專利名稱：二異氰酸酯封端的大分子單體及其制備方法
專利說明二異氰酸酯封端的大分子單體及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明描述一種新型多異氰酸酯大分子單體或其混合物及其形成一種用于心血管、外周血管、心胸、婦科、神經(jīng)和普通腹外科的體內(nèi)粘合劑或密封劑的用途。更具體地講，所述大分子單體或其混合物或其制劑在人體內(nèi)聚合成一種彈性凝膠，該彈性凝膠為生物相容性，并且降解成非毒性、生物相容的產(chǎn)物。此外，降解產(chǎn)物為水溶性，因此允許降解產(chǎn)物從人體作為廢產(chǎn)物排除。

背景技術(shù)：
通常，組織粘合劑的關(guān)鍵需求是 (1)在使用時(shí)，粘合劑必須非常類似于未損傷組織的力學(xué)性質(zhì)； (2)粘合劑應(yīng)提供用于“基本”固定的足夠粘性，并且有機(jī)會(huì)在強(qiáng)力凝固之前操作和重新定位； (3)在粘合劑固化中涉及的任何放熱過程均應(yīng)不傷害周圍組織； (4)粘合劑不應(yīng)對(duì)周圍健康組織引起任何毒性反應(yīng)，并且應(yīng)盡可能地促進(jìn)新組織再生； (5)粘合劑不應(yīng)釋放有害的降解產(chǎn)物； (6)粘合劑應(yīng)降解，并且在其降解時(shí)應(yīng)由新組織代替，同時(shí)最低程度地結(jié)疤；和 (7)任何降解產(chǎn)物不應(yīng)在身體內(nèi)積累，而應(yīng)通過排泄或加入自然生物化學(xué)循環(huán)而自然消除。
[“Polymeric Biomaterials”(聚合生物材料)，2nd Ed.，Marcel DekkerInc.，(2002)pp.716] 在本領(lǐng)域人們已熟悉可用二異氰酸酯單體形成聚合物粘合劑。然而，很多市售的二異氰酸酯單體為顯示毒性和過敏危險(xiǎn)并且聚合成具有毒性降解產(chǎn)物(例如芳胺)的產(chǎn)物的小分子二異氰酸酯單體。因此，市售小分子二異氰酸酯單體不適合為人們用作體內(nèi)粘合劑或密封劑。
新陳代謝可接受的多異氰酸酯單體描述于美國專利第4,829,099號(hào)。更具體地講，該參考文獻(xiàn)在化學(xué)式“I，優(yōu)選”中描述了一種芳族異氰酸基苯甲?；舛说膯误w，所述單體具有羥基乙酸殘基和聚乙二醇?xì)埢?。該參考文獻(xiàn)指出，所得聚合物將最終降解成新陳代謝可接受的產(chǎn)物，包括對(duì)-氨基苯甲酸、聚乙二醇和羥基乙酸。雖然所得聚合物原則上能夠降解成前述化合物，但我們相信只有羥基乙酸殘基在體內(nèi)水解，產(chǎn)生水溶性和水不溶性片段的混合物。水溶性片段將通過從身體排泄自然排除。然而，水不溶性片段不會(huì)自然排除，導(dǎo)致水不溶性片段在身體內(nèi)不合乎需要地積累。
美國專利第6,210,441號(hào)描述了用市售小分子二異氰酸酯制備的聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物，所述小分子二異氰酸酯即甲苯二異氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4，4′-二異氰酸酯(MDI)和1，6-己二異氰酸酯(HMDI)。然而，這些共聚物不適合用作外科粘合劑或密封劑，因?yàn)楣簿畚镆呀?jīng)聚合，即已經(jīng)固化，并且不會(huì)提供足夠的操作和重新定位機(jī)會(huì)。另外，不能相信此類共聚物非常類似于未損傷組織的力學(xué)性質(zhì)。
因此，為了提供操作和重新定位的機(jī)會(huì)，需要具有一種能夠在體內(nèi)聚合成體內(nèi)粘合劑或密封劑的基于單體的體內(nèi)粘合劑或密封劑制劑。具體地講，需要粘合劑或密封劑制劑在固化或凝固之前填充體內(nèi)空腔和空隙，穿透并適形于組織的間隙和孔隙。
此外，需要具有一種在體內(nèi)聚合的基于單體的體內(nèi)粘合劑或密封劑制劑，其中單體、其制劑及所產(chǎn)生的聚合物均為生物相容性。產(chǎn)生的聚合物也應(yīng)可生物降解。
最后，所產(chǎn)生聚合物的降解產(chǎn)物應(yīng)合乎需要地具有生物相容性和水溶性兩種性質(zhì)，以便降解產(chǎn)物從人體作為廢產(chǎn)物完全排除。
發(fā)明概述 本發(fā)明描述了新型大分子單體或其混合物，其包括異氰酸基苯甲酰基(benzoyl isocyanate)末端部分和至少兩個(gè)與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶噜彽乃苄跃酆衔锏臍埢?，所述聚合物具有80至10,000的分子量，從而在大分子單體中形成至少兩個(gè)酯鍵。本發(fā)明也描述了一種制備此二異氰酸酯大分子單體的方法。
定義 除非另外定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員普遍了解的相同含義。本文提到的所有專利和公布均通過引用結(jié)合到本文中。
本文所用“生物相容”是指一種材料一旦植入，就不會(huì)顯著干擾傷口愈合和/或組織再生，并且不會(huì)導(dǎo)致任何明顯新陳代謝紊亂。
本文所用“可生物降解”和“可生物吸收”是指一種材料以不顯著干擾傷口愈合和/或組織再生，并且不會(huì)導(dǎo)致任何明顯新陳代謝紊亂的方式自發(fā)和/或通過哺乳動(dòng)物體分解成可消耗或消除的成分。
本文所用“水溶性聚合物”是指在環(huán)境條件(如體溫)下在水中溶解形成透明溶液的聚合物。
本文所用“多異氰酸酯”是指具有兩個(gè)或多個(gè)異氰酸酯基的化合物。
本文所用“氨基甲酸酯鍵”是指由氨基甲酸酯部分衍生并且具有含羰基的官能團(tuán)的殘基，其中羰基碳同時(shí)連接到醚氧和胺氮上
[“Organic Chemistry”，J.McMurry，2nd ed.，Brooks/Cole PublishingCompany，(1988)，pp 1129] 本文所用“脲鍵”是指由具有含羰基的官能團(tuán)的部分衍生的殘基，其中羰基碳連接到相同的胺氮單元上
