專(zhuān)利名稱(chēng)：：親水性聚氨酯組合物的制作方法親水性聚氨酯組合物本發(fā)明涉及親水性線型聚氨酯聚合物，其適合于制備長(zhǎng)時(shí)間周期釋放藥物活性試劑的可控釋放組合物。從歐洲專(zhuān)利出版物EP0016652和EP0016654中已知道某些交聯(lián)的聚氨酯水凝膠聚合物。這些專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)描述了這樣的交聯(lián)聚氨酯，所述交聯(lián)聚氨酯通過(guò)使當(dāng)量大于1500的聚環(huán)氧乙烷與反應(yīng)性的多官能異氰酸酯和三官能化合物如烷烴三醇反應(yīng)而形成。所得到的交聯(lián)聚氨酯聚合物是可水溶脹而形成水凝膠的，但不是水溶性的，并且可以填充有水溶性的藥物活性試劑。一種具體的聚氨酯聚合物是聚乙二醇(PEG)8000、二環(huán)己基甲烷-4，4-二異氰酸酯(DMDI)和1,2，6-己三醇的反應(yīng)產(chǎn)物，并且該反應(yīng)產(chǎn)物己經(jīng)在商業(yè)上用于睪丸鞘膜的前列腺素遞送。然而，這些交聯(lián)的聚氨酯聚合物具有許多實(shí)用上的缺點(diǎn)。盡管三醇交聯(lián)劑的使用在提供相對(duì)可重復(fù)的溶脹特性的聚合物方面是有效的，但是溶脹百分比典型為200-300%(即，溶脹聚合物重量的增加量除以干燥聚合物的重量)。藥物活性試劑通過(guò)這樣填充將該聚合物與藥物活性試劑的水溶液接觸，使得水溶液變成被吸收到聚合物中，從而形成水凝膠。然后將溶脹聚合物干燥回到所選擇的用前含水量。作為后果，溶脹度將可以被吸收到水凝膠結(jié)構(gòu)中的藥物活性試劑的分子量限制至低于約3000g/mo1。另外的缺點(diǎn)在于僅僅可以將水溶性的藥物活性試劑用于填充。并且釋放性能非常有限，原因是不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的釋放；對(duì)于水溶性藥物，可以達(dá)到體外24小時(shí)的最大釋放時(shí)間。除這些缺點(diǎn)以外，常規(guī)的交聯(lián)聚氨酯聚合物基本上是非熱塑性聚合物(熱固性的)，因此既不溶于水也不溶于有機(jī)溶劑，從而使得不能有效地將聚合物進(jìn)一步加工成其它的固體形態(tài)，比如膜、單片裝置、泡沫材料、晶片、復(fù)合材料、夾層結(jié)構(gòu)、粒子、粒料、泡沫材料或涂層。另外，常規(guī)的交聯(lián)聚氨酯聚合物的熱固性屬性排除了在不使用溶劑或水的情況下將藥物與聚合物熔融混合以用適合的活性試劑填充該聚合物的可能性。4從專(zhuān)利出版物WO2004029125(PCT/GB2003/004208)中已知道某些熱塑性聚氨酯水凝膠聚合物。該專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)描述了線型熱塑性聚氨酯，該線型熱塑性聚氨酯通過(guò)使分子量大于4000g/mol的聚環(huán)氧乙垸與反應(yīng)性的多官能異氰酸酯和雙官能化合物比如垸烴二醇或二胺反應(yīng)而形成。所得到的熱塑性聚氨酯聚合物是可水溶脹而形成水凝膠，但不是水溶性的，并且可以填充有水溶性的藥物活性試劑。一種具體的聚氨酯聚合物是聚乙二醇8000、Desmodur(DMDI，即二環(huán)己基甲烷-4，4-二異氰酸酯)和I，IO-癸二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，并且該反應(yīng)產(chǎn)物已經(jīng)表現(xiàn)出600%至1700%乃至更高的溶脹百分比。這種類(lèi)型的聚合物已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)相對(duì)水溶性的藥物例如磷酸克林霉素、縮宮素和米索前列醇的擴(kuò)散填充和短期遞送的適合性。然而，這種高溶脹性的熱塑性聚氨酯聚合物還具有一些實(shí)用上的缺點(diǎn)。由于PEG的高重量含量和嵌段長(zhǎng)度，該聚合物僅僅適用于活性試劑的較短期(即，10分鐘至僅幾小時(shí)的可控釋放)的釋放，尤其在高度水溶性的藥物的情況下。另外，低疏水含量，例如，低量的疏水性化合物例如癸二醇(DD)或十二垸二醇(DDD)使得聚合物不適用于疏水性藥物，因此限制了它的應(yīng)用。