烷二元酸酐片劑的體外釋放曲線(R=0.997)。
具體實(shí)施方式
下面再以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步加以說明。 實(shí)施例1:將IO g十八烷二元酸和100 mL乙酸酐加入四口瓶中，在氮?dú)夥諊?，?35。C攪 拌加熱回流30 min，減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用50 mL甲苯溶解產(chǎn)物， 冷凍重結(jié)晶后過濾，用200mL體積比為1:1的石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空 干燥得到聚十八烷二元酸酐預(yù)聚物；將IO g預(yù)聚物加入四口瓶中，在190。C，氮?dú)獗Ｗo(hù) 和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚2 h，然后加30 mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚 沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精制的聚十八烷二元酸酐。聚酸酐的產(chǎn)率為68%, 采用核磁法測(cè)定的聚酸酐的相對(duì)分子質(zhì)量為15200，聚合度為n=48,核磁譜圖如附圖1所示。實(shí)施例2:裝置與操作同實(shí)施例1，將10g十八垸二元酸和20mL乙酸酐加入四口瓶中，在 氮?dú)夥諊拢?35'C攪拌加熱回流35min,減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐， 用50 mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200mL體積比為1:1的石油醚與乙醚的 混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚十八垸二元酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物加入四口瓶 中，在17(TC，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚4h，然后加30mL氯仿溶解 聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精制的聚十八垸二元酸酐。 核磁共振方法測(cè)定的相對(duì)分子質(zhì)量為95000，聚合度為n=300。實(shí)施例3:裝置與操作同實(shí)施例1，將10g十八烷二元酸和150 mL乙酸酐加入四口瓶中， 在氮?dú)夥諊?，?35'C攪拌加熱回流40 min.，減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸酐， 用50 mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200mL體積比為1:1的石油醚與乙醚的 混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空千燥得到聚十八垸二元酸酐預(yù)聚物；將10g預(yù)聚物加入四口瓶 中，在200'C，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(0.1 MPa)熔融縮聚l h,然后加30mL氯仿溶 解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精制的聚十八烷二元酸 酐。核磁共振方法測(cè)定的相對(duì)分子質(zhì)量為3170，聚合度為n-10。實(shí)施例4:裝置與操作同實(shí)施例1，將10 g十八烷二元酸和100 mL乙酸酐加入四口瓶中， 在氮?dú)夥諊?，?35'C攪拌加熱回流30 min。減壓蒸餾除去生成的乙酸和過量的乙酸 酐，用50mL甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾，用200mL體積比為1:1的石油醚與乙 醚的混合溶劑洗漆產(chǎn)物，真空干燥得到聚十八垸二元酸酐預(yù)聚物；將10 g預(yù)聚物和30 mg 三氧化二鑭加入四口瓶中，在1卯。C，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下(O.lMPa)熔融縮聚2h， 然后加30mL氯仿溶解聚合物并用大量冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌后進(jìn)行真空干燥，得到精 制的聚十八垸二元酸酐。核磁共振方法測(cè)定的相對(duì)分子質(zhì)量為31690，聚合度為11=100。實(shí)施例5:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將三氧化二鑭的用量改為100mg。 實(shí)施例6:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將三氧化二鑭的用量改為10mg。 實(shí)施例7:裝置與操作同實(shí)施例4,只是將催化劑改為三氧化二釤。 實(shí)施例8:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將催化劑改為二月桂酸二丁基錫。 實(shí)施例9:裝置與操作同實(shí)施例4，只是將催化劑改為醋酸鎘。實(shí)施例10:將lmg水楊酸和99mg聚十八烷二元酸酐溶于10 mL氯仿中，使藥物和聚酸酐混 合均勻，室溫真空干燥24h,壓片(40MPa，室溫，2 min)，片劑重100mg;將片劑放 入PBS緩沖液中，在37"， 75r/min的水浴恒溫振蕩器中進(jìn)行藥物的體外釋放實(shí)驗(yàn)。按 一定間隔時(shí)間置換釋放液，采用紫外-可見分光光度計(jì)測(cè)量釋放液中藥物濃度，釋放曲線 如附圖2所示。實(shí)施例ll:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中水楊酸的含量改為10%。 實(shí)施例12:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中水楊酸的含量改為20%。 