發(fā)明詳述 如上所述，能夠在體內(nèi)聚合成體內(nèi)粘合劑或密封劑的基于單體的體內(nèi)粘合劑或密封劑制劑應(yīng)使其施加到的組織濕潤，在固化或凝固之前穿透并適形于組織的間隙和孔隙。此外，單體、其制劑及產(chǎn)生的聚合物應(yīng)為生物相容性。
本文所述的單體及其制劑適于體內(nèi)應(yīng)用，因?yàn)樗鰡误w、其制劑及產(chǎn)生的聚合物均不在人體內(nèi)代謝成毒性產(chǎn)物。
此外，單體及其制劑在與水或體液接觸時(shí)聚合成生物相容的聚合物。然后，生物相容的聚合物在體內(nèi)降解成為生物相容和水溶性的降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物隨后從人體作為廢產(chǎn)物排除。
所述單體及其制劑具有多種醫(yī)療用途，并且可用于很多類型的外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、婦科、神經(jīng)和普通腹外科。
例如，所述單體及其制劑可作為體內(nèi)外科粘合劑用于矯形手術(shù)，如前十字韌帶修復(fù)、半月板撕裂修復(fù)(或作為水凝膠替代半月板)、后囊膜重建、旋轉(zhuǎn)套修復(fù)，也可用作骨粘合劑。也可作為粘合劑用于肺減容、膜片固定(patch fixation)、皮下組織修復(fù)和主動(dòng)脈解剖(aorticdissection)。它尤其可作為胃粘合劑用于胃減容，作為網(wǎng)固定粘合劑用于疝修補(bǔ)(hernia repair)、引流固定(drain fixation)、瓣連接(valveattachment)、防粘膜的連接、組織與組織(例如，合成或生物組織支架與組織、生物工程組織與組織)的連接、組織與裝置(例如，網(wǎng)、夾，薄膜)的連接以及裝置與裝置的連接。
第二，可將單體及其制劑用于皮下組織修復(fù)和血清腫預(yù)防手術(shù)，如乳房切除術(shù)、乳房再造和增大、整形性或整容性腹部整形術(shù)及吸脂術(shù)、整容術(shù)、對(duì)肥胖病人進(jìn)行的剖腹產(chǎn)術(shù)和子宮切除術(shù)、對(duì)大腿部位進(jìn)行的矯形外科手術(shù)、切口疝修復(fù)、脂肪瘤切除、外傷性損害、瘺療、移植固定和神經(jīng)修復(fù)。
第三，可將單體及其制劑作為密封劑用于連接和密封硬腦膜修補(bǔ)產(chǎn)品(dural patch product)、膽管、肝床膽漏、膀胱漏、骨移植、燒傷移植敷料和液體封閉敷料?？蓪⑵渥鳛槊芊鈩┩扛灿诮M織、裝置和組織-裝置界面上，也可用作硬腦膜-顱密封劑、硬腦膜-脊柱密封劑、心臟/外周血管密封劑、GI密封劑(例如，食道、腸、大型器官、胰、胃和胃潰瘍)、肺密封劑、軟器官密封劑(例如肝、脾、胰)、骨蠟替代品、瘤密封劑、釘(staple)/膠組合、密封劑/止血器組合、尿道密封劑。它可用于多種手術(shù)，包括但不限于，胃旁路術(shù)、實(shí)質(zhì)性臟器切除術(shù)、氣管切開術(shù)、潰瘍性結(jié)腸憩室病、前列腺根除術(shù)、竇再造、胸骨切開術(shù)、膽總管十二指腸吻合術(shù)和膽囊(肝)床密封及膽囊切除術(shù)。
第四，可將單體及其制劑作為填料或尿道周填充劑用于多種手術(shù)，包括但不限于整形和整容外科中的死空間去除(例如，整形/整容/修復(fù)、面/面部缺陷或填隙)、尿失禁和其他婦科手術(shù)、肛裂/肛瘺、導(dǎo)管注入心肌治療充血性心力衰竭、核增大(nuclear augmentation)、胰腺/肝囊腫/瘺閉塞和小兒食管瘺。
第五，可將單體及其制劑作為基質(zhì)用于組織工程(例如組織支架、細(xì)胞的遞送基質(zhì)、近程放射治療(輻射治療)劑的遞送基質(zhì)、生長因子的遞送基質(zhì)、原位形成空細(xì)胞支架的注射基質(zhì)、用于遞送干細(xì)胞的支架的注射基質(zhì)、細(xì)胞溶胞產(chǎn)物或其他生物制劑、生物活性劑、醫(yī)藥和類藥營養(yǎng)劑(neutraceuticals)、用于化學(xué)治療的定位基質(zhì)以及用于造影劑的定位基質(zhì)。
第六，所述單體及其制劑可作為防粘阻擋層用于很多手術(shù)，如心臟、開胸、普通外科，產(chǎn)科和婦科手術(shù)、矯形外科手術(shù)和脊柱(例如人造盤)。
第七，所述單體及其制劑可作為閉塞材料用于栓塞(例如GI瘺管、腦/脈管閉塞腦動(dòng)脈瘤、管閉塞和靜脈曲張靜脈閉塞)。
大分子單體 本文所述的單體為一種以異氰酸基苯甲?；鶊F(tuán)封端并且具有結(jié)構(gòu)式I的生物相容性多異氰酸酯大分子單體
其中R1為包含氨基甲酸酯鍵的有機(jī)殘基，在“a”的值為1或更大，優(yōu)選1至5時(shí)，該氨基甲酸酯鍵連接到R2。式I中“a”的值也可為0。
大分子單體也可為由式II表示的多異氰酸酯大分子單體
其中f表示大分子單體中末端基團(tuán)的數(shù)目。
當(dāng)f＝2時(shí)，式II代表線形大分子單體，當(dāng)f為3或更大時(shí)，式II代表支化的大分子單體。
在“a”為1或更大時(shí)R1的實(shí)例如下所示
其中R1的亞乙氧基(ethylene oxide)部分可為線形或支化，并且c可為1至100，優(yōu)選1至10。
式I中R2的一般結(jié)構(gòu)如下所示 ——R3——R4——R3—— (R2) 其中式I中的R2具有可在體內(nèi)生物降解的可水解酯鍵。
R3可為一種水溶性聚合物的殘基，該殘基包括但不限于聚亞烷基二醇(如聚乙二醇)、聚氧化烯烴、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羥甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚噁唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽或任何上述聚合物的水溶性衍生物的殘基，該殘基能夠與R4一起形成酯鍵，并且(i)在“a”為0時(shí)，與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶黄鹦纬甚ユI，或者(ii)在“a”為1或更大時(shí)，與R1一起形成氨基甲酸酯鍵。此外，R3可為線形或支化。當(dāng)R3為聚乙二醇?xì)埢?
