專利名稱：：聚氨酯彈性體的制作方法聚氨酯彈性體本發(fā)明涉及親水性熱塑性聚氨酯彈性體聚合物，其適合于制備長(zhǎng)時(shí)間周期釋放藥物活性試劑的可控釋放組合物。它們的彈性體性質(zhì)在例如陰道栓劑、栓劑或陰道環(huán)的用途中提供更好的舒適性。從歐洲專利出版物EP0016652和EP0016654中已知道某些交聯(lián)的聚氨酯水凝膠聚合物。這些專利說明書描述了這樣的交聯(lián)聚氨酯，所述交聯(lián)聚氨酯通過使當(dāng)量大于1500的聚環(huán)氧乙烷與反應(yīng)性的多官能異氰酸酯和三官能化合物如垸烴三醇反應(yīng)而形成。所得到的交聯(lián)聚氨酯聚合物是可水溶脹而形成水凝膠的，但不是水溶性的，并且可以填充有水溶性的藥物活性試劑。一種具體的聚氨酯聚合物是聚乙二醇8000、Desmodur(DMDI，即二環(huán)己基甲烷-4,4-二異氰酸酯)和1,2,6-己三醇的反應(yīng)產(chǎn)物，并且該反應(yīng)產(chǎn)物已經(jīng)在商業(yè)上用于睪丸鞘膜的前列腺素遞送。然而，這些聚氨酯聚合物具有許多實(shí)用上的缺點(diǎn)。盡管三醇交聯(lián)劑的使用在提供相對(duì)可重復(fù)的溶脹特性的聚合物方面是有效的，但是溶脹百分比典型為200-300%(即，溶脹聚合物重量的增加量除以干燥聚合物的重量)。藥物活性試劑通過這樣填充將該聚合物與藥物活性試劑的水溶液接觸，使得水溶液變成被吸收到聚合物中，從而形成水凝膠。然后將溶脹聚合物干燥回到所選擇的用前含水量。使用常規(guī)的交聯(lián)聚氨酯的后果是，溶脹度將可以被吸收到水凝膠結(jié)構(gòu)中的藥物活性試劑的分子量限制至低于約3000g/moJ。另外的缺點(diǎn)在于僅僅可以使用水溶性的藥物活性試劑。最后，由于常規(guī)的交聯(lián)聚氨酯聚合物基本上是既不溶于水也不溶于有機(jī)溶劑的非熱塑性聚合物(熱固性的)，因此不可以將所形成的聚合物進(jìn)一步加工成其它的固體形態(tài)，比如膜、單片裝置、泡沫材料、晶片、復(fù)合材料、夾層結(jié)構(gòu)、粒子、粒料、泡沬材料或涂層。另外，常規(guī)的交聯(lián)聚氨酯聚合物的熱固性屬性排除了在不使用溶劑或水的情況下將藥物與聚合物熔融混合以用適合的活性試劑填充該聚合物的可能性。從專利出版物WO2004029125中已知道一些熱塑性聚氨酯水凝膠聚合物。該專利說明書描述了線型熱塑性聚氨酯，該線型熱塑性聚氨酯通過使分子量大于4000g/mol的聚乙二醇與反應(yīng)性的多官能異氰酸酯和雙官能化合物比如烷烴二醇或二胺反應(yīng)而形成。所得到的熱塑性聚氨酯聚合物是可水溶脹而形成水凝膠的，但不是水溶性的，并且可以填充水溶性的藥物活性試劑。一種具體的聚氨酯聚合物是聚乙二醇8000、Desmodur(DMDI，即二環(huán)己基甲垸-4,4-二異氰酸酯)和1,10-癸二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，并且該反應(yīng)產(chǎn)物已經(jīng)表現(xiàn)出600%至1700%乃至更高的溶脹百分比。這種類型的聚合物已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)相對(duì)水溶性的藥物例如磷酸克林霉素、縮宮素和米索前列醇的擴(kuò)散填充和短期遞送的適合性。然而，這種高溶脹性的熱塑性聚氨酯聚合物具有許多實(shí)用上的缺點(diǎn)。由于PEG的高重量含量和嵌段長(zhǎng)度，該聚合物僅僅適用于活性試劑的較短期的釋放(即，IO分鐘至僅幾小時(shí)的可控釋放)，尤其在高度水溶性的藥物的情況下。另外，低疏水含量，即，低量的疏水性化合物例如癸二醇(DD)或十二垸二醇(DDD)使得聚合物不適用于疏水性藥物，因此限制了它的應(yīng)用。