專(zhuān)利名稱(chēng)：Pvp-peg-pla殼層交聯(lián)的納米膠束的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚N-乙烯基吡咯垸酮—聚乙二醇—聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA) 殼層交聯(lián)膠束的制備方法，屬于納米藥物釋放載體制備技術(shù)。
技術(shù)背景近年來(lái)，生物可降解的納米粒作為一種有效的藥物載體受到廣泛關(guān)注。其中，由于具 有核-殼結(jié)構(gòu)的大分子膠束具有高效、長(zhǎng)效、安全等特點(diǎn)，己經(jīng)成為藥劑學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研 究熱點(diǎn)。最初，這種大分子膠束主要由兩親性(親水性和疏水性)嵌段共聚物構(gòu)成，聚合 物的疏水嵌段在水中通過(guò)疏水相互作用構(gòu)成膠束的內(nèi)核，而親水嵌段則在膠束內(nèi)核的周?chē)?構(gòu)成膠束的外殼。除了這種疏水相互作用外，人們也把蛋白質(zhì)、核酸類(lèi)等藥物與一些聚離 子聚合物通過(guò)靜電相互作用形成的水不溶性復(fù)合物也歸類(lèi)在聚合物膠束的范疇內(nèi)。與其他藥物載體相比，大分子膠束具有如下特點(diǎn)(1)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。大分子膠束屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系，臨界聚集濃度(CAC)極小，可達(dá)10tl(^mol丄—1，具有很強(qiáng)的耐稀釋性， 在體內(nèi)能長(zhǎng)時(shí)間保持膠束的狀態(tài)。(2)粒徑小。 一般僅為幾十納米，且粒徑分布范圍窄。(3) 體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)。膠束表面水合的聚乙二醇(PEG)的運(yùn)動(dòng)可有效阻止蛋白質(zhì)在膠 束表面的吸附，使含有PEG的大分子膠束避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。(4) 安全性好。 一方面，構(gòu)成大分子膠束的聚合物可生物降解，毒性低；另一方面，膠 束的外殼隔離了疏水內(nèi)核與外部介質(zhì)，在增加了藥物穩(wěn)定性的同時(shí)，降低了藥物(特別是 抗腫瘤藥物)對(duì)正常器官和組織的毒副作用。(5)具有靶向性。由于腫瘤細(xì)胞具有高通透 性和高截留性，使大分子膠束本身具有被動(dòng)靶向性，同時(shí)通過(guò)對(duì)膠束表面進(jìn)行修飾，可使 膠束具有主動(dòng)靶向性。(6)制備簡(jiǎn)單，易于保存。在水性介質(zhì)中即可形成膠束，可凍干保 存。將凍干粉重新分散于水中后，膠束的粒徑大小及分布、載藥特性等幾乎不變。膠束作為藥物載體應(yīng)用于人體時(shí)，具有一定的熱力學(xué)穩(wěn)定性；盡管如此，膠束仍然會(huì) 因?yàn)樵诒蛔⑷塍w液中時(shí)遭到稀釋而產(chǎn)生變形或分解。因此，人們嘗試做過(guò)許多的研究來(lái)找 到提高膠束穩(wěn)定性的方法，主要有以下幾種交聯(lián)反應(yīng)、化學(xué)反應(yīng)、氫鍵的締合以及改變 熱力學(xué)參數(shù)等。通過(guò)自由基反應(yīng)的交聯(lián)方式要求嵌段共聚物中的雙鍵能夠在引發(fā)劑的作用下被引發(fā) 反應(yīng)。根據(jù)交聯(lián)部位的不同，交聯(lián)反應(yīng)可以分為三種末端聚合、殼層交聯(lián)和核交聯(lián)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種聚N-乙烯基吡咯烷酮一聚乙二醇一聚乳酸共聚物 (PVP-PEG-PLA)殼層交聯(lián)膠束的制備方法，以該方法所制得的PVP-PEG-PLA殼層交聯(lián) 膠束具有較高的穩(wěn)定性及延長(zhǎng)使用循環(huán)周期的特點(diǎn)。本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的， 一種聚N-乙烯基吡咯烷酮一聚乙二醇一聚 乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)殼層交聯(lián)膠束的制備方法，其特征在于包括以下過(guò)程-(1)聚乙二醇單甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)的制備以相對(duì)分子質(zhì)量為400 1000的聚乙二醇與對(duì)苯二酚按質(zhì)量比為1: (0.003 0.02) 加入反應(yīng)器中，冰浴條件下通氮?dú)猓渭蛹谆Ｂ?，其中聚乙二醇與甲基丙烯酰氯的 質(zhì)量比為(4 6): 1，攪拌反應(yīng)24h，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)的粗 產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于去離子水中，用二苯醚進(jìn)行萃取；萃取后的水相用體積比3:1的二氯 甲垸/正己烷有機(jī)混合液萃??；得到的二氯甲垸/正己烷相進(jìn)行常壓蒸餾，蒸出有機(jī)溶劑， 得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)。(2) 聚乙二醇單甲基丙烯酸酯—聚乳酸兩嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)的合成 將步驟(1沖得到的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)與丙交酯按質(zhì)量比為(98 60):(2 40)加入反應(yīng)器中，及向反應(yīng)器中按丙交酯摩爾量的0.1%加入辛酸亞錫，在140°C 下無(wú)氧真空反應(yīng)24小時(shí)后，得到的聚合物經(jīng)氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇單甲 基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)。(3) 聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)膠束的制備 將步驟(2)中得到的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)溶于丙酮中，按聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物 (MMA-PEG-PLA)丙酮溶液與去離子水的體積量比為1: 100混合，在攪拌下?lián)]發(fā)除掉丙酮，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)共聚物膠束的分散液，其中聚合物的質(zhì)量含量為0.4%。