并且“a”為1或更大時(shí)，n應(yīng)大得足以使降解產(chǎn)物IV(如下所示)為水溶性。例如，n可為2至250，優(yōu)選5至100，更優(yōu)選5至25。R3的分子量可為80至10,000，優(yōu)選200至4000，更優(yōu)選200至1000。水溶性聚合物的這些殘基必須在R3位置偶合至大分子單體，并且對(duì)降解產(chǎn)物的溶解性至關(guān)重要，這將在以下更詳細(xì)討論。
R4可為能夠具有羧酸酯末端基團(tuán)的有機(jī)殘基。例如，R4可衍生自線形二酸，例如二甘醇酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、己二酸，或以羧酸封端的聚亞烷基二醇，如聚亞烷基二醇二羧酸酯。
如果R4為脂族二羧酸基
則m可為1至10。m的選擇根據(jù)兩個(gè)因素降解產(chǎn)物的生物相容性和溶解性。如果m為0，則大分子單體的二酸水解性降解產(chǎn)物酸性太大，因而對(duì)組合物的生物相容性有害。如果m太大，則二酸降解產(chǎn)物將不再為水溶性。
或者，R4可衍生自支化酸，如丙三羧酸、檸檬酸或酒石酸或其戊二酸酐衍生物?；蛘?，R4可衍生自前述酸、以羧酸封端的聚亞烷基二醇或戊二酸酐衍生物，從而得到羧酸酯末端基團(tuán)的化合物。R4的其他實(shí)例如下所示
或者，R2可通過合成路徑由含羰基的部分形成(包括但不限于酯基轉(zhuǎn)移、酰鹵-醇縮合、酸-醇縮合)，得到連接到R3的酯鍵。
R2的實(shí)例包括但不限于由聚乙二醇和帶有多個(gè)羧基的化合物進(jìn)行縮聚反應(yīng)制成的PEG-酯的殘基，其中含羧基的化合物包括但不限于二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和以羧酸封端的聚亞烷基二醇。
R2殘基的PEG-酯種類的實(shí)例包括但不限于
其中n對(duì)于Mw 900的PEG為20，并且所述二酸為二甘醇酸
其中n對(duì)于Mw 900的PEG為20，并且所述二酸為琥珀酸
其中n對(duì)于Mw 900的PEG為20，并且所述二酸為戊二酸
其中n對(duì)于Mw 900的PEG為20，并且所述二酸為己二酸
其它實(shí)例包括如以下和

圖1中所示的支化R2殘基


大分子單體的R2殘基部分的分子量可為約80至20,000g/mol。
能夠以高產(chǎn)率制備衍生R2的聚酯多元醇需要使用過渡金屬催化劑，如錫(II)。錫鹽作為酯化的催化劑為人們所熟悉。它們具有水解穩(wěn)定性，并且能夠經(jīng)受酯化期間產(chǎn)生的水分而不損失活性。使用它們比使用酸催化劑(如對(duì)-甲苯磺酸或無機(jī)酸)更合乎需要，因?yàn)檫@些物質(zhì)促進(jìn)醚裂解和氧化，尤其在較高溫度。在多元醇和多元酸酯化反應(yīng)期間的一般溫度為160-220℃。獲得一種盡可能包含很少氧化副產(chǎn)物的聚酯多元醇合乎需要，因?yàn)檫@將影響大分子單體的性能。錫催化劑也顯著減少反應(yīng)時(shí)間。達(dá)到所需聚合物分子量和酸含量的一般時(shí)間為12-18小時(shí)。不用催化劑得到類似產(chǎn)物需要多于60小時(shí)。然而，錫金屬為毒性，并且一旦酯化完成，就必須從多元醇除去。
在反應(yīng)完成后除去錫催化劑會(huì)造成特別的問題，因?yàn)槌ゴ呋瘎┑某Ｒ?guī)方法在聚酯多元醇中不那么有效。一般方法用少量過氧化氫將錫氧化成不溶性氧化錫，可將其濾去。由于用過氧化物處理含聚乙二醇的物質(zhì)將促進(jìn)羰基和過氧化基團(tuán)的生成(不合乎需要的雜質(zhì))，因此不合乎需要。將物質(zhì)用水洗也不可行，因?yàn)槲镔|(zhì)自身為親水性，而錫不易與水結(jié)合。加入無機(jī)酸以將錫中和不合乎需要，因?yàn)樗彩咕酆衔镏械孽?eater)鍵水解。因此，發(fā)現(xiàn)一種選擇性除去錫的溫和吸附劑合乎需要。
可用檸檬酸螯合錫催化劑，隨后用二氧化硅處理以吸附檸檬酸錫絡(luò)合物。優(yōu)選使用檸檬酸和二氧化硅的混合物。Ineos Silicas以Sorbsil

商標(biāo)售出的用檸檬酸處理的二氧化硅水凝膠更優(yōu)選用于食用油工業(yè)除去微量金屬和其他極性雜質(zhì)。這種物質(zhì)被描述成用檸檬酸處理的二氧化硅水凝膠。檸檬酸為一種已知的螯合劑，并且在共價(jià)結(jié)合到二氧化硅時(shí)，增加不易水合的螯合金屬如錫化合物的效力。此外，聚酯多元醇對(duì)錫催化劑具有高度親合力，因?yàn)榫酆衔镏懈哌_(dá)700ppm錫的濃縮物澄清并且沒有沉淀，這還不是很典型?？捎谜加偷?.01至1.00％重量的量有效除去油中的不合乎需要的雜質(zhì)。這種二氧化硅/檸檬酸混合物適用于除去錫II & IV，二者為酯化反應(yīng)中常用的催化劑。通過用二氧化硅/檸檬酸處理錫催化的粗聚酯多元醇，可將錫吸附并濾去，留下無金屬的多元醇。由于二氧化硅/檸檬酸/錫絡(luò)合物部分溶于聚酯多元醇，因此，有必要用有機(jī)溶劑(如甲苯)幫助過濾。
由于二氧化硅/檸檬酸混合物為親水性，因此有必要加入疏水溶劑，使聚酯多元醇增溶，而使二氧化硅-檸檬酸水凝膠沉淀。疏水溶劑包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿。加入溶劑使絡(luò)合物沉淀，從而加速過濾。可在處理期間加入其它物質(zhì)，如炭粉和硅藻土，以改善顏色和過濾次數(shù)。用此方法除錫得到?jīng)]有錫的聚酯多元醇，并且酸含量沒有明顯增加，酸含量增加是水解的標(biāo)志。以此方法處理的一般聚合物含小于5ppm的錫(處理前600ppm錫)，～99.5％酸基轉(zhuǎn)化成酯基(處理前～99.8％轉(zhuǎn)化率)，由質(zhì)子NMR分析，沒有顯著羰基的跡象。
例如，用1至10％重量硅酸鹽、0.05至1.00％重量炭和0至1％重量硅藻土處理粗聚酯多元醇。將漿液在60-85℃惰性氣氛下攪拌30-90分鐘。將聚合物用適合有機(jī)溶劑稀釋到40-60％重量，然后過濾。使溶劑蒸發(fā)，得到具有低含量錫的所需聚酯多元醇。