親水性和疏水性藥物需要與這兩相都具有相互作用以通過聚合物結(jié)構(gòu)來控制它們的釋放。此外，在疏水性和親水性化合物之間的不平衡阻礙了微相分離，這樣降低了處于干燥和潮濕這兩種狀態(tài)下的聚合物的機(jī)械強(qiáng)度。另外，由于聚合物的高結(jié)晶性和硬嵌段的形成，最終的聚合物是剛性的，并且加工溫度較高。高溶脹性熱塑性聚氨酯的溶脹百分比典型為200-1700°/。，并且取決于PEG含量和/或PEG嵌段的長(zhǎng)度。通過使用與上述用于常規(guī)交聯(lián)聚氨酯相同的方法以及藥物和聚合物的熔融混合，可以填充藥物活性試劑。然而，高溶脹和交聯(lián)的聚氨酯聚合物所得到的釋放時(shí)間和曲線(profile)是非常類似的。專利說明書W094/22934公開了由聚環(huán)氧乙烷(數(shù)均分子量1000至12,000)、二胺和二異氰酸酯制備線型無規(guī)嵌段共聚物。Yu等在Biomaterials12(1991)，3月，第2期，第119-120頁(yè)公開了由聚乙二醇(數(shù)均分子量為5830)和低分子量聚丙二醇(分子量425)以及二異氰酸酯所形成的聚氨酯水凝膠的用途。專利說明書US4,202,880公開了由聚乙二醇(分子量400-20,000)、含2-6個(gè)碳原子的堿性二醇和二異氰酸酯制備聚氨酯。專利說明書US4,235,988是類似的公開，但是優(yōu)選的PEG范圍是600-6，000。本發(fā)明的目的是提供一種親水性的熱塑性聚氨酯彈性體，所述聚氨酯彈性體可以通過使用常規(guī)聚合物加工系統(tǒng)，例如熔融混合器、擠出機(jī)和注塑機(jī)，在低于活性試劑的降解溫度的溫度進(jìn)行加工并且與活性試劑混合。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提高熔體粘度，從而提高彈性并且降低聚合物的結(jié)晶性，以使用常規(guī)的熔融加工技術(shù)例如擠出和注塑，以及使用不同類型的溶劑，以形成任何所選擇形狀的藥物填充彈性可控釋放裝置。本發(fā)明基于下列發(fā)現(xiàn)通過使聚乙二醇或聚丙二醇與二醇或其它雙官能化合物以及PPG-PEG-PPG或PEG-PPG-PEG嵌段共聚物和雙官能異氰酸酯反應(yīng)，可以得到在體溫下具有適于藥物填充的熔融加工性和彈性的熱塑性聚氨酯彈性體。PEG代表聚乙二醇；而PPG代表聚丙二醇。具體地，本發(fā)明提供一種親水性熱塑性聚氨酯彈性體聚合物，該親水性熱塑性聚氨酯彈性體聚合物是通過將下列化合物一起反應(yīng)而得到的(a)聚乙二醇或聚丙二醇；(b)PEG-PPG-PEG或PPG-PEG-PPG嵌段共聚物；(C)雙官能化合物；和(d)雙官能異氰酸酯。根據(jù)所述四種組分(a)、(b)、(c)和(d)的比率，所制備的熱塑性聚氨酯彈性體在水中可溶脹至特定的程度，例如1%至200%(例如20至100%),從而更好地控制藥物活性試劑從高溶脹性的PEG基線型聚氨酯中的釋放。本發(fā)明的聚合物還適合溶解于某些有機(jī)溶劑，比如二氯甲烷、l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和四氫呋喃，這些溶劑允許聚合物溶解并且流延成膜或涂層。它還允許將水溶解性差但是可溶解于有機(jī)溶劑的熱不穩(wěn)定性活性試劑填充在所述聚合物中。由于起始組分的獨(dú)特組合，這些聚氨酯彈性體具有可以控制活性化合物釋放幾天至幾個(gè)月的組成。聚醚型多元醇含有重復(fù)醚鍵-R-O-R-，并且具有兩個(gè)以上的作為末端官能團(tuán)的羥基。它們通過環(huán)氧化物對(duì)引發(fā)劑的催化加成(陰離子開環(huán)聚合)而制備。到目前為止最重要的環(huán)狀醚是環(huán)氧乙垸和環(huán)氧丙烷。