實(shí)施例13:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為紫杉醇，采用高效液相色譜 (HPLC)測(cè)量釋放液中藥物濃度，釋放曲線如附圖3所示。實(shí)施例14:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為地塞米松。實(shí)施例15:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為多烯紫杉醇。實(shí)施例16:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為阿霉素。實(shí)施例17:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為替尼泊甙。 實(shí)施例18:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為依托泊甙。 實(shí)施例19:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為柔紅霉素。 實(shí)施例20:裝置與操作同實(shí)施例10,只是將片劑中的藥物改為甲氨喋呤。 實(shí)施例21:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為絲裂霉素C。 實(shí)施例22:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為n引哚美辛。 實(shí)施例23:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為布洛芬。 實(shí)施例24:裝置與操作同實(shí)施例io，只是將片劑中的藥物改為環(huán)孢菌。實(shí)施例25:裝置與操作同實(shí)施例10，只是將片劑中的藥物改為二苯基二甲基羧酸酯。
權(quán)利要求
1. 一種聚十八烷二元酸酐，其特征在于它具有如下結(jié)構(gòu)式id="icf0001" file="A2007100567340002C1.gif" wi="68" he="14" top= "38" left = "64" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(I)其中n＝10-300。
2、 一種權(quán)利要求1所述的聚十八垸二元酸酐的制備方法，其特征在于它包括以 下步驟1) 在氮?dú)夥諊?，十八垸二元酸和乙酸酐?35'C下攪拌加熱回流30 40mim2) 減壓蒸餾，除去生成的乙酸和過量的乙酸酐，用甲苯溶解產(chǎn)物，冷凍重結(jié)晶后過濾；3) 用石油醚與乙醚的混合溶劑洗滌產(chǎn)物，真空干燥得到聚十八垸二元酸酐預(yù)聚物；4) 將預(yù)聚物或預(yù)聚物和質(zhì)量為預(yù)聚物質(zhì)量的1-10%。的催化劑加入反應(yīng)器，在170 200'C下，氮?dú)獗Ｗo(hù)和真空條件下熔融縮聚l 3h。5) 用氯仿溶解聚合物，并用冷乙醚沉淀，反復(fù)洗滌沉淀物，真空干燥，得到精制的 聚十八烷二元酸酐。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚十八垸二元酸酐的制備方法，其特征在于所述的十八 烷二元酸和乙酸酐的質(zhì)量與體積比為1:2 15。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚十八烷二元酸酐的制備方法，其特征在于所述的石油 醚與乙醚的體積比為1:1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚十八垸二元酸酐的制備方法，其特征在于所述的催化 劑主要選自三氧化二鑭、三氧化二釤、二月桂酸二丁基錫或醋酸鎘。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚十八烷二元酸酐的制備方法，其特征在于所述的真 空條件是0.1 MPa。
7、 一種權(quán)利要求1所述的聚十八烷二元酸酐的應(yīng)用，其特征在于它用于藥物緩 控釋。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚十八垸二元酸酐的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物主 要選自親水性藥物水楊酸或疏水性藥物紫杉醇、地塞米松、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼 泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、甲氨喋昤、絲裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、環(huán)孢菌或二 苯基二甲基羧酸酯。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚十八烷二元酸酐的應(yīng)用，其特征在于它是按藥物含 量為1 20%，將聚酸酐和藥物溶于氯仿中，使藥物和聚酸軒混合均勻，室溫真空干燥 24 h，壓片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚十八烷二元酸酐及其制備方法和應(yīng)用。該聚酸酐的結(jié)構(gòu)為(I)式的化合物，n＝10～300；它是由十八烷二元酸經(jīng)過與乙酸酐的預(yù)聚合和熔融縮聚兩步反應(yīng)制備的聚十八烷二元酸酐。本發(fā)明是具有良好生物相容性、可生物降解性和強(qiáng)疏水性的新型脂肪族聚酸酐。該聚酸酐是一種控制藥物釋放的優(yōu)良載體材料，其制備方法過程簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)C08G73/02GK101240066SQ20071005673
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2007年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月7日
發(fā)明者董岸杰, 鄧聯(lián)東 申請(qǐng)人:天津大學(xué)