(4) 聚N-乙烯基吡咯烷酮一聚乙二醇一聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)殼層交聯(lián)膠束的 制備向步驟(3)中制備的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物 (MMA-PEG-PLA)膠束的分散液按體積量比為10: 1: 1加入摩爾濃度為0.5M的過(guò)硫 酸銨(APS)水溶液和四甲基乙二胺(TEMED)，及按與聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳 酸兩嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)摩爾比為1: (1 10)加入N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)， 室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到聚N-乙烯基吡咯垸酮 一 聚乙二醇 一 聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA ) 殼層交聯(lián)膠束。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，所制得的聚N-乙烯基吡咯烷酮一聚乙二醇一聚 乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)殼層交聯(lián)膠束具有良好的穩(wěn)定性，可用于藥物控制釋放的 載體，具有載藥量大及釋放速率可調(diào)的特點(diǎn)。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所制得的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物 (MMA-PEG-PLA)膠束的透鏡照片。圖2為本發(fā)明實(shí)施例1所制得的聚N-乙烯基吡咯垸酮一聚乙二醇一聚乳酸共聚物 (PVP-PEG-PLA)殼層交聯(lián)單個(gè)膠束的透鏡照片。
具體實(shí)施方式
下面以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以進(jìn)一步的說(shuō)明。 實(shí)施例h取相對(duì)分子質(zhì)量為400的聚乙二醇10g，對(duì)苯二酚30mg加入反應(yīng)器中，冰浴條件下 通氮?dú)?，滴加甲基丙烯酰?.5g， 150轉(zhuǎn)攪拌反應(yīng)24h，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯的 粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于40ml去離子水中，用10ml二苯醚進(jìn)行萃取，得到的水相再用35.5ml 二氯甲垸和12.5ml正己垸的混合液50ml進(jìn)行再萃取，蒸出有機(jī)溶劑，得到聚乙二醇單甲 基丙烯酸酯，產(chǎn)率為65%。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯4g，丙交酯lg和辛酸亞錫lmg加入反應(yīng)器中，在140'C 下無(wú)氧真空反應(yīng)24小時(shí)，得到的聚合物經(jīng)氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇單甲基 丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物，產(chǎn)物數(shù)均相對(duì)分子質(zhì)量為3292，分子量分布系數(shù)為1.55， 產(chǎn)率為83%。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物40mg溶于10ml丙酮中，取其中 40pl加入到4ml去離子水中，在攪拌下?lián)]發(fā)除掉丙酮，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚 乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液，膠束的平均粒徑為96nm。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液(聚合物的質(zhì)量含量 為0.4%) 40ml，加入摩爾濃度為0.5M的過(guò)硫酸銨水溶液4ml，四甲基乙二胺41111和]^ 乙烯基吡咯烷酮0.54mg，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮一聚乙二醇一聚 乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束，膠束的平均粒徑為228.9nm。 實(shí)施例2:取相對(duì)分子質(zhì)量為600的聚乙二醇15g，對(duì)苯二酚35mg加入反應(yīng)器中，冰浴條件下 通氮?dú)?，滴加甲基丙烯酰?.5g， 150轉(zhuǎn)攪拌反應(yīng)24h，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯的 粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于60ml去離子水中，用15ml二苯醚進(jìn)行萃取，得到的水相再用60ml 二氯甲烷和20ml正己烷的混合液80ml進(jìn)行再萃取，蒸出有機(jī)溶劑，得到聚乙二醇單甲基 丙烯酸酯，產(chǎn)率為68.4%。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯4g，丙交酯2g和辛酸亞錫2mg加入反應(yīng)器中，在14(TC 下無(wú)氧真空反應(yīng)24小時(shí)，得到的聚合物經(jīng)氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇單甲基 丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物，產(chǎn)物數(shù)均相對(duì)分子質(zhì)量為5236，分子量分布系數(shù)為1.67， 產(chǎn)率為89.7%。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物40mg溶于10ml丙酮中，取其中 4(Hil加入到4ml去離子水中，在攪拌下?lián)]發(fā)除掉丙酮，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯—聚 乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液，膠束的平均粒徑為108nm。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液(聚合物的質(zhì)量含量 為0.4%) 40ml，加入摩爾濃度為0.5M的過(guò)硫酸銨水溶液4ml，四甲基乙二胺41111和>^ 乙烯基吡咯烷酮2.7mg，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮一聚乙二醇一聚乳 酸共聚物殼層交聯(lián)膠束，膠束的平均粒徑為256nm。