這些氧化物6與含活性氫的化合物(引發(fā)劑)比如水、二醇、多元醇和胺反應(yīng)?？梢允褂没虿皇褂么呋瘎?。氫氧化鉀或氫氧化鈉是最通常使用的堿性催化劑。在達(dá)到所需的聚合度之后，將催化劑中和，通過過濾而除去，并且加入添加劑比如抗氧化劑。許多種在結(jié)構(gòu)、鏈長(zhǎng)和分子量上加以變化的組合物都是可以的。通過選擇一種或多種氧化物、引發(fā)劑和反應(yīng)條件以及催化劑，可以使范圍從低分子量聚二醇至高分子量聚合物的一系列聚醚型多元醇聚合。因?yàn)檫@些聚合物含有重復(fù)的烯化氧單元，因此它們通常被稱為聚亞烷基二醇或聚二醇。大多數(shù)聚醚型多元醇被制備用于聚氨酯用途。聚乙二醇(PEG)含有重復(fù)單元(-CH2CH20-)，并且便利地通過將環(huán)氧乙烷加成到乙二醇上而制備，從而制備出雙官能的聚乙二醇結(jié)構(gòu)HO(CH2CH20)nH，其中n是根據(jù)聚乙二醇的分子量而大小變化的整數(shù)。在本發(fā)明中采用的聚乙二醇通常是線型聚乙二醇，即，分子量為200至35,000g/mol(通常為400至2000)的二醇。聚丙二醇(PPG)是環(huán)氧丙垸的聚合物，因此含有重復(fù)單元(-CH2(CH3)CH20-)。由于在聚合過程中伯羥基和仲羥基的共存和由于在聚合物上的多個(gè)甲基側(cè)鏈，聚丙二醇具有獨(dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)。丙二醇的常規(guī)聚合導(dǎo)致無規(guī)立構(gòu)聚合物。全同立構(gòu)聚合物主要存在于實(shí)驗(yàn)室中。還可以產(chǎn)生無規(guī)立構(gòu)和全同立構(gòu)聚合物的混合物。PPG具有許多和聚乙二醇一樣的性質(zhì)。所有分子量的聚丙二醇都是具有低傾點(diǎn)的透明粘性液體，并且表現(xiàn)出相反的溫度-溶解度關(guān)系，即隨著分子量增加，水溶解度快速降低。末端羥基經(jīng)歷伯醇和仲醇的典型反應(yīng)。聚丙二醇的仲羥基不像聚乙二醇中的伯羥基一樣有反應(yīng)性。PPG在許多用于聚氨酯的制劑中都有使用。在本發(fā)明中使用的聚丙二醇通常是線型的，并且分子量為200至4000g/mo1(通常400至2000)。本發(fā)明還提供一種制備線型聚合物的方法，所述方法包括在真空下、于85"C至10(TC的溫度熔融并且干燥PEG或PPG，和所述嵌段共聚物以及雙官能化合物；然后加入雙官能異氰酸酯?；诃h(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙垸的嵌段共聚物(b)的制備可以由乙二醇、甘油、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、蔗糖和幾種其7它的化合物開始。還可以制備出混合和交替嵌段的共聚物。當(dāng)PPG的仲羥基被環(huán)氧乙垸封端時(shí)，生成了具有末端伯羥基的PEG和PPG的嵌段共聚物。與仲羥基相比，伯羥基與異氰酸酯的反應(yīng)性更高。在本發(fā)明中使用的PEG-PPG-PEG和PPG-PEG-PPG共聚物通常是線型的，并且分子量為200至14,000g/mol。嵌段共聚物表現(xiàn)出對(duì)本發(fā)明的聚合物的非晶彈性體性質(zhì)有貢獻(xiàn)。雙官能化合物(c)與雙官能異氰酸酯起反應(yīng)，并且典型為雙官能胺或二醇。在C5至C2。、優(yōu)選C8至C,5的范圍內(nèi)的二醇是優(yōu)選的。因此，發(fā)現(xiàn)癸二醇產(chǎn)生特別良好的結(jié)果。二醇可以是飽和或不飽和的二醇?？梢允褂弥ф湹亩迹莾?yōu)選直鏈的二醇。兩個(gè)羥基通常在末端碳原子上。