專利名稱：：聚己內(nèi)酯/聚丙烯酰胺接枝共聚物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種聚己內(nèi)酯/聚丙烯酰胺接枝共聚物及其用途，具體地說，涉及一種聚S-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物及其用途。
背景技術(shù)：
：兩親性共聚物在選擇性溶劑中可快速有效地自組裝形成微/納米尺寸的膠束材料，從而廣泛應(yīng)用于分子識(shí)別、藥物控釋、基因輸送、納米反應(yīng)器及分子開關(guān)等領(lǐng)域。兩親性聚合物在水中能夠自組裝形成聚合物納米粒子。兩親性共聚物的親水和疏水鏈段可以通過無規(guī)、嵌段和接枝三種方式排列。兩親性兩嵌段聚合物由于簡(jiǎn)單的分子結(jié)構(gòu)，因此，很容易控制納米粒子的大小、穩(wěn)定性等性質(zhì)，所以在藥物載體領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。為了使客體分子能按照要求在特定條件下進(jìn)行輸送和釋放，研究開發(fā)了具有生物可降解、溫度、pH和離子強(qiáng)度刺激響應(yīng)的智能膠束越來越引起人們的廣泛關(guān)注。聚己內(nèi)酯(PCL)是一種具有優(yōu)良的生物相容性、藥物透過性和可生物降解性能的聚合物，在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物可以通過腎臟排除。醫(yī)用聚己內(nèi)酯作為藥用輔料，主要用作控制藥物釋放的載體，它的作用是將藥物包裹，形成控制藥物釋放的膜壁，使藥物通過滲透和擴(kuò)散，以恒定的速率釋放，達(dá)到穩(wěn)定和長(zhǎng)期藥效。聚N-垸基丙烯酰胺水凝膠具有最低臨界溶解溫度(LCST)，在LCST時(shí)存在相轉(zhuǎn)變?cè)贚CST以下呈親水性，在水中迅速溶脹；在LCST以上時(shí)，水凝膠內(nèi)部的水分被排擠出，因而呈疏水性。由于該類水凝膠對(duì)溫度敏感，通過機(jī)體內(nèi)部變化或外部調(diào)節(jié)并結(jié)合特定器官的溫度異常，可以作為藥物載體靶向至特定器官。盡管兩親性共聚物形成的聚合物納米粒子被廣泛應(yīng)用于藥物載體，但是，大多數(shù)研究都集中在調(diào)節(jié)聚合物的親水/疏水鏈段的比例來調(diào)節(jié)聚合物納米粒子的性質(zhì)。對(duì)于兩嵌段聚合物的疏水段進(jìn)行改性的研究進(jìn)行得比較少。就目前對(duì)于聚己內(nèi)酯和聚N-院基丙烯酰胺兩親性共聚體系來言，被研究的載體主要在己內(nèi)酯和N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物方面，而以聚N-垸基丙烯酰胺為親水性側(cè)鏈、以聚己內(nèi)酯為疏水主鏈的接枝共聚物的研究未見報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于，提供一種以疏水性的生物可降解的聚s-己內(nèi)酯為主鏈、溫度敏感的聚N-烷基丙烯酰胺為側(cè)鏈的聚S-己內(nèi)酯/聚N-垸基丙烯酰胺接枝共聚物；本發(fā)明的目的之二在于，提供一種上述聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物的用途。本發(fā)明所說的聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其由4-羰基-s-己內(nèi)酯(式A所示化合物)和s-己內(nèi)酯(式B所示化合物)經(jīng)無規(guī)共聚所得的分子量為10，000100，000的無規(guī)共聚物(主鏈)，其依次經(jīng)還原和與式C所示聚合物酯化反應(yīng)(接枝)后獲得；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,，R2和R3分別獨(dú)立選自H或QQ烷基中一種、且R2和R3中至少有一個(gè)為C,Q烷基；式C所示聚合物的分子量為1,00020，000;n為l6。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，RhR2和R3分別獨(dú)立選自H或dC3烷基中一種、且R2和R3中至少有一個(gè)為QC3垸基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，式C所示聚合物在聚s-己內(nèi)酯/聚N-垸基丙烯酰胺接枝共聚物中的含量為50wt%90wt%。在本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，n為l3。