線形大分子單體的實(shí)例包括式Ia和Ib所示的那些大分子單體。

給予高腸破裂強(qiáng)度(intestinal burst strength)的外科密封劑應(yīng)用的優(yōu)選大分子單體的實(shí)例在圖2中被示為Ic。優(yōu)選大分子單體組合物為1∶1摩爾比的大分子單體Ic和Id的混合物(如圖3中所示)。
支化大分子單體的實(shí)例為IIa
IIa 對(duì)于腸破裂強(qiáng)度優(yōu)選的支化大分子單體在圖4中被示為IIb。
支化大分子單體的一種可供選類型以下被顯示為III。這些通過過量式I的線形異氰酸酯封端的大分子單體與多官能活性氫封端的化合物(例如羥基封端的化合物，如R6中所示)偶合來制備
其中多元醇中間體具有g(shù)+1個(gè)羥基端基。
大分子單體的分子量和支化度為確定生物力學(xué)性質(zhì)的重要因素，如彈性、粘合及內(nèi)聚強(qiáng)度、粘度、吸收和水?dāng)z入(溶脹)。
表1組合物預(yù)期用途的理想性質(zhì)范圍 2粘合強(qiáng)度是對(duì)粘合劑/密封劑材料粘合到生物組織的能力的定量。粘合強(qiáng)度通過流體破裂壓力試驗(yàn)-ASTM 2392-04測(cè)定，破裂壓力試驗(yàn)通過以下方法進(jìn)行，在基質(zhì)(心包膜、硬腦膜或膠原)中切出一個(gè)0.5cm的線形切口，并將基質(zhì)放在測(cè)試夾具中。將密封劑涂覆到切口，并使其固化。用填充流體的注射泵對(duì)基質(zhì)的橫側(cè)施加增加的壓力。在密封劑裂開時(shí)記錄最大壓力。
1，3內(nèi)聚強(qiáng)度指粘合劑/密封劑材料經(jīng)受拉伸力的內(nèi)在能力。內(nèi)聚強(qiáng)度和彈性通過伸長和模量測(cè)定-通過流延成薄膜制備固化密封劑的拉伸樣品。以1英寸/分鐘拉伸測(cè)試樣品，直到破壞。記錄最大負(fù)荷和破壞伸長。
本文所述大分子單體的分子量范圍可為約500至20,000g/mol，優(yōu)選約500至約4000g/mol。
含大分子單體的制劑 醫(yī)學(xué)上可接受的制劑可包含多異氰酸酯大分子單體、溶劑、催化劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑或抗氧化劑及著色劑。
通常，溶劑為親水溶劑，包括但不限于二甲亞砜(DMSO)、丙酮、二甲氧基PEG、甘油、吐溫80、二甲基異山梨醇、碳酸丙烯酯和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。也可考慮使用較弱親水性溶劑，如乳酸乙酯、甘油三乙酸酯、芐醇、苯甲酸芐酯(benzylbenzoate)，各種酯溶劑，如檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸三正丁酯、檸檬酸乙?；□ァ⒁宜嵋阴サ?。例如，所述溶劑可按溶劑和大分子單體的總重量計(jì)以高達(dá)約50％重量的量使用。
溶劑在大分子單體制劑中起多種作用(1)控制粘度，(2)控制泡/泡沫的形成和泡逸出，(3)增強(qiáng)組織穿透力，和(4)提供組織濕潤改善。制劑的粘度為10至100,000cp，優(yōu)選500至50,000cp。
也可將表面活性劑加入到制劑以控制發(fā)泡，包括非離子表面活性劑，如Tween、Brij和硅氧烷；離子表面活性劑，如卵磷脂(磷脂酰膽堿)、十二烷基硫酸鈉以及在本領(lǐng)域已知的其它表面活性劑。
也可將催化劑加入制劑中以增加反應(yīng)速度，如三亞乙基二胺(DABCO)、吡啶、2-吡啶基乙酸乙酯(ethyl-2-pyridyl acetate)和辛酸亞錫。
可用于大分子單體制劑的著色劑包括但不限于亞甲藍(lán)、FD&CBlue#1或#2和在可吸收醫(yī)療裝置(如縫線)中使用的常規(guī)著色劑。
在大分子單體制劑中可以存在抗氧化劑如丁基化羥基甲苯(BHT)，以改善產(chǎn)物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
粘合劑系統(tǒng) 粘合劑系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例包括但不限于其中大分子單體和溶劑單獨(dú)儲(chǔ)存直到準(zhǔn)備使用的系統(tǒng)。例如，可將大分子單體儲(chǔ)存于雙筒注射器的一個(gè)筒中，而將溶劑儲(chǔ)存于另一個(gè)筒中。或者，可在使用前通過任何常規(guī)方法混合大分子單體和溶劑。
生物相容性彈性凝膠 在大分子單體于體內(nèi)聚合后產(chǎn)生的聚合物為一種可生物降解的彈性凝膠，并且其降解產(chǎn)物應(yīng)具有生物相容性和水溶性兩種性質(zhì)，以便降解產(chǎn)物從人體作為廢產(chǎn)物完全排除。
具體地講，大分子單體或其制劑在與水或體液接觸時(shí)通過以下反應(yīng)方案聚合成生物相容的彈性凝膠
其中X表示兩個(gè)末端官能團(tuán)之間的結(jié)構(gòu)部分，并且X取決于所用大分子單體的類型。以上反應(yīng)很容易在身體條件下進(jìn)行，使二氨基甲酸酯自發(fā)降解成二胺和二氧化碳。
在隨后的反應(yīng)中，新生成的二胺與異氰酸酯基團(tuán)由以下反應(yīng)方案反應(yīng)生成彈性凝膠
降解產(chǎn)物 由本文所述大分子單體生成的彈性凝膠可生物降解，并且通過體內(nèi)水解降解成降解產(chǎn)物，包括生物相容并且水溶性的芳族降解產(chǎn)物。為了保證任何芳族降解產(chǎn)物的水溶解性，應(yīng)將彈性凝膠設(shè)計(jì)成以在芳族降解產(chǎn)物上的末端基團(tuán)為水溶性聚合物的殘基的方式分裂。例如，在大分子單體粘合劑或密封劑制劑在身體內(nèi)聚合后，產(chǎn)生的彈性凝膠具有以下重復(fù)單元
其中R4如前所述，為能夠具有羧酸酯末端基團(tuán)的殘基，并且R3和R4之間的可水解鍵對(duì)彈性凝膠的水解生物降解能力必不可少。