優(yōu)選的二醇包括1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1,12沖二烷二醇和1，16-十六烷二醇。雙官能異氰酸酯(d)通常是常規(guī)的二異氰酸酯中的一種，比如二環(huán)己基甲烷-4,4-二異氰酸酯、二苯基甲烷-4,4-二異氰酸酯、1，6-己二異氰酸酯等。組分(a)、(b)、(c)和(d)的當(dāng)量比通常在分別是0.01-1:0.01-1:1:1.02-3的范圍內(nèi)。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員通過合理的實(shí)驗(yàn)將確定組分的最佳比率以得到所需的性質(zhì)?；衔?d)的量通常等于(a)、(b)和(c)的組合量以提供正確的化學(xué)計(jì)量。所述聚合物通常通過這樣制備在真空下以及在85匸至IO(TC的溫度(例如95°C)，熔融并且干燥PEG或PPG和PEG-PPG-PEG或PPG-PEG-PPG嵌段共聚物，以及雙官能化合物和典型的聚氨酯催化劑(如果使用的話)例如氯化鐵、DABCO和/或辛酸錫(11)，以除去過量的水分；之后將二異氰酸酯，例如DMDI或HMDI加入其中。聚合在間歇式反應(yīng)器或備選的連續(xù)反應(yīng)器中進(jìn)行；或者將反應(yīng)混合物供給到模具中，并且反應(yīng)特定的時(shí)間。在聚合之后，將聚合物冷卻、造?；蛘吡；⑶覂?chǔ)存在冷凍裝置中以進(jìn)一步分析和處理。本發(fā)明的熱塑性聚氨酯彈性體的彈性體性質(zhì)應(yīng)歸于兩個(gè)因素硬嵌段和軟嵌段的微相分離；和聚合物的半結(jié)晶性，該聚合物的非晶相具有低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。硬嵌段由雙官能化合物和二異氰酸酯形成。軟嵌段是PEG、PPG或共聚物。彈性可以取決于硬嵌段與軟嵌段的比率，并且可以由肖氏硬度的測(cè)量值表示。本發(fā)明的線型聚合物可溶于某些有機(jī)溶劑。這樣允許聚合物被溶解，并且將所得到的溶液流延以形成膜。還可以將溶液用于包覆顆粒劑、片劑等，以改變聚合物釋放性能。備選地，可以將溶液倒入到非溶劑中以沉淀出聚合物/活性微粒。另外，可以通過使用用于加工熱塑性聚合物的常規(guī)技術(shù)將所述聚合物研磨、粉碎、造粒和熔融。因此，本發(fā)明還提供一種可控釋放組合物，該組合物包含線型聚合物以及活性試劑。任何類型的塑料加工設(shè)備，例如擠出機(jī)、注塑機(jī)、壓模設(shè)備和熔融混合器都可以被用于將聚合物和活性試劑混合在一起并且形成或者再成形為任何類型的藥物負(fù)載裝置，例如環(huán)、陰道栓劑、片、棒、彈性物(spring)或錐形物?；钚栽噭┛梢允侨嘶騽?dòng)物用的藥物活性試劑。它還可以是需要持續(xù)釋放性的任何其它試劑(例如滅藻劑、化肥等)。藥物的固體劑型包括陰道用的栓劑、環(huán)和陰道栓劑；口服用的口腔插入物；用于透皮給藥的貼劑等。通常將這些劑型對(duì)病人給藥，保持在適當(dāng)?shù)奈恢弥敝涟l(fā)生活性試劑的遞送，然后除去廢的聚合物。還可以將聚合物用于保持在體內(nèi)的植入物；或者用于涂覆這樣的植入物(例如支架)。本發(fā)明的聚合物是兩親性熱塑性聚合物，因此適用于親水性和疏水性的低和高分子量的藥物活性試劑(至多以及超過3000的分子量，例如至多10,000，至多50,000，至多100,000，乃至至多200,000)的攝取。通常，活性試劑的分子量在200至20，000的范圍內(nèi)。因此可以結(jié)合多種水溶性的藥物活性物質(zhì)，如在EP0016652中所列舉的那些。而且，本發(fā)明的線型聚合物可以填充水溶性差的藥物活性的親水和疏水試劑，條件是這些試劑可以與聚合物一起溶解于普通溶劑中。然后可以將所得到的溶液流延成任何所需的固體形狀。