圖l實(shí)施例l制備的目標(biāo)聚合物(PCL-PNI)自組裝液體的透光率隨溫度的變化曲線；圖2實(shí)施例l制備的目標(biāo)聚合物(PCL-PNI)的表面張力隨濃度的變化曲線(28°C);圖3實(shí)施例l制備的目標(biāo)聚合物(PCL-PNI)超細(xì)粒子的粒徑大小隨濃度的變化曲線。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述的式C所示聚合物，是以巰基羧酸(式E所示化合物)為鏈轉(zhuǎn)移試劑("封端劑")、偶氮二異丁腈(AIBN)為引發(fā)劑，由丙烯酰胺類化合物(式D所示化合物)均聚(自由基聚合)、且經(jīng)式E所示化合物"封端"后獲得。其反應(yīng)方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中式E所示化合物與式D所示化合物的摩爾比為1:(10100);AIBN與式D所示化合物的摩爾比為1:(10100);R!，R2，R3和n的含義與前文所述相同；所得聚合物(式C所示化合物)的分子量1,00020,000。本發(fā)明所說的4-羰基-s-己內(nèi)酯(式A所示化合物)，是由1，4-環(huán)己二酮經(jīng)Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)制得。在有催化劑(如辛酸亞錫等)存在條件下，將4-羰基-s-己內(nèi)酯與s-己內(nèi)酯(式B所示化合物)進(jìn)行溶液聚合聚合，得分子量為10，000100，000的無規(guī)共聚物(PCL-OPD);其中4-羰基-s-己內(nèi)酯與s-己內(nèi)酯的摩爾比為1:(110);所用催化劑的摩爾數(shù)為所用單體摩爾數(shù)的0.05%1.00/。。將上述無規(guī)共聚物(PCL-OPD)置于由鹵代垸和脂肪族一元醇組成的混合溶劑[如(但不限于)CH2Cl2和CH3CH20H組成的混合溶劑]中，經(jīng)還原試劑(如NaBH4或KBH4等)還原。反應(yīng)0.5小時(shí)2小時(shí)后，得無規(guī)共聚物的還原物(PCL-OPD-OH);在有催化劑及脫水劑存在條件下，將所得無規(guī)共聚物的還原物(PCL-OPD-OH)與式C所示聚合物經(jīng)酯化反應(yīng)(接枝)后得目標(biāo)物；其中所說的催化劑優(yōu)選4-二甲氨基吡啶(DMAP)、所說的脫水劑優(yōu)選N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC);無規(guī)共聚物的還原物(PCL-OPD-OH)與式C所示聚合物的摩爾比1:(卜IO)。本發(fā)明設(shè)計(jì)并制備的聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物可制成載藥膠束，具體包括如下步驟(1)將1重量份數(shù)的本發(fā)明設(shè)計(jì)并制備的聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物溶于1100重量份數(shù)的四氫呋喃中，得聚合物的四氫呋喃溶液；(2)在1(TC35'C下，將由步驟(1)所制得的聚合物的四氫呋喃溶液滴入水中并攪拌，聚合物在水中自組裝，攪拌13小時(shí)后進(jìn)行透析2024小時(shí)。將透析后的產(chǎn)物過濾，濾液經(jīng)離心分離，得到聚合物的超細(xì)粒子(膠束)，粒徑為20nm500nm。本發(fā)明設(shè)計(jì)并制備的聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物的優(yōu)點(diǎn)在于1、接枝共聚物結(jié)構(gòu)可控性強(qiáng)，可通過改變其主鏈的長(zhǎng)度、支鏈的長(zhǎng)度、接枝密度等方法來制備不同結(jié)構(gòu)和組分的接枝共聚物。2、本共聚物主鏈上為聚s-己內(nèi)酯，具有生物可降解性，當(dāng)主鏈被降解后，接枝共聚物鏈段分?jǐn)喑尚》肿恿康闹ф湥芎艽蟪潭鹊母淖兙酆衔锬z束的藥物釋放速率。3、聚合物主鏈?zhǔn)杷?，支鏈在LCST以下親水，因此共聚物在LCST以下，可以自組裝成微/納米膠束，用作藥物控釋體系。4、聚合物膠束具有良好的溫度敏感性，當(dāng)溫度上升到LCST以上，膠束外殼的聚N-烷基丙烯酰胺發(fā)生疏水相轉(zhuǎn)變，膠束之間發(fā)生締合，膠束直徑變大，當(dāng)溫度下降到LCST以下，這種締合發(fā)生逆轉(zhuǎn)，直徑恢復(fù)到原來尺寸。下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受所舉之例的限制。實(shí)施例1(1)端羧基聚合物N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm-COOH)的制備N-異丙基丙烯酰胺(200mmo1)、3-巰基丙酸(4mmol)和偶氮二異丁腈(4mmol)溶于70ml四氫呋喃中。