此外，在疏水部位和親水部位之間的不平衡阻礙了微相分離，這樣降低了處于干燥和潮濕這兩種狀態(tài)的聚合物的機(jī)械強(qiáng)度。親水性和疏水性藥物需要與這兩相都具有相互作用以通過(guò)聚合物結(jié)構(gòu)控制它們的釋放。高溶脹的熱塑性聚氨酯的溶脹百分比典型為200-1700%，并且取決于PEG含量和/或PEG嵌段的長(zhǎng)度。通過(guò)使用與上述用于常規(guī)交聯(lián)聚氨酯的方法完全相同的方法，可以填充藥物活性試劑，并且釋放時(shí)間和曲線(proflle)是非常類(lèi)似的。專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)W094/22934公開(kāi)了由聚環(huán)氧乙垸(數(shù)均分子量1000至12，000)、二胺和二異氰酸酯制備線型無(wú)規(guī)嵌段共聚物。Yu等在Biomaterials12(1991)，3月，第2期，第119-120頁(yè)公開(kāi)了由聚乙二醇(數(shù)均分子量為5830)和低分子量聚丙二醇(分子量425)以及二異氰酸酯形成的聚氨酯水凝膠的用途。專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US4,202,880公開(kāi)了由聚乙二醇(分子量400-20,000)、含2-6個(gè)碳原子的堿性二醇和二異氰酸酯制備聚氨酯。專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US4,235,988是類(lèi)似的公開(kāi)，但是優(yōu)選的PEG范圍是600-6,000。5本發(fā)明的某些實(shí)施方案的目的是提供一種上述類(lèi)型的親水性、低溶脹性的線型聚氨酯聚合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提高該聚合物的可加工性，以在聚合物加工和藥物填充步驟中允許使用常規(guī)的熔融加工技術(shù)，例如擠出、壓模和注塑，以及使用不同類(lèi)型的溶劑。本發(fā)明是基于具有適合用于藥物填充的熔融加工性能以及良好的藥物釋放性能的低溶脹性線型聚氨酯的合成，所述聚氨酯是通過(guò)使聚乙二醇與二醇或其它雙官能化合物以及雙官能異氰酸酯反應(yīng)而制備的。具體地，本發(fā)明提供一種水溶脹性線型聚合物，其是通過(guò)將下列化合物一起反應(yīng)而得到的-數(shù)均分子量小于4000的聚環(huán)氧乙垸；-脂族二醇；和-雙官能異氰酸酯。根據(jù)這三種組分(a)、(b)和(c)的比率，所制備的線型低溶脹性聚合物在水中可溶脹至一定的程度，例如1%至200%(例如20至100%),從而獲得的藥物活性試劑釋放的控制比從已知的高溶脹性線型聚合物中獲得的藥物活性試劑釋放的控制更好。本發(fā)明的聚合物還可以溶脹于其它溶劑(其中它們不溶解)，比如乙醇或異丙醇。本發(fā)明的線型聚合物還溶解于某些有機(jī)溶劑，比如二氯甲烷、l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和四氫呋喃，這些溶劑允許聚合物溶解并且流延成膜或涂層。它還允許將水溶解性差但是可溶解于有機(jī)溶劑的熱不穩(wěn)定性活性試劑填充在所述聚合物中。聚環(huán)氧乙烷含有重復(fù)單元(-CH2CH20-)并且便于通過(guò)將環(huán)氧乙烷逐步添加到含有活性氫原子的化合物中而制備。聚乙二醇通過(guò)將環(huán)氧乙烷加成到乙二醇上而制備，從而制備出雙官能聚乙二醇結(jié)構(gòu)HO(CH2CH20)nH，其中n是根據(jù)聚乙二醇的分子量而改變大小的整數(shù)。在本發(fā)明中采用的聚環(huán)氧乙烷通常是線型聚乙二醇，即，當(dāng)量為200至4000g/mol的二醇。雙官能脂族二醇與雙官能異氰酸酯起反應(yīng)，并且典型為至少Q(mào)或C8二醇。在C5至C2。、優(yōu)選Q至C,5的范圍內(nèi)的二醇是優(yōu)選的。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癸二醇產(chǎn)生特別良好的結(jié)果。二醇可以是飽和或不飽和的二醇?？梢允褂弥ф湺?，但是優(yōu)選直鏈二醇。兩個(gè)羥基通常在末端碳原子上。優(yōu)選的二醇包括1,6-己二醇、l,10-癸二醇、l,12-十二烷二醇和1,16-十六烷二醇。