另外，可以將本發(fā)明的線型聚合物與在聚合物加工溫度是熱穩(wěn)定的藥物活性試劑一起擠出填充或者熔融混合。對(duì)于有用活性試劑的基本上完全的釋放，本發(fā)明的聚合物的釋放時(shí)間可以超過12小時(shí)、24小時(shí)、5天、10天、20天、乃至80天。在本發(fā)明中使用的聚醚型多元醇共混物和共聚物是固有的(internal)和熔體的流變性、柔軟性和釋放率的調(diào)節(jié)劑。這些類型的低熔融兩親性的熱塑性聚氨酯聚合物特別適于熔融填充藥物活性試劑并且將所填充的聚合物熔融加工成藥物裝置。特別令人興趣的藥物活性試劑包括蛋白質(zhì)，例如干擾素0U(3和Y，胰島素，人生長(zhǎng)激素，亮丙立德；苯二氮萆類，例如咪達(dá)唑侖；抗偏頭痛試劑，例如Triptophans麥角胺及其衍生物；抗感染試劑，例如唑類、細(xì)菌性陰道病、念珠菌(Candida);以及眼病試劑，例如拉坦前列素?；钚栽噭┑木唧w名單包括H2受體拮抗藥、抗毒蕈堿藥(antimuscaririe)、前列腺素類似物、質(zhì)子泵抑制劑、對(duì)氨水楊酸鹽(aminosalycilate)、皮質(zhì)類固醇激素、螯合劑、強(qiáng)心苷、磷酸二酯酶抑制藥、噻嗪、利尿劑、碳酸酐酶抑制劑、抗高血壓藥、抗癌藥、抗抑郁藥、鈣通道阻斷劑、止痛劑、鴉片去痛劑、抗血小板藥(antiplatd)、抗凝血?jiǎng)⑷芾w維蛋白藥、他汀類藥物(statin)、腎上腺素顯效藥、(3阻斷劑、抗組胺劑、呼吸興奮劑、化痰藥、祛痰藥(expertorant)、苯并二氮萆、巴比妥酸鹽、抗焦慮藥、安定藥、三環(huán)抗抑郁藥、5HT,拮抗藥、麻醉劑、5HT、激動(dòng)劑、止吐藥、抗癲癇病藥、多巴胺能藥、抗生素、抗真菌藥、驅(qū)腸蟲藥、抗病毒藥、抗原蟲藥、抗糖尿病藥、胰島素、甲狀腺毒素、雌性激素(femalsexhormone)、雄性激素、抗雌性激素藥、下丘腦藥(hypothalamic)、垂體激素、垂體后葉激素拮抗藥、抗利尿激素拮抗藥、二膦酸鹽、多巴胺受體興奮劑、雄激素、非甾族抗炎藥、免疫抑制劑局部麻醉藥、鎮(zhèn)靜劑、抗銀屑病藥、銀鹽、局部抗菌疫苗?，F(xiàn)在，在下面通過實(shí)施例描述本發(fā)明的實(shí)施方案。在下面的表、實(shí)施例和圖中可以看到PEG或PPG、PEG-PPG-PEG或PPG-PEG-PPG共聚物、二醇和二異氰酸酯的種類和比率對(duì)聚合物的性能的影響。圖1顯示了某些聚合物的分子量與聚合時(shí)間的函數(shù)關(guān)系；和圖2至5顯示了各種活性試劑的釋放曲線。實(shí)施例1.聚合物制備使用在化學(xué)計(jì)量比的范圍內(nèi)的各種聚乙二醇、聚丙二醇、PEG-PPG-PEG、PPG-PEG-PPG、二醇和二異氰酸酯以證明它們對(duì)親水性線型聚氨酯彈性體聚合物的性質(zhì)的影響。PEG400、PEG900、PEG1000禾HPEG2000分別是分子量為400、900、1000和2000g/mol的聚乙二醇；PPG1000和PPG2000是分子量為1000和2000g/mol的聚丙二醇；PEG-PPG-PEG1100和PEG-PPG-PEG4400是分子量為1100禾Q4400g/mol的嵌段共聚物；10PPG-PEG-PEG2000是分子量為2000g/mol的嵌段共聚物；DD是1,10-癸二醇，而DDD是1,12-十二垸二醇；DMDI是二環(huán)己基甲垸-4,4-二異氰酸酯，而HMDI是1，6-己二異氰酸酯；FeCl3是氯化鐵，DABCO是三亞乙基二胺，而SnOct2是辛酸亞錫。聚合物通過使用在WO專利出版物WO2004029125中描述的聚合方法制備。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，將PEG、PPG、PEG-PPG-PEG禾口/或PPG-PEG-PPG與二醇和催化劑(如果使用的話)一起在95°C、低于lmbar的壓力下熔融并且真空干燥1小時(shí)。