所生成的生物相容性彈性凝膠(IV)包括各種可水解鍵，包括但不限于脂族和芳族酯鍵、氨基甲酸酯鍵和脲鍵。彈性凝膠中的脂族酯鍵比其它類型的鍵更傾向于在體內(nèi)降解，從而留下最初芳族降解產(chǎn)物V。雖然在芳族降解產(chǎn)物V片段中有易于水解降解的其它鍵(例如氨基甲酸酯和芳族酯)，但實(shí)際上這些鍵在芳族降解產(chǎn)物從體內(nèi)排泄之前不會(huì)在體內(nèi)在任何顯著上程度降解。例如，彈性凝膠中R3和R4之間的可快速水解的脂族酯鍵在0-6個(gè)月內(nèi)降解，芳族降解產(chǎn)物中更慢水解的芳族酯鍵在4-24個(gè)月內(nèi)降解，芳族降解產(chǎn)物中的氨基甲酸酯鍵在4-24個(gè)月內(nèi)降解，而芳族降解產(chǎn)物中極慢水解的脲鍵在24個(gè)月到無限期降解。在大分子單體粘合劑或密封劑制劑植入到芳族降解產(chǎn)物V從身體排泄的時(shí)間框架內(nèi)，芳族降解產(chǎn)物V中的芳族酯、氨基甲酸酯和脲鍵不會(huì)在任何顯著程度上發(fā)生降解。
例如，我們認(rèn)為，由PEG400-己二酸PEG-酯制成的密封劑在體內(nèi)生物降解，轉(zhuǎn)化成具有PEG4-二異氰酸基苯甲酰基的氨基甲酸酯，即結(jié)構(gòu)Ia。在體內(nèi)植入后，彈性凝膠將首先水解降解成
其中所有降解產(chǎn)物，包括芳族降解產(chǎn)物，均基本上為水溶性。尤其是芳族降解產(chǎn)物通過存在R3(一種水溶性聚合物的殘基)作為末端基團(tuán)來增溶。
該組合物具有多種醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，作為手術(shù)的體內(nèi)粘合劑，該粘合劑可以使組織與組織、組織與醫(yī)療裝置和醫(yī)療裝置與醫(yī)療裝置結(jié)合?？蓪⒔M合物作為密封劑涂覆于組織上，或者涂覆于醫(yī)療裝置上，或涂覆于醫(yī)療裝置與組織的界面上以防止?jié)B漏?？捎媒M合物原位形成可具有多種用途的薄膜，如用于防止手術(shù)粘合?？捎媒M合物原位形成可具有多種用途的泡沫，如填料(例如，去除死空間、整形外科和整容外科)、增量劑、組織工程(例如臺(tái)架)材料和在泡沫和海綿有用時(shí)的其它材料?？烧{(diào)配組合物，以便其可注入并用于原位形成凝膠，該凝膠經(jīng)定位并粘合到組織上，停留在它們注入所在的位置。這些可具有多種應(yīng)用，如細(xì)胞遞送基質(zhì)和其它生物制劑，生物活性劑和醫(yī)藥或類藥營養(yǎng)劑，作為栓塞劑，以及作為造影劑(contrasting agent)定位的手段。也可用組合物使醫(yī)療裝置(例如，網(wǎng)、夾和薄膜)結(jié)合到組織上。該組合物可體內(nèi)用于很多類型的外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、婦科、神經(jīng)和普通腹外科。
作為外科密封劑/粘合劑，可用其作為基本傷口封閉裝置的附件，如釘、縫線，以封閉氣體、液體或固體的可能漏隙。更具體地講，外科粘合劑/密封劑可作為外科步驟的一部分以多種形式施用到組織上，例如以液體、粉末、薄膜、海綿或泡沫、浸漬的織物、浸漬的海綿或泡沫或噴霧的形式。
可將大分子單體或其制劑作為填充劑用作面部、缺陷或空隙填料。例如，可將制劑應(yīng)用于體內(nèi)空隙的間隙中并使其在其中聚合，以便使聚合物填充體內(nèi)空腔和空隙，從而穿透并適形于組織的間隙和孔隙?？稍谠S多有潛在形成死空間的風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)后使用所述制劑，這些手術(shù)包括但不限于根治性乳房切除術(shù)(即，為治療癌癥進(jìn)行的乳房和區(qū)域淋巴結(jié)切除)、乳房再造和增大手術(shù)、整形性或整容性腹部整形術(shù)及吸脂術(shù)、整容術(shù)、對(duì)肥胖病人進(jìn)行的剖腹產(chǎn)術(shù)和子宮切除術(shù)、對(duì)大腿部位進(jìn)行的矯形外科手術(shù)、切口疝修復(fù)、脂肪瘤切除和外傷性損害(即閉合創(chuàng)傷)。
雖然以下實(shí)施例說明本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但不應(yīng)將它們解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而應(yīng)解釋為有助于對(duì)本發(fā)明的完全說明。
實(shí)施例 比較預(yù)聚物A1 將聚乙二醇Mw 900g/mol(50g，0.056mol)在120℃真空下干燥4小時(shí)。然后使該聚合物在氮?dú)庀吕鋮s至室溫，并加入乙交酯(12.90g，0.11mol)。以1mol催化劑30,000mol乙交酯的量加入催化劑辛酸亞錫。在氮?dú)庀聦⒒旌衔镞B續(xù)攪拌，并加熱到150℃歷經(jīng)3小時(shí)。下一步，使聚合物冷卻到70℃，并加入對(duì)亞苯基二異氰酸酯(19.57g，0.122mol)。利用攪拌在氮?dú)庀吕^續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。所產(chǎn)生預(yù)聚物的理論結(jié)構(gòu)為
該聚合物在室溫為白色蠟狀樹脂。
實(shí)施例1.聚合物的制備 預(yù)聚物B1 用1mol四甘醇、2.75mol 4-硝基苯甲酰氯和6當(dāng)量碳酸鈉制備10％乙酸乙酯溶液。利用磁力攪拌，在氮?dú)庀掠谑覝睾痛髿鈮哼M(jìn)行此反應(yīng)。然后氫化二硝基中間體
利用劇烈攪拌和噴射氫氣，將鈀催化劑(10％Pd/C)以5％w/w的量加入含二硝基中間體的乙酸乙酯溶液。這得到二胺中間體
通過用含水碳酸氫鈉和鹽水清洗使二胺純化，隨后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。然后將此二胺粉末在50℃真空下干燥12小時(shí)。由HPLC測(cè)定，二胺的純度為99.1％。