實(shí)施例3:取相對(duì)分子質(zhì)量為400的聚乙二醇10g，對(duì)苯二酚30mg加入反應(yīng)器中，冰浴條件下 通氮?dú)猓渭蛹谆Ｂ?.5g， 150轉(zhuǎn)攪拌反應(yīng)24h，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯的 粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于40ml去離子水中，用10ml 二苯醚進(jìn)行萃取，得到的水相再用35.5ml 二氯甲垸和12.5ml正己烷的混合液50ml進(jìn)行再萃取，蒸出有機(jī)溶劑，得到聚乙二醇單甲 基丙烯酸酯，產(chǎn)率為65%。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯4g，丙交酯0.8g和辛酸亞錫0.8mg加入反應(yīng)器中，在14(TC 下無(wú)氧真空反應(yīng)24小時(shí)，得到的聚合物經(jīng)氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇單甲基 丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物，產(chǎn)物數(shù)均相對(duì)分子質(zhì)量為2674，分子量分布系數(shù)為1.48， 產(chǎn)率為88.5%。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物40mg溶于10ml丙酮中，取其中 40pl加入到4ml去離子水中，在攪拌下?lián)]發(fā)除掉丙酮，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚 乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液，膠束的平均粒徑為85nm。取聚乙二醇單甲基丙烯酸酯一聚乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液(聚合物的質(zhì)量含量 為0.4%) 40ml，加入摩爾濃度為0.5M的過(guò)硫酸銨水溶液4ml，四甲基乙二胺4!111和^ 乙烯基吡咯烷酮5.4mg，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮—聚乙二醇—聚乳 酸共聚物殼層交聯(lián)膠束，膠束的平均粒徑為205nm。
權(quán)利要求
1. 一種聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束的制備方法，其特征在于包括以下過(guò)程(1)聚乙二醇單甲基丙烯酸酯的制備以相對(duì)分子質(zhì)量為400～1000的聚乙二醇與對(duì)苯二酚按質(zhì)量比為1∶(0.003～0.02)加入反應(yīng)器中，冰浴條件下通氮?dú)?，滴加甲基丙烯酰氯，其中聚乙二醇與甲基丙烯酰氯的質(zhì)量比為(4～6)∶1，攪拌反應(yīng)24h，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯的粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于去離子水中，用二苯醚進(jìn)行萃?。惠腿『蟮乃嘤皿w積比3∶1的二氯甲烷/正己烷有機(jī)混合液萃?。坏玫降亩燃淄?正己烷相進(jìn)行常壓蒸餾，蒸出有機(jī)溶劑，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯；(2)聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物的合成將步驟(1)中得到的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯與丙交酯按質(zhì)量比為(98～60)∶(2～40)加入反應(yīng)器中，及向反應(yīng)器中按丙交酯摩爾量的0.1％加入辛酸亞錫，在140℃下無(wú)氧真空反應(yīng)24小時(shí)后，得到的聚合物經(jīng)氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物；(3)聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物膠束的制備將步驟(2)中得到的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物溶于丙酮中，按聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物丙酮溶液與去離子水的體積量比為1∶100混合，在攪拌下?lián)]發(fā)除掉丙酮，得到聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物共聚物膠束的分散液，其中聚合物的質(zhì)量含量為0.4％；(4)聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束的制備向步驟(3)中制備的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物膠束的分散液按體積量比為10∶1∶1加入摩爾濃度為0.5M的過(guò)硫酸銨水溶液和四甲基乙二胺，及按與聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸兩嵌段共聚物摩爾比為1∶(1～10)加入N-乙烯基吡咯烷酮，室溫下反應(yīng)4小時(shí)，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束的制備方法。該方法過(guò)程包括首先合成了聚乙二醇單甲基丙烯酸酯，然后與丙交酯聚合制得了PEG鏈段末端帶有雙鍵的聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸嵌段共聚物。通過(guò)自乳化溶劑揮發(fā)法制得了聚乙二醇單甲基丙烯酸酯-聚乳酸嵌段共聚物膠束水分散液，再在由過(guò)硫酸銨和四甲基乙二胺存在下，加入N-乙烯基吡咯烷酮，得到了聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，制備過(guò)程簡(jiǎn)單，所制得的聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物殼層交聯(lián)膠束具有良好的穩(wěn)定性，可作為載藥量大及釋放速率可調(diào)的藥物釋放載體。
文檔編號(hào)C08G65/00GK101265311SQ20081005301
公開(kāi)日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2008年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者姚芳蓮, 民 汪, 郭雙壯, 馬曉燕 申請(qǐng)人:天津大學(xué)