在這種情況下，將干燥的混合物供給到反應(yīng)器中，然后加入二異氰酸酯。所制備的聚合物示于表l中。表l.所制備的親水性熱塑性聚氨酯彈性體。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*1沒有催化劑"DA3C0*3DABCO+SnOct實(shí)施例2.作為時(shí)間函數(shù)的聚合反應(yīng)使用三級(jí)檢測(cè)尺寸排阻色譜(SEC)研究了聚合時(shí)間對(duì)所制備的聚合物的影響。對(duì)聚合物B和C進(jìn)行以聚合時(shí)間的函數(shù)形式的分子量測(cè)定，參見下圖1。聚合物的分子量確定聚合物的流變性、熔體流動(dòng)性和機(jī)械性能。因此，測(cè)定分子量值的重要是明顯的。實(shí)施例3.催化劑對(duì)聚合反應(yīng)的影響與在實(shí)施例1中一樣進(jìn)行聚合，但是對(duì)于聚合物N，用DABCO和SnOct2代替氯化鐵(表1);而對(duì)于聚合物M，只使用DABCO(表1)。聚合物H是在不存在催化劑的情況下制備的(表1)。實(shí)施例4.不同二異氰酸酯的使用對(duì)于聚合物F、G、H、I、K、L、M、N、O、P、Q和R，除如表1中用HMDI代替DMDI以外，與在實(shí)施例l中一樣進(jìn)行聚合。實(shí)施例5.聚合物在不同溶劑中的溶解度將表1中的多種聚合物溶解在不同溶劑中以找到適合的溶劑。在室溫(RT)下進(jìn)行24小時(shí)溶解度測(cè)試。所選擇的聚合物的溶解度結(jié)果示于表2中。表2.在所選擇的溶劑中的聚合物溶解性。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>DCM二氯甲垸THF四氫呋喃TEA三乙胺實(shí)施例6.聚合物在不同溶劑中的溶脹能力對(duì)多種所選擇的聚合物進(jìn)行在水、乙醇、異丙醇(IPA)和IPA/水的50%混合物中的溶脹測(cè)定，以測(cè)量被聚合物吸收的溶劑的量。基于10個(gè)樣品的平均溶脹計(jì)算結(jié)果，并且將該結(jié)果顯示于表3中。下面顯示了用于計(jì)算的公式溶脹后的重量-干燥重量溶脹％=~--x100干燥重量表3.所選擇的聚合物在不同的溶脹介質(zhì)(水、乙醇、IPA和50。/。IPA/水)中的溶脹％聚合物名在水中的溶在乙醇中的溶在IPA中的在50。/。IPA/水稱脹％脹％溶脹％中的溶脹％聚合物A2.513311368聚合物B2,5897371聚合物C43不適用130206實(shí)施例7.肖氏硬度測(cè)試(彈性測(cè)量)使用硬度計(jì)A和D測(cè)試所制備的聚合物的肖氏硬度。硬度計(jì)A和D通常分別用于測(cè)量柔軟和硬質(zhì)的橡膠的彈性。這些測(cè)量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。結(jié)果表示為四個(gè)測(cè)量值的平均值并且顯示在表4中。14表4.對(duì)制備的聚合物測(cè)定的肖氏硬度值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)條件溫度21°C相對(duì)濕度。/。RH39實(shí)施例8.通過壓模制備的聚合物膜在加工之前，將多種從表l中選出的聚合物在真空下通宵干燥。將壓模機(jī)的上板和下板溫度設(shè)定在目標(biāo)加工溫度。將兩個(gè)Teflon板放置在模具和熱板之間。熔融時(shí)間為3-5分鐘，然后在壓力(170-200巴)下保持30-120秒。使用預(yù)定量的聚合物填充模具。