制備二異氰酸酯使用以下步驟。在一個(gè)1升三頸瓶中，在氮?dú)鈿夥障禄旌?8.62g(0.231mol)三光氣和375mL乙二醇二乙酸酯。在環(huán)境溫度(23℃)將所得懸浮液攪拌20分鐘。在環(huán)境溫度(23℃)在30分鐘內(nèi)將100.0g(0.231mol)PEG-bz-NH2(自以上的二胺)在333ml乙二醇二乙酸酯中的懸浮液加入到三光氣懸浮液中。得到一種稀、微黃色懸浮液。然后按以下順序，將反應(yīng)混合物加熱到50℃(得到粉紅懸浮液)，然后在5分鐘以后加熱到70℃，然后在40分鐘以后加熱到90℃(得到澄清溶液)，然后在25分鐘以后加熱到100℃，然后在30分鐘以后加熱到115℃，最后在1小時(shí)以后加熱到130℃。在130℃將反應(yīng)攪拌3小時(shí)，然后過夜冷卻到環(huán)境溫度。第二天早晨將呈褐色的所得溶液蒸餾。蒸餾在94.5℃開始(壓力約1毫巴)。蒸餾完成后，使油浴溫度增加到130℃以從反應(yīng)混合物除去殘余溶劑。產(chǎn)量112.5g，純度94.7％，1.1％殘余溶劑。
任選不用乙二醇二乙酸酯作為反應(yīng)溶劑，發(fā)現(xiàn)用甘油三乙酸酯(三醋精)作為反應(yīng)溶劑得到具有大于95％純度的產(chǎn)物。然而，其它普通溶劑，如甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甘醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)、碳酸丙烯酯和乙腈得到低得多的產(chǎn)物純度。此外，進(jìn)行反應(yīng)沒有溶劑得到低產(chǎn)物純度。
得到的產(chǎn)物為
其結(jié)構(gòu)通過NMR和％NCO滴定確定。純度通過對(duì)二丁胺-封端的產(chǎn)物進(jìn)行HPLC來確定。產(chǎn)物在室溫為一種琥珀色粘性液體。
預(yù)聚物B2 將聚乙二醇Mw 900g/mol(0.2mol)加入到己二酸(0.1mol)(具有結(jié)合聚合物的對(duì)甲苯磺酸(0.01mol％))中。將混合物加熱到160℃，并將水冷凝和蒸餾，同時(shí)借助于氮?dú)獯祾摺Ｏ乱徊绞┘诱婵?小時(shí)。得到的多元醇
為一種澄清、無色低粘性液體。
預(yù)聚物B3 將2mol預(yù)聚物B1加入到1mol預(yù)聚物B2，在氮?dú)庀聦⑵浠旌?，并加熱?0℃歷經(jīng)8小時(shí)。得到的聚合物在室溫為一種粘性琥珀色液體，顯示于圖5中。
實(shí)施例2.聚合物的制備 用于大分子單體Id的聚酯多元醇 將8.72g(0.0947mol)甘油USP加入到一個(gè)配備有氮?dú)馊肟诠堋囟葌鞲衅骱蚫ean-stark氣水分離器的潔凈干燥250mL 3頸燒瓶中。在氮?dú)庀吕脭嚢鑼?nèi)容物加熱到120℃。在達(dá)到溫度時(shí)施加真空2小時(shí)。釋放真空，并加入32.46g(0.2845mol)戊二酸酐。在氮?dú)庀略?20℃將溶液攪拌2小時(shí)，直到IR顯示沒有酐存在。使溶液冷卻，并加入167.09g(0.2784mol)PEG 600NF和0.20g(0.0009mol)草酸錫(II)。在氮?dú)鈬娚湎聦考訜岬?80℃并保持2小時(shí)。施加真空另外17小時(shí)，隨后，酸到酯基的轉(zhuǎn)化率為基于酸含量99.98％。使多元醇冷卻到80℃，并加入6.13g二氧化硅-檸檬酸和2.38g硅藻土。在氮?dú)飧采w下在80℃將漿液攪拌1小時(shí)。將漿液在甲苯中稀釋到50％w/v，并攪拌另外15分鐘，然后通過2微米纖維素紙過濾。使溶劑蒸發(fā)，留下淺黃色粘性液體。產(chǎn)率＝91％，酯轉(zhuǎn)化率＝99.73％，錫含量＝小于5ppm。
大分子單體Id 將2.01g(0.0009mol)實(shí)施例2中所述的聚酯多元醇加入到潔凈、烘箱干燥的單頸25mL燒瓶中。利用攪拌，在真空下在120℃油浴中將多元醇干燥6小時(shí)。使經(jīng)干燥的多元醇冷卻，在氮?dú)鈿夥障录尤?.28g(0.0047mol)來自實(shí)施例1的預(yù)聚物B1。在氮?dú)庀略?0℃將混合物攪拌20小時(shí)。使預(yù)聚物冷卻，并在丙酮中稀釋到80％固體，得到具有～8,000cst(25℃)粘度的粘性琥珀色液體。
實(shí)施例3.聚合物的制備 用于大分子單體Ic的聚酯多元醇 將149.79g(0.3744摩爾)PEG 400NF加入到一個(gè)配備有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟诠?、溫度傳感器和dean-stark氣水分離器的潔凈干燥1L 4頸燒瓶中。在氮?dú)庀吕脭嚢鑼?nèi)容物加熱到120℃。在達(dá)到溫度時(shí)施加真空1.5小時(shí)。釋放真空，并加入85.56g(0.7499mol)戊二酸酐。在氮?dú)庀略?20℃將溶液攪拌2.5小時(shí)，直到IR顯示沒有酐存在。使溶液冷卻，并加入436.06g(0.7268mol)PEG 600NF和0.67g(0.0032mol)草酸錫(II)。在氮?dú)鈬娚湎聦考訜岬?80℃并保持2小時(shí)。施加真空另外16小時(shí)，隨后，酸到酯基的轉(zhuǎn)化率為基于酸含量99.96％。使多元醇冷卻到80℃，并加入6.97g二氧化硅-檸檬酸、7.11g硅藻土和3.39g活性炭。在氮?dú)飧采w下在80℃將漿液攪拌1小時(shí)。將漿液在甲苯中稀釋到50％w/v，并攪拌另外15分鐘，然后通過2微米纖維素紙過濾。使溶劑蒸發(fā)，留下淺黃色粘性液體。產(chǎn)率＝95％，酯轉(zhuǎn)化率＝99.88％，錫含量＝小于5ppm。
1∶1比率的Ic∶Id的大分子單體混合物 將28.18g(0.0154mol)實(shí)施例3中所述的聚酯多元醇和33.90g(0.0152mol)實(shí)施例2中所述的聚酯多元醇加入到潔凈、烘箱干燥的2頸250mL燒瓶中。利用攪拌，在真空下在120℃油浴上將多元醇混合物干燥8小時(shí)。使經(jīng)干燥的多元醇冷卻，在氮?dú)鈿夥障录尤?9.38g(0.0.1224mol)來自實(shí)施例1的預(yù)聚物B1。在氮?dú)庀略?0℃將混合物攪拌20小時(shí)。使預(yù)聚物冷卻，并在丙酮中稀釋到80％固體，得到具有～4,000cst(25℃)粘度的粘性琥珀色液體。