雙官能異氰酸酯通常是常規(guī)的二異氰酸酯中的一種，比如二環(huán)己基甲垸-4,4-二異氰酸酯、二苯基甲烷-4,4-二異氰酸酯、1,6-己二異氰酸酯等。組分(a):(b):(C)的比率(根據(jù)當(dāng)量)通常在0.01-0.1:1:1.01-1.1的范圍內(nèi)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)合理的實(shí)驗(yàn)將確定組分的最佳比率以得到所需的性質(zhì)。組分(c)的量通常等于(a)和(b)的組合量以提供正確的化學(xué)優(yōu)選地，親水性PEG單元的量小于50重量M，優(yōu)選小于40重量％，并且通常小于30重量％。同樣，疏水性二醇的量超過(guò)20重量％、30重量%或40重量％。二異氰酸酯通常為聚合物的20-50重量％。本發(fā)明還提供一種制備所述聚合物的方法，所述方法包括在真空下、于85匸至100。C的溫度將聚環(huán)氧乙烷與脂族二醇一起熔融并且干燥；然后加入雙官能異氰酸酯。所述聚合物通常通過(guò)這樣制備在85'C至IO(TC的溫度(例如95'C)以及在真空下，將聚乙二醇與雙官能化合物和典型的聚氨酯催化劑例如氯化鐵、三亞乙基二胺(DABCO)和/或辛酸錫(II)一起熔融并且干燥，以除去過(guò)量的水分；之后將二異氰酸酯，例如DMDI或HMDI加入其中。然后將反應(yīng)混合物倒入到模具中，并且反應(yīng)特定的時(shí)間。因此，首先以固體的形式形成聚合物。然而，本發(fā)明的線型聚合物可溶于某些有機(jī)溶劑，比如在表2中提供的那些(但是并不是所有的聚合物都可溶于所有溶劑中)。這允許聚合物溶解，并且將所得到的溶液流延成膜。還可以將溶液用于包覆顆粒劑、片劑等，以改變它們的釋放性能。備選地，可以將溶液倒入到非溶劑中以沉淀出聚合物/活性微粒。另外，可以通過(guò)用于加工熱塑性聚合物的常規(guī)技術(shù)將所述聚合物研磨、粉碎、造粒和熔融。因此，本發(fā)明還提供一種可控釋放組合物，該組合物包含線型聚合物以及活性試劑。任何類(lèi)型的塑料加工設(shè)備，例如擠出機(jī)、注塑機(jī)、壓模設(shè)備和熔融混合器都可以用于將聚合物和藥物混合在一起，并且將它們形成或者再成形為任何類(lèi)型的藥物填充形式?；钚栽噭┛梢允侨嘶騽?dòng)物用的藥物活性試劑。它還可以是需要持續(xù)釋放性(例如滅藻劑、化肥等)的任何其它試劑。藥物的固體劑型包括陰道用的栓劑、環(huán)和陰道栓劑，口服用的口腔插入物，用于透皮給藥的貼劑等。通常將這些劑型對(duì)病人給藥，保持在適當(dāng)?shù)奈恢弥敝涟l(fā)生活性試劑的遞送，然后除去聚合物。還可以將聚合物用于保持在體內(nèi)的植入物；或者用于涂覆這樣的植入物(例如支架)。本發(fā)明的線型聚合物是兩親性的熱塑性聚合物，因此適用于親水性、疏水性、低和高分子量藥物活性試劑(至多以及超過(guò)3000的分子量，例如至多10,000，至多50,000，至多100,000，乃至至多200,000)的吸收。通常，活性試劑的分子量在200至20,000的范圍內(nèi)。因此可以結(jié)合多種水溶性的藥物活性物質(zhì)，如在專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)EP0016652中所列舉的那些。而且，本發(fā)明的線型聚合物可以填充水溶性差的藥物活性試劑，條件是這些試劑可以與聚合物一起溶解于普通溶劑中。然后可以將所得到的溶液流延成任何所需的固體形狀。另外，可以將本發(fā)明的線型聚合物與在聚合物加工溫度熱穩(wěn)定的藥物活性試劑一起擠出填充或者熔融混合。對(duì)于有用活性試劑的基本上完全的釋放，本發(fā)明的聚合物的釋放時(shí)間可以超過(guò)200、400、800、1200分鐘，乃至更長(zhǎng)。特別令人興趣的藥物活性試劑包括蛋白質(zhì)，例如干擾素OU卩和Y，胰島素，人生長(zhǎng)激素，亮丙立德；苯二氮萆類(lèi)，例如咪達(dá)唑侖；抗偏頭痛試劑，例如Triptophans麥角胺及其衍生物；抗感染試劑，例如唑類(lèi)、細(xì)菌性陰道病、念珠菌(Candida);以及眼病試劑，例如拉坦前列素?；钚栽噭┑木唧w名單包括H2受體拮抗藥、抗毒蕈堿藥(antimmcaririe)、前列腺素類(lèi)似物、質(zhì)子泵抑制劑、對(duì)氨水楊酸鹽(aminosalycilate)、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、螯合劑、強(qiáng)心苷、磷酸二酯酶抑制藥、噻嗪、利尿劑、碳酸酐酶抑制劑、抗高血壓藥、抗癌藥、抗抑郁藥、鈣通道阻斷劑、止痛劑、鴉片去痛劑、抗血小板藥(antiplatel)、抗凝血?jiǎng)?