在冷卻至室溫之后，將樣品(尺寸為30mmxl0mmxlmm的陰道栓劑裝置)進(jìn)行機(jī)械沖壓，并且保持在冷凍機(jī)中以進(jìn)一步分析。膜加工條件顯示于表5中。表5.采用壓模熱加工所制備的聚合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例9.藥物填充-擠出使用兩種不同活性的化合物氟康唑和奧昔布寧填充所選擇的聚合物。使用16mm共旋轉(zhuǎn)雙螺桿實(shí)驗(yàn)室擠出機(jī)填充聚合物。表6顯示了藥物填充條件。表6.用于氟康唑填充裝置的擠出填充條件。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>使用氟康唑以兩種不同的藥物量填充兩種不同批次的相同聚合物組合物(聚合物A和A*)，以證明聚合過程的可重復(fù)性。發(fā)現(xiàn)釋放結(jié)果是可重復(fù)的。填充到聚合物中的活性化合物的量基于所需的治療劑量。實(shí)施例10.藥物釋放研究-聚合物的影響通過溶解研究測(cè)定擠出填充的聚合物的體外藥物釋放性能。通過使用基于用于短時(shí)間釋放的USP攪拌槳方法和用于長(zhǎng)時(shí)間釋放的帶有Erlenmeyer錐形瓶的恒溫箱振蕩器方法的溶解方法，研究由擠出填充的聚合物所釋放的氟康唑和奧昔布寧的量。USP攪拌槳技術(shù)包括自動(dòng)UV溶解系統(tǒng)，其中將Distek(2100C型號(hào))溶解攪拌槳(速度50rpm)通過Icalis蠕動(dòng)泵連接到UnicamUV500分光光度計(jì)上。系統(tǒng)使用Dsolve軟件進(jìn)行操作。在恒溫箱振蕩器方法中，手動(dòng)取得樣品，并且使用UnicamUV500分光光度計(jì)分析樣品。實(shí)驗(yàn)條件溫度37°C溶解介質(zhì)500ml的脫氣的去離子水在該實(shí)施例中，研究了聚合物結(jié)構(gòu)對(duì)氟康唑的釋放的影響。使用擠出技術(shù)，用20重量。/。的氟康唑填充聚合物A和C，并且用5%奧昔布寧填充聚合物A、B和C。氟康唑和奧昔布寧的釋放根據(jù)聚合物基體而變化，參見圖2a和2b。實(shí)施例ll.藥物釋放研究-藥物的影響當(dāng)改變藥物種類時(shí)，獲得了不同的釋放曲線。將氟康唑和奧昔布寧填充在聚合物A中。歸一化的溶解曲線顯示在圖3中。使用與實(shí)施例10中相同的溶解方法測(cè)定釋放曲線。實(shí)施例12.藥物釋放研究-藥物量的影響通過溶解研究，研究了增加的填充含量的影響。研究了不同的藥物含量對(duì)聚合物A的釋放性能的影響，并且將其顯示在圖4中。將氟康唑填充量從20重量％增加至50重量％。使用與實(shí)施例10中相同的溶解方法測(cè)定釋放曲線。實(shí)施例13.藥物釋放研究-與高溶脹性聚合物比較將聚合物A和聚合物C所得到的氟康唑釋放曲線與交聯(lián)和線型的高溶脹性聚氨酯聚合物所得到的釋放曲線進(jìn)行比較，參見圖5。擴(kuò)散填充的交聯(lián)聚合物(交聯(lián)的17重量。/。氟康唑)來自專利EP0016652/EP0016654。而線型高溶脹性聚合物來自專利WO2004029125，并且使用擴(kuò)散(高溶脹％、17重量％的氟康唑)以及擠出技術(shù)(高溶脹％、20重量％的氟康唑)進(jìn)行填充。使用與實(shí)施例10中相同的溶解方法測(cè)定釋放曲線。這些新的聚合物可以提供對(duì)藥物釋放的優(yōu)異控制，參見圖5。權(quán)利要求1.一種線型聚合物，所述線型聚合物是可通過將下列化合物一起反應(yīng)而得到的(a)聚乙二醇或聚丙二醇；(b)PEG-PPG-PEG或PPG-PEG-PPG嵌段共聚物；(c)雙官能化合物；和(d)雙官能異氰酸酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的線型聚合物，其中所述聚乙二醇是分子量為400至2000的線型聚乙二醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的線型聚合物，其中所述聚丙二醇是分子量為400至2000的線型聚丙二醇。