專利名稱：一種基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子材料領(lǐng)域，更具體涉及一種生物可降解性pH敏感水凝膠的制備方法。
背景技術(shù)：
水凝膠是一種可被水溶脹的半固態(tài)交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)，通常具有以下性質(zhì)(1)極其 優(yōu)良的親水性和吸水性；(2)吸水后具有與機(jī)體組織形態(tài)相似、柔軟、潤(rùn)滑的表面，從 而提供了與機(jī)體組織表面親和的環(huán)境，具有良好的生物相容性；(3)遇水或消化液發(fā)生 膨脹形成凝膠屏障而具有控制藥物溶出的性質(zhì)(Ratner BD, Hoffinan AS. Synthetic hydrogels for biomedical applications (生物醫(yī)用合成7JO疑膠).Washington, DC: American Chemical Society. 1976; 1-36)。理想的水凝膠應(yīng)具有大量的親水性基團(tuán)和可控的交聯(lián)程 度，從而形成親水性的網(wǎng)絡(luò)。
水凝膠主要是由天然高分子材料和人工合成可降解生物高分子材料制成。天然高分 子材料主要有明膠、骨膠原、殼聚糖、海藻酸鈉和瓊脂糖等。這些天然材料由于生物相 容性相對(duì)較好，無(wú)毒，而受到許多科學(xué)研究者重視。但是，由于其物理性能有一定的范 圍限制，使它們的應(yīng)用范圍縮小。人工合成高分子材料主要有聚丙烯酸及其衍生物、聚 環(huán)氧乙烷及其共聚物、聚乙烯醇、多磷酸鹽和多肽等。其中，聚丙烯酰胺類、聚丙烯酸 類和聚乙烯醇類等主要是依賴雙鍵的自由基反應(yīng)形成以C-C連接為主的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，這種以 C-C連接的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)通常都是不可降解的。而基于氨基酸的生物可降解的聚氨基酸或多肽 類水凝膠的pH敏感性或生物相容性有待進(jìn)一步改善(姚康德.《智能材料》.天津天津 大學(xué)出版社.1996; 269; Giammona等.J Controlled Release. 1996; 41(3): 195-203; Kunioka 等.J Environ Polym Degrad. 1996; 4 (2): 125-129; Denis等.J Polym Science, Part A: Polym Chemistry. 1996; 34 (10): 2019-2027.)
我們?cè)O(shè)計(jì)和制備了一類基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝膠材料，并建立了 一套制備該水凝膠的制備方法(羅彥鳳等. 一類基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材料及用 途.200710092614.7,2007.08.27)。該水凝膠的制備方法包括三個(gè)步驟是(1)首先是采
用乙二胺四乙酸酐(EDTAh)與二胺(DA)通過(guò)酰胺化反應(yīng)生成EDTAh-DA直鏈共聚物 (pEDTAh-DA); (2)然后，將純化得到的pEDTAh-DA在加熱條件下發(fā)生分子內(nèi)脫水生 成含多元酰亞胺的共聚物EDTAh-DA-Imide; (3)最后，EDTAh-DA-Imide與交聯(lián)劑反應(yīng) 生成具有pH敏感性的交聯(lián)產(chǎn)物。這種水凝膠具有良好生物相容性、生物可降解性和pH敏 感性，可望成為一種新型的智能水凝膠藥物釋放材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種制備基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝膠材料的制備 方法，這種方法與已公開的制備方法(羅彥鳳等. 一類基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材 料及用途.200710092614.7,2007.08.27)相比，具有合成路線更短，方法更簡(jiǎn)單，且無(wú)需 催化劑的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供的制備基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝膠材料的制備過(guò)程包括兩個(gè)
步驟
① 乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和二胺(DA)通過(guò)溶液熱縮聚法直接形成含多元環(huán) 狀酰亞胺的共聚物(pEDTAh-DA-Imide);
② 由步驟①制得的含多元環(huán)狀酰亞胺的共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)與交聯(lián)劑反 應(yīng)生成可生物降解的pH敏感水凝膠材料，即基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材料。
在步驟①中，乙二胺四乙酸酐(EDTAh)是一種脂肪族二元酸酐。EDTAh水解后 生成乙二胺四乙酸(EDTA)，其結(jié)構(gòu)式為
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EDTA是一種目前己證明可被人體完全排泄的物質(zhì)，廣泛用于人體螯合排毒。在本發(fā)明 中，EDTAh與二胺形成的酰胺鍵在酶或水的作用下斷鍵生成EDTA和銨鹽(在生理pH 值條件下，胺以銨鹽的形式存在。)。所用的二胺(DA)的通式為H2N-R-NH2，其中R 為垸基或芳基，包括乙二胺(EDA)、丙二胺(PDA)、 丁二胺(BDA)或己二胺(HAD) 等脂肪族二胺和對(duì)苯二胺、間苯二胺等芳香族二胺。EDTAh與DA反應(yīng)的反應(yīng)體系為溶 液反應(yīng)體系，要求所用的溶劑能同時(shí)溶解EDTAh和DA，且沸點(diǎn)不低于180'C。這樣的 溶劑包括二甲基亞砜(DMSO)， N，N-二甲基甲酰胺(DMF), N-甲基吡咯垸酮(NMP)