、溶纖維蛋白藥、他汀類(lèi)藥物(statin)、腎上腺素顯效藥、(3阻斷劑、抗組胺劑、呼吸興奮劑、化痰藥、祛痰藥(expertorant)、苯并二氮萆、巴比妥酸鹽、抗焦慮藥、安定藥、三環(huán)抗抑郁藥、5HT,拮抗藥、麻醉劑、5HT、激動(dòng)劑、止吐藥、抗癲癇病藥、多巴胺能藥、抗生素、抗真菌藥、驅(qū)腸蟲(chóng)藥、抗病毒藥、抗原蟲(chóng)藥、抗糖尿病藥、胰島素、甲狀腺毒素、雌性激素(femalsexhormone)、雄性激素、抗雌性激素藥、下丘腦藥(hypothalamic)、垂體激素、垂體后葉激素拮抗藥、抗利尿激素拮抗藥、二膦酸鹽、多巴胺受體興奮劑、雄激素、非甾族抗炎藥、免疫抑制劑局部麻醉藥、鎮(zhèn)靜劑、抗銀屑病藥、銀鹽、局部抗菌藥、疫苗。現(xiàn)在，在下面通過(guò)實(shí)施例描述本發(fā)明的實(shí)施方案。在下面的表、實(shí)施例和圖中可以看到聚乙二醇、二醇和二異氰酸酯的種類(lèi)和比率對(duì)聚合物的性能的影響。在附圖中，圖1顯示了聚合物A的分子量隨聚合時(shí)間的變化；并且圖2是各種聚合物的釋放曲線的比較。實(shí)施例1.聚合物制備使用在化學(xué)計(jì)量比的范圍內(nèi)的各種聚乙二醇、二醇和二異氰酸酯，以證明它們對(duì)所制備的親水性線型聚氨酯聚合物的性質(zhì)的影響。PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1200、PEG2000和PEG4000分別是分子量為400、600、1000、1200、2000和4000g/mo1的聚乙二醇;DD是l,10-癸二醇，并且DDD是1,12-十二烷二醇；DMDI是二環(huán)己基甲垸-4,4-二異氰酸酯并且HMDI是1,6-己二異氰酸酯；FeCl3是氯化鐵，DABCO是三亞乙基二胺，并且SnOct2是辛酸亞錫。聚合物是使用在專(zhuān)利出版物WO2004029125中的聚合方法制備的。在加入二異氰酸酯之前，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，將PEG與二醇和催化劑一起在95'C熔融并且真空干燥。表1顯示了所制備的聚合物。9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例2.作為時(shí)間函數(shù)的聚合反應(yīng)使用三級(jí)檢測(cè)尺寸排阻色譜(SEC)研究聚合時(shí)間對(duì)所制備的聚合物的影響。對(duì)聚合物A進(jìn)行以聚合時(shí)間的函數(shù)形式的分子量測(cè)定，并且示出在圖1中。聚合物的分子量確定聚合物的流變性、熔體流動(dòng)性和機(jī)械性能。因此，測(cè)定分子量值的重要是明顯的。實(shí)施例3.催化劑對(duì)聚合反應(yīng)的影響與在實(shí)施例1中一樣進(jìn)行聚合，但是對(duì)于聚合物P，用DABCO和SnOct2代替氯化鐵(表1);而對(duì)于聚合物O，只使用DABCO(表1)。聚合物D是在不存在催化劑的情況下制備的(表1)。實(shí)施例4.不同二異氰酸酯的使用對(duì)于表1中的聚合物C、D、F、H、I、J、K、L、M、O和P，除用HMDI代替DMDI以外，與在實(shí)施例1中一樣進(jìn)行聚合。實(shí)施例5.兩步聚合方法將兩步聚合方法用于制備表1中的聚合物H。在聚合反應(yīng)之前，將PEG-催化劑混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥。首先將二異氰酸酯(HMDI)供給到加熱的(95"C)攪拌罐式反應(yīng)器中，隨后添加熔融的PEG-催化劑混合物，該混合物是采用恒定混合(60ipm)在12分鐘內(nèi)添加的。繼續(xù)進(jìn)一步反應(yīng)28分鐘，此時(shí)將二醇(DDD)供給到該反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌7分鐘。此時(shí)停止混合，并且將聚合物在95"進(jìn)一步固化IO小時(shí)，之后將其冷卻至室溫。實(shí)施例6.聚合物在不同溶劑中的溶解度將表1中的多種聚合物溶解在不同溶劑中以找到適合的溶劑。