4.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述嵌段共聚物的分子量為200至14,000。5.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述雙官能化合物(c)是二醇。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的線型聚合物，其中所述二醇是C5至C2。二醇。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的線型聚合物，其中所述二醇是Q至C15二醇。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的線型聚合物，其中所述二醇是1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1，12-十二垸二醇或1,16-十六烷二醇。9.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述雙官能異氰酸酯(d)是二環(huán)己基甲垸-4，4-二異氰酸酯、二苯基甲烷-4,4-二異氰酸酯或1,6-己二異氰酸酯。10.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物，其中所述組分(a)、(b)、(c)和(d)的當(dāng)量比分別在0.01-1:0.01-h1.02-3的范圍內(nèi)。11.一種制備根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的線型聚合物的方法，所述方法包括在真空、85。C至IO(TC的溫度下，將PEG或PPG和所述嵌段共聚物與所述雙官能化合物一起熔融并且干燥；然后加入所述雙官能異氰酸酯。12.—種可控釋放組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的線型聚合物以及活性試劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，所述組合物被加工成固體劑型。14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，所述組合物處于陰道用的栓劑、環(huán)或陰道栓劑、口腔插入物或透皮貼劑的形式。15.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，所述組合物處于植入物的形式。16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的組合物，其中所述活性試劑的分子量為200至20,000。全文摘要本發(fā)明公開了一種線型聚合物，該線型聚合物通過將聚乙二醇或聚丙二醇；PEG-PPG-PEG或PPG-PEG-PPG嵌段共聚物；雙官能胺或二醇和二異氰酸酯一起反應(yīng)而得到。公開了一種可控釋放組合物，其包含所述聚合物以及活性試劑。可以使用分子量為200至20,000的活性試劑。文檔編號(hào)C08G18/48GK101484495SQ200780025628公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年6月27日優(yōu)先權(quán)日2006年7月8日發(fā)明者尤卡·圖奧米寧,簡(jiǎn)納·A·哈利代,阿馬亞·祖魯蘇薩,馬克·利文斯通申請(qǐng)人:控制治療(蘇格蘭)有限公司