實(shí)施例4.聚合物的制備 用于大分子單體IIb的聚酯多元醇 將53.88g(0.0842mol)甘油乙氧基化物Mn＝1000加入到一個(gè)配備有氮?dú)馊肟诠?、溫度傳感器和dean-stark氣水分離器的潔凈干燥250mL3頸燒瓶中。在氮?dú)庀吕脭嚢鑼?nèi)容物加熱到120℃。在達(dá)到溫度時(shí)施加真空2小時(shí)。釋放真空，并加入19.67g(0.1724mol)戊二酸酐。在氮?dú)庀略?20℃將溶液攪拌3小時(shí)，直到IR顯示沒有酐存在。使溶液冷卻，并加入86.99g(0.0.1449mol)PEG 600NF和0.20g(0.0009mol)草酸錫(II)。在氮?dú)鈬娚湎聦考訜岬?80℃并保持2小時(shí)。施加真空另外20小時(shí)，隨后，酸到酯基的轉(zhuǎn)化率為基于酸含量99.30％。使多元醇冷卻到80℃，并加入6.13g二氧化硅-檸檬酸和2.11g硅藻土。在氮?dú)飧采w下在80℃將漿液攪拌1小時(shí)。將漿液在甲苯中稀釋到50％w/v，并攪拌另外15分鐘，然后通過2微米纖維素紙過濾。使溶劑蒸發(fā)，留下淡黃色粘性液體。產(chǎn)率＝95％，酯轉(zhuǎn)化率＝99.12％，錫含量＝小于5ppm。
大分子單體IIb 將7.03g(0.0022mol)實(shí)施例4中所述的聚酯多元醇加入到潔凈、烘箱干燥的單頸50mL燒瓶中。利用攪拌，在真空下在120℃油浴中將多元醇干燥6小時(shí)。使經(jīng)干燥的多元醇冷卻，在氮?dú)鈿夥障录尤?.58g(0.0.0115mol)來自實(shí)施例1的預(yù)聚物B1。在氮?dú)庀略?0℃將混合物攪拌20小時(shí)。使預(yù)聚物冷卻，并在丙酮中稀釋到80％固體，得到具有～15,000cst(25℃)粘度的粘性琥珀色液體。
實(shí)施例5降解研究 使試驗(yàn)聚合物流延在玻璃上，并在環(huán)境濕度下使其濕氣固化數(shù)小時(shí)，直到形成橡膠狀薄膜。然后使薄膜經(jīng)過以下加速水解條件。此方法由以下組成，使試樣水解降解，同時(shí)通過用標(biāo)準(zhǔn)堿滴定保持恒定pH，并測(cè)量隨時(shí)間使用的堿量。測(cè)量和滴定由pH statinstrument(718 STAT Titrator Complete，MetroOhm，利用SoftwareTiNet 2.4)自動(dòng)進(jìn)行。將樣品放入pH為7.27在75℃+/-0.2℃保持的攪拌、密封70ml去離子水浴中。從7.27設(shè)定點(diǎn)連續(xù)監(jiān)測(cè)各樣品浴的pH變化(pH下降)。如果測(cè)得任何降低，則加入氫氧化鈉溶液以返回到7.27(NaOH 0.05N)。繼續(xù)水解，直到不再需要用滴定堿將pH保持在7.27。將未溶解的殘余物收集，干燥并且稱重。報(bào)告剩余質(zhì)量。
表2所選擇大分子單體的降解研究 (降解聚合物的剩余質(zhì)量，在75℃，pH恒定7.27經(jīng)10天降解) 表2表明，從本發(fā)明組合物B3的降解產(chǎn)物的水溶解性遠(yuǎn)大于比較組合物A1的降解產(chǎn)物的水溶解性。
實(shí)施例6 破裂壓力試驗(yàn)通過以下方法進(jìn)行，在基質(zhì)(心包膜、硬腦膜或膠原)中切出一個(gè)0.5cm的線形切口，并將基質(zhì)放在測(cè)試夾具中。將密封劑涂覆到切口，并使其固化。用填充流體的注射泵對(duì)基質(zhì)的橫側(cè)施加增加的壓力。在密封劑裂開時(shí)記錄最大壓力。
表3所選擇大分子單體的腸破裂壓力
權(quán)利要求
1.一種下式的多異氰酸酯大分子單體或大分子單體混合物
其中f為2或更大；“a”為0或1；并且當(dāng)“a”為1至5時(shí)，
R1為
其中R1的亞乙氧基部分可為線形或支化，并且c可為1至100；
R2為
其中R3為水溶性聚合物的線形或支化殘基，所述殘基能夠形成連接到R4的酯鍵，并且(i)在“a”為0時(shí)，與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶黄鹦纬甚ユI，或者(ii)在“a”為1或更大時(shí)，形成連接到R1的氨基甲酸酯鍵；并且R4為能夠具有兩個(gè)或多個(gè)羧酸酯端基的線形或支化有機(jī)殘基。
2.權(quán)利要求1的大分子單體或大分子單體混合物，其中f為2，并且所述大分子單體由下式代表
3.權(quán)利要求1的大分子單體，其中R2選自
和
其中n為2至250，m為1至10。
4.權(quán)利要求1的大分子單體或大分子單體混合物，其中R3為選自聚亞烷基二醇、聚氧化烯烴、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羥甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚噁唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及其水溶性衍生物的化合物的殘基，并且R4為選自二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、檸檬酸、丙三羧酸、甘油三戊二酸酯、季戊四醇四戊二酸酯和erithritol的化合物的殘基。
5.一種生物相容性聚合物，所述聚合物包含重復(fù)單元
其中R3為水溶性聚合物的線形或支化殘基，所述殘基能夠與R4形成酯鍵，并且能夠形成氨基甲酸酯鍵；R4為能夠具有羧酸酯端基的有機(jī)殘基。
6.一種醫(yī)學(xué)上可接受的制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1的大分子單體或其混合物和至少一種溶劑。
7.一種粘合劑系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括
包含溶劑的第一容器；和
包含權(quán)利要求1的大分子單體或大分子單體混合物的第二容器。
8.一種封閉體內(nèi)傷口的方法，所述方法包括以下步驟