在室溫(RT)或高溫下進(jìn)行24小時(shí)的溶解度測(cè)試。所選擇的聚合物的溶解度結(jié)果示于表2中。表2.聚合物在所選擇的溶劑中和不同溫度下的溶解性。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例7.聚合物在不同溶劑中的溶脹能力對(duì)多種所選擇的聚合物進(jìn)行在水、乙醇、異丙醇(IPA)和IPA/水的50%混合物中的溶脹測(cè)定，以測(cè)量被聚合物吸收的溶劑的量。基于5-10個(gè)樣品的平均溶脹計(jì)算結(jié)果，并且將該結(jié)果顯示于表3中。下面顯示了用于計(jì)算的公式溶脹后的重量-干燥重量溶脹％=--x100干燥重量表3.所選擇的聚合物在不同的溶脹介質(zhì)(水、乙醇、IPA和50。/。IPA/水)中<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例8.肖氏硬度測(cè)試使用硬度計(jì)A和D測(cè)試所制備的聚合物的肖氏硬度。這些測(cè)量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。結(jié)果表示為四個(gè)測(cè)量值的平均值并且顯示在表4中。表4.對(duì)所制備的聚合物測(cè)定的肖氏硬度值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>聚合物N99.50.077.84.9聚合物o99.00.070.62.9聚合物P100.00.067.83.8實(shí)驗(yàn)條件溫度21C相對(duì)濕度。/。RH39實(shí)施例9.通過(guò)壓模制備的聚合物膜在加工之前，將從表1中選出的多種聚合物和藥物填充聚合物制劑在真空下通宵干燥。將壓模機(jī)的上板和下板溫度設(shè)定在目標(biāo)加工溫度。將兩個(gè)Teflon板放置在模具和熱板之間。熔融時(shí)間為3-5分鐘，然后在壓力(170-200巴)下保持30-120秒。使用預(yù)定量的聚合物填充模具。在冷卻至室溫之后，將樣品(尺寸為30mmxl0mmxlmm的陰道栓劑裝置)進(jìn)行機(jī)械沖壓，并且保持在冷凍機(jī)中以進(jìn)一步分析。膜加工條件顯示于表5中。表5.釆用壓模熱加工所制備的聚合物。聚合物氟康唑溫度料筒壓力熔融時(shí)間加壓時(shí)間模塑厚度(重量％)(。C)(巴)(s)(s)(mm)聚合物A-150200180600.4聚合物B-160170180301.0聚合物B-1602002401201.0聚合物c-190200180200.4聚合物c一200200180600.4聚合物D一180200300600.4聚合物D-200200180500.4聚合物E-165200270600.4聚合物E20160200270601.0聚合物E-170200210600.4聚合物H-160170180301.0聚合物P一200200180500.4實(shí)施例10.藥物填充-擠出.使用范例(mode])藥物氟康唑填充所選擇的聚合物。使用16mm共旋轉(zhuǎn)雙螺桿實(shí)驗(yàn)室擠出機(jī)填充聚合物。表6顯示了藥物填充條件。表6.用于氟康唑填充裝置的擠出填充條件。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例11.藥物釋放研究通過(guò)基于USP攪拌槳方法的溶解方法研究由擠出填充的聚合物釋放的氟康唑的量。該技術(shù)包括自動(dòng)UV溶解系統(tǒng)，其中將Distek(2100C型號(hào))溶解攪拌槳(速度50rpm)通過(guò)Icalis蠕動(dòng)泵連接到UnicamUV500分光光度計(jì)上。系統(tǒng)使用Dsolve軟件進(jìn)行操作。實(shí)驗(yàn)條件溫度37°C溶解介質(zhì)500ml的脫氣去離子水將擠出填充的聚合物與擴(kuò)散填充的交聯(lián)和線型高溶脹性聚合物的體外藥物釋放性能進(jìn)行比較，參見(jiàn)圖2。將擠出填充的聚合物A和E與來(lái)自專(zhuān)利WO2004029125的另一種擠出填充的線型高溶脹性聚合物(高溶脹％、20重量％的氟康唑)繪圖。在下圖中也示出了來(lái)自專(zhuān)利EP0016652/EP0016654的擴(kuò)散填充的交聯(lián)聚合物(交聯(lián)、17重量％的氟康唑)以及來(lái)自專(zhuān)利WO2004029125的另一種線型擴(kuò)散填充的高溶脹性聚合物(高溶脹％、17重量％的氟康唑)。