在N2氣氛中，70'C反應(yīng)24h，端羧基聚合物N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm-COOH)。^-NMR(CDCl3，Sppm)特征峰3.92(s，H，NCH),1.19(s,6H，CH3)。聚合物分子量經(jīng)^-NMR計(jì)算得數(shù)均分子量為5680。PNIPAAm-COOH(2)4-羰基-s-己內(nèi)酯與s-己內(nèi)酯共聚物(PCL-OPD)的制備(2-1)4-羰基-s-己內(nèi)酯的制備將1,4-環(huán)己二酮(0.1mol)和間氯過氧化苯甲酸(0.12mol)在200ml二氯甲垸中在4(TC條件下回流反應(yīng)3h。減壓蒸出二氯甲垸，80ml無水乙醚分兩次洗滌，得到白色粉末狀粗產(chǎn)物。真空干燥至恒重后，用干燥的甲苯重結(jié)晶后，得白色片狀晶體4-羰基-s-己內(nèi)酯(OPD)。熔點(diǎn)110.7-111.5°C。tHNMR(CDCl3，Sppm):4.43(t,2H,CH20),2.85(t,2H,CH2COO),2.72(m，4H,CH2CO)。(2-2)PCL-OPD的制備將4-羰基-s-己內(nèi)酯(OPD)與s-己內(nèi)酯按摩爾比為1:4混合后加入聚合反應(yīng)器中，以全部單體摩爾數(shù)的1%的異辛酸亞錫為催化劑，干燥的甲苯為溶劑，8(TC條件下反應(yīng)24小時(shí)后得到共聚物(PCL-OPD)。PCL-OPD中4-羰基-s-己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元！HNMR(CDCl3，Sppm)特征峰4.35(t，2H，COOCH2)，2.77(t，2H，COCH2);s-己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元'HNMR(CDC13,Sppm)特征峰4.08(t,2H,COOCH2)。(3)共聚物(PCL-OPD)的還原將7.0g上述共聚物和0.4g硼氫化鈉加入到708ml二氯甲烷和282ml無水甲醇的混合溶劑中，在25'C反應(yīng)30分鐘，得PCL-OPD的還原產(chǎn)物(PCL-OPD-OH)。!HNMR(CDCl3，Sppm)特征峰4.08(t，2H,COOCH2),3.65(t，2H，OHCH2)，2.32(t，2H,COCH2)。與PCL-OPD的'HNMR譜圖相比較，S=4.35處共聚物中4-羰基-s-己內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的特征三重峰完全消失，由此可以確定其結(jié)構(gòu)單元中的羰基被完全還原成為羥基。(4)目標(biāo)物的制備1.655克PNIPAAm-COOH、0.243克N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺和0.072g4-二甲氨基吡啶溶入50ml干燥的CH2C1中，在0'C下活化半小時(shí)。再加入0.5克PCL-OPD-OH，25。C下反應(yīng)72小時(shí)。過濾掉在縮合反應(yīng)中生成二環(huán)己基脲(DCU)，得到接枝共聚物(目標(biāo)物，簡(jiǎn)記PCL曙g-PNI)。1HNMR(CDC13，Sppm)特征峰4'08(t，2H，COOCH2)，3'92(s，H，NCH)，1.19(s，6H，CH3)。(5)PCL-g-PNI聚合物膠束的制備取20mgPCL-g-PNI溶解在2ml四氫呋喃溶劑中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，緩慢滴入40mL水中，滴完之后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，倒入透析袋中，在2L的去離子水中透析24小時(shí)，每隔lh，2h，4h，8h，12h，16h換水，透析之后的樣品過濾，濾液離心分離，除去游離的PCL-PNI，得到自組裝后的PCL-g-PNI膠束溶液。由紫外分光光度計(jì)測(cè)得其最低臨界溶解溫度在36'C,詳見附圖1;由動(dòng)態(tài)光散射測(cè)得其在28'C膠束粒徑在151nm，粒徑分布為0.146;詳見附圖2;有表面張力測(cè)得其臨界膠束濃度為29mg/l，詳見附圖3;投射電鏡測(cè)試得到其粒徑在100nm。實(shí)施例23實(shí)施例23具體步驟和操作與實(shí)施例1基本相同，不同的是通過改變鏈轉(zhuǎn)移試劑3-巰基丙酸與N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的摩爾比，來得到不同分子量的端羧基聚合物。具體數(shù)據(jù)如下表1所示表l實(shí)例編號(hào)NIPAAm(mmol)3-巰基丙酸(mmol)分子量237022.6820003933.733460實(shí)施例49實(shí)施例49具體步驟和操作與實(shí)施例1基本相同，不同的是通過改變單體/催化劑投料比(M/Sn)、反應(yīng)時(shí)間(T)、單體投料比(OPD/s-己內(nèi)酯，fOPD)等條件下，聚合物組成(OPD/S-己內(nèi)酯，F(xiàn)oPD)、分子量(Mn)和分子量分布(PD)和產(chǎn)率的變化。