將權(quán)利要求1的大分子單體或大分子單體混合物、或包含所述大分子單體或混合物的組合物與溶劑混合以獲得粘合劑組合物；
將所述粘合劑組合物施用到傷口上；并且
使所述粘合劑組合物形成彈性凝膠。
9.權(quán)利要求8的封閉體內(nèi)傷口的方法，其中所述粘合劑組合物可通過注射器注射。
10.權(quán)利要求9的封閉體內(nèi)傷口的方法，其中所述粘合劑組合物的粘度為約500至50,000cP。
11.一種大分子單體或其混合物，所述大分子單體或其混合物包括異氰酸基苯甲酰基末端部分和至少兩個(gè)與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶噜彽乃苄跃酆衔锏臍埢鼍酆衔锞哂?0至10,000的分子量，從而在大分子單體中形成至少兩個(gè)酯鍵。
12.權(quán)利要求11的大分子單體或其混合物，其中所述水溶性聚合物為選自聚亞烷基二醇、聚氧化烯烴、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚甲基丙烯酸羥甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚噁唑啉、聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及其水溶性衍生物的化合物。
13.權(quán)利要求12的大分子單體或其混合物，其中所述水溶性衍生物包含選自酰胺、脲和氨基甲酸酯的部分。
14.一種制備下式的多異氰酸酯大分子單體的方法
其中f為2或更大；“a”為0至5；并且當(dāng)“a”為1至5時(shí)，
R1為
其中R1的亞乙氧基部分可為線形或支化，并且c可為1至100；
R2為
其中R3為水溶性聚合物的線形或支化殘基，所述殘基能夠形成連接到R4的酯鍵，并且(i)在“a”為0時(shí)，與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶黄鹦纬甚ユI，或者(ii)在“a”為1或更大時(shí)，形成連接到R1的氨基甲酸酯鍵；并且R4為能夠具有羧酸酯端基的有機(jī)殘基；所述方法包括以下步驟
(a)使線形聚亞烷基二醇與多元羧酸縮合，以便多元羧酸用自聚亞烷基二醇的羥基封端，從而形成聚乙二醇酯多元醇；
(b)合成芳族二硝基中間體；
(c)將所述芳族二硝基中間體氫化形成二胺中間體；
(d)將所述二胺中間體純化；
(e)通過二胺中間體與三光氣在溶劑中反應(yīng)使所述二胺中間體光氣化形成二異氰酸酯中間體；和
(f)使所述二異氰酸酯中間體與聚乙二醇酯多元醇反應(yīng)形成異氰酸酯封端的聚乙二醇酯氨基甲酸酯。
15.權(quán)利要求14的方法，其中在步驟(d)中所述二胺中間體的純度大于或等于96％。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述步驟(e)的溶劑選自乙二醇二乙酸酯和甘油三乙酸酯(三醋精)。
17.一種制備下式的大分子單體或大分子單體混合物的方法
其中f為2或更大；“a”為0或1；并且當(dāng)“a”為1至5時(shí)，
R1為
其中R1的亞乙氧基部分可為線形或支化，并且c可為1至100；
R2為
其中R3為水溶性聚合物的線形或支化殘基，所述殘基能夠形成連接到R4的酯鍵，并且(i)在“a”為0時(shí)，與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶黄鹦纬甚ユI，或者(ii)在“a”為1或更大時(shí)，形成連接到R1的氨基甲酸酯鍵；并且R4為能夠具有兩個(gè)或多個(gè)羧酸酯端基的線形或支化有機(jī)殘基；
所述方法包括以下步驟
(a)使線形聚亞烷基二醇與多元羧酸縮合，以便多元羧酸用自聚亞烷基二醇的羥基封端，從而形成聚乙二醇酯多元醇；
(b)合成芳族二硝基中間體；
(c)將所述芳族二硝基中間體氫化形成二胺中間體；
(d)將所述二胺中間體純化；
(e)使所述二胺中間體光氣化形成二異氰酸酯中間體；和
(f)使所述二異氰酸酯中間體與聚乙二醇酯多元醇反應(yīng)形成異氰酸酯封端的聚乙二醇酯氨基甲酸酯。
18.權(quán)利要求17的方法，其中通過二胺中間體與三光氣在溶劑中反應(yīng)，使二胺中間體在步驟(e)中光氣化以生成二異氰酸酯中間體。
19.權(quán)利要求18的方法，其中在步驟(d)中所述二胺中間體的純度大于或等于96％。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述步驟(e)的溶劑選自乙二醇二乙酸酯和甘油三乙酸酯(三醋精)。
21.權(quán)利要求17的方法，其中在步驟(a)中使線形聚亞烷基二醇與多元羧酸在錫催化劑存在下縮合，以制備聚乙二醇酯多元醇；并且通過在步驟(b)之前用在疏水溶劑中沉淀的檸檬酸/二氧化硅混合物除去錫催化劑，使聚乙二醇酯多元醇純化。
22.一種制備聚乙二醇酯多元醇的方法，所述方法包括以下步驟
(a)使線形聚亞烷基二醇與多元羧酸在錫催化劑存在下縮合，以便多元羧酸用自聚亞烷基二醇的羥基封端，從而形成聚乙二醇酯多元醇；和
(b)通過用在疏水溶劑中沉淀的檸檬酸/二氧化硅混合物除去錫催化劑，使聚乙二醇酯多元醇純化。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述疏水溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種新型大分子單體或其混合物，其包括異氰酸基苯甲?；┒瞬糠趾椭辽賰蓚€(gè)與異氰酸基苯甲?；糠值聂驶噜彽乃苄跃酆衔锏臍埢?，所述聚合物具有80至10,000的分子量，從而在大分子單體或其混合物中形成至少兩個(gè)酯鍵。本發(fā)明也描述了一種制備二異氰酸酯大分子單體的方法。
文檔編號(hào)C08G18/30GK101356210SQ200780001432
公開日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2007年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日
發(fā)明者B·D·費(fèi)茨, M·朱斯圖斯, C·M·韋斯特戈姆 申請(qǐng)人:伊西康公司