權(quán)利要求1.一種水溶脹性線型聚合物，所述水溶脹性線型聚合物是可通過(guò)將下列化合物一起反應(yīng)而得到的(a)數(shù)均分子量小于4000的聚環(huán)氧乙烷；(b)脂族二醇；和(c)雙官能異氰酸酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的線型聚合物，其中所述聚環(huán)氧乙垸是當(dāng)量為200至4000g/mol的二醇。3.根據(jù)任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述脂族二醇為C5至C2。二醇。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的線型聚合物，其中所述脂族二醇為Q至C15二醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的線型聚合物，其中所述脂族二醇是1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1，12-十二烷二醇或1,16-十六垸二醇。6.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述雙官能異氰酸酯是二環(huán)己基甲烷-4,4-二異氰酸酯、二苯基甲烷-4,4-二異氰酸酯或1,6-己二異氰酸酯。7.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中以當(dāng)量計(jì)，組分(a):(b):(C)的比率在0.01-1:1:1.01-1.1的范圍內(nèi)。8.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中親水性PEG單元的量小于所述聚合物的50重量％。9.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中疏水性二醇的量超過(guò)所述聚合物的20重量％。10.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述二異氰酸酯的量為所述聚合物的20-50重量％。11.一種制備根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的水溶脹性線型聚合物的方法，所述方法包括在真空下、于85。C至IO(TC的溫度，將聚環(huán)氧乙烷與所述脂族二醇一起進(jìn)行熔融并且干燥；然后加入所述雙官能異氰酸酯。12.—種可控釋放組合物，所述可控釋放組合物包含權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的線型聚合物以及活性試劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，所述組合物被加工成固體劑型。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述劑型為栓劑、陰道環(huán)或陰道栓劑；口腔插入物或透皮貼劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述劑型為植入物。16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性試劑是分子量在200至20,000的范圍內(nèi)的藥物活性試劑。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種水溶脹性線型聚合物，該水溶脹性線型聚合物通過(guò)將數(shù)均分子量小于4000的聚環(huán)氧乙烷、脂族二醇和雙官能異氰酸酯一起反應(yīng)而制成。公開(kāi)了一種可控釋放組合物，其包含所述聚合物以及活性試劑。所述聚合物能夠吸收分子量為200至20,000的藥物活性試劑。文檔編號(hào)C08G18/32GK101484493SQ200780025441公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年6月27日優(yōu)先權(quán)日2006年7月5日發(fā)明者尤卡·圖奧米寧,簡(jiǎn)納·A·哈利代,阿馬亞·祖魯蘇薩,馬克·利文斯通申請(qǐng)人:控制治療(蘇格蘭)有限公司