具體數(shù)據(jù)如下表2所示表2實(shí)例編號(hào)M/SnT(H)f。PDF。PDPD產(chǎn)率(％)4100240.200.19161372.0097.65200480.100.10163401.63791.96200240.200.19127001.47787.87200480.200.2096461.73594.98200480.400.40385.789400480.200.19118301.26077.8a當(dāng)OPD單元所占比例達(dá)40%以上時(shí)，聚合物不再溶于四氫呋喃，因此沒有GPC測(cè)試的Mn和PD數(shù)據(jù)。實(shí)施例1014實(shí)施例1014具體步驟和操作與實(shí)施例l相同，不同的是通過改變理論接枝密度(支鏈和主鏈的摩爾比)、支鏈的鏈段長(zhǎng)短，來得到不同組分(N-異丙基丙烯酰胺單元的摩爾分?jǐn)?shù)，F(xiàn)PN1)、分子量和分子結(jié)構(gòu)的接枝共聚物。具體數(shù)據(jù)如下表3所示表3實(shí)例編號(hào)PCLMn(103)PNIMn(103)FpNIMn(103)-接枝密度理論實(shí)際103.72.00.416.31.91.29u3.72.00.6611.05.63.66123.72.00.7615.57.45.92133.73.50.8618.76.34.28143.75.70.8524.76.53.69實(shí)施例15~19實(shí)施例1519具體步驟和操作與實(shí)施例1相同，不同的是通過改變聚合物的不同結(jié)構(gòu)和組分配比(材料來源于實(shí)施例10~14)，來制備了不同尺寸大小的聚合物膠束。具體數(shù)據(jù)如下表所示表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1、一種聚ε-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其由4-羰基-ε-己內(nèi)酯和ε-己內(nèi)酯經(jīng)無規(guī)共聚所得的分子量為10,000～100,000的無規(guī)共聚物，其依次經(jīng)還原和與式C所示聚合物酯化反應(yīng)后獲得；id="icf0001"file="S2008100347933C00011.gif"wi="46"he="31"top="69"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1，R2和R3分別獨(dú)立選自H或C1～C6烷基中一種、且R2和R3中至少有一個(gè)為C1～C6烷基；式C所示聚合物的分子量為1,000～20,000；n為1～6。2、如權(quán)利l所述的聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其特征在于，其中R,，R2和R3分別獨(dú)立選自H或dC3垸基中一種、且R2和R3中至少有一個(gè)為C!C3烷基。3、如權(quán)利l所述的聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物，其特征在于，其中式C所示聚合物在聚s-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物中的含量為50wtn/。90wty。。4、如權(quán)利l所述的聚s-己內(nèi)酯/聚N-垸基丙烯酰胺接枝共聚物，其特征在于，其中n為l3。5、如權(quán)利要求l4中任意一項(xiàng)所述的聚s-己內(nèi)酯/聚N-垸基丙烯酰胺接枝共聚物在制備載藥膠束中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種聚ε-己內(nèi)酯/聚N-烷基丙烯酰胺接枝共聚物及其用途。所說的接枝共聚物其由4-羰基-ε-己內(nèi)酯和ε-己內(nèi)酯經(jīng)無規(guī)共聚所得的分子量為10,000～100,000的無規(guī)共聚物，其依次經(jīng)還原和與式C所示聚合物酯化反應(yīng)后獲得。其中R₁，R₂和R₃分別獨(dú)立選自H或C₁～C₆烷基中一種、且R₂和R₃中至少有一個(gè)為C₁～C₆烷基；式C所示聚合物的分子量為1,000～20,000；n為1～6。文檔編號(hào)C08G81/00GK101284909SQ20081003479公開日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2008年3月19日發(fā)明者王朝華,郎美東申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)