等。與已公開的制備方法相比(羅彥鳳等. 一類基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材料及用 途.200710092614.7, 2007.08.27 )，本發(fā)明采用溶液熱縮聚法一步制備 pEDTAh-BDA-Imide，消除了 EDTAh-DA直鏈共聚物(pEDTAh-DA)的制備和純化， 從而使合成過(guò)程更簡(jiǎn)單、周期更短。通過(guò)高溫直接溶液脫水實(shí)現(xiàn)環(huán)狀酰亞胺的形成，無(wú) 需任何催化劑。調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可調(diào)節(jié)pEDTAh-BDA-Imide中酰亞胺化程度。 升高反應(yīng)溫度和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可使酰亞胺化程度趨于完全；而降低反應(yīng)溫度或縮短反應(yīng) 時(shí)間，可實(shí)現(xiàn)部分酰亞胺化，從而使pEDTAh-BDA-Imide側(cè)鏈中含少量-COOH。此外， 溶液熱縮聚反應(yīng)體系的粘度低，使酰亞胺形成過(guò)程中產(chǎn)生的水能及時(shí)排除，不會(huì)導(dǎo)致因 水長(zhǎng)時(shí)間殘存體系中而導(dǎo)致的分子量降解，有助于生成高分子量的聚酰亞胺。因此，在 本發(fā)明中，根據(jù)二胺的不同，EDTAh與DA的溶液反應(yīng)體系在25'C-10(TC反應(yīng)3-10小 時(shí)，然后在12(TC-16(TC反應(yīng)l-6小時(shí)，最后在160。C-22(TC反應(yīng)2-8小時(shí)。為了得到盡 可能高的分子量，EDTAh與DA的摩爾用量相同
與酸酐基團(tuán)相似，酰亞胺是一種反應(yīng)活性很高的基團(tuán)，極容易與含活潑氫的基團(tuán)如 ^112和-0}1發(fā)生反應(yīng)，酰亞胺斷鍵分別生成含兩個(gè)酰胺的結(jié)構(gòu)，和含一個(gè)酰胺鍵、 一個(gè) 酯鍵的結(jié)構(gòu)。因此，共聚物EDTAh-DA-Imide中的環(huán)狀酰亞胺基可部分或完全與含多個(gè) 活潑氫的物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，生成含不同側(cè)鏈基團(tuán)的交聯(lián)共聚物，即生成本發(fā)明的目的 產(chǎn)物——基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材料。這些含活潑氫的交聯(lián)劑包括二元胺，多元 胺，醇胺，二元醇，多元醇等。根據(jù)交聯(lián)劑的不同，反應(yīng)溫度控制在-l(TC 8(TC，交聯(lián) 劑的用量需根據(jù)EDTAh-DA-Imide的聚合度n來(lái)確定，要求加入的交聯(lián)劑量足以打開 EDTAh-DA-Imide中所有的酰亞胺環(huán)并能將兩個(gè)EDTAh-DA-Imide分子偶聯(lián)在一起形成 交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，同時(shí)還必須有游離的-NH2或-0H或-COOH存在，以提供交聯(lián)物合適 的pH敏感性。因此，交聯(lián)劑的用量應(yīng)該為EDTAh-DA-Imide摩爾用量的n 2n倍，n為 聚合度，論2。
綜上所述，采用本發(fā)明公開的制備方法可制得基于乙二胺四乙酸酐的生物可降解水 凝膠材料，且制備方法簡(jiǎn)單、易行，無(wú)需催化劑。


圖1:實(shí)施例1制得的EDTAh-BDA-Imide的紅外光譜圖(KBr壓片法，儀器PE GX
型紅外光譜儀)
其中1736.40cm—1和1678.30cm—1為六元環(huán)狀酰亞胺基團(tuán)的特征吸收峰。 圖2:實(shí)施例3所制備的BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA水凝膠的pH敏感性 當(dāng)介質(zhì)pH值高于5時(shí)，該水凝膠的溶脹比基本保持在9%左右；當(dāng)介質(zhì)pH值從5 降到2時(shí)，該水凝膠的溶脹比從9%升到了24.8%;尤其地，當(dāng)介質(zhì)pH值從3降到2時(shí)， 該水凝膠的溶脹比從13%陡升高24.8%，表現(xiàn)出明顯的pH敏感性。
具體實(shí)施例方式
所舉實(shí)施例是為了更好地說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅囿于所舉實(shí) 施例，所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚在不偏離本發(fā)明的精神或者本質(zhì)特征的情況下， 可以對(duì)原料的配比、材料的結(jié)構(gòu)和操作條件等進(jìn)行合適的修改，因此，認(rèn)為現(xiàn)有的公開 的實(shí)施方案在所有方面為說(shuō)明性的，而不是限制性的。
實(shí)施例分為兩部分第一部分，多元酰亞胺共聚物(pEDTAh-DA-Imide)的制備； 第二部分，基于EDTAh的水凝膠材料的制備。
第一部分多元酰亞胺共聚物(pEDTAh-DA-Imide)的制備 實(shí)施例1:乙二胺四乙酸酐(EDTAh)與丁二胺(BDA)反應(yīng)制備多元酰亞胺共聚物 (pEDTAh-BD A-Imide )
取O.lmol (25.6250g) EDTAh溶解于250mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)中，氮?dú)獗Ｗo(hù) 下加入0.1molBDA。在40。C反應(yīng)8小時(shí)后，再在15(TC反應(yīng)2小時(shí)，180'C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng) 結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入無(wú)水乙醇中沉淀，多次洗滌，真空干燥得到23.7542g純凈的多元
酰亞胺共聚物(pEDTAh-BDA-Imide)，其紅外光譜圖如附圖l所示，^"=9300 (GPC測(cè)
定)，聚合度n"30。
實(shí)施例2:乙二胺四乙酸酐(EDTAh)與己二胺(HDA)反應(yīng)制備多元酰亞胺共聚物 (pEDTAh-HDA-Imide)
取O.lmol (25.6250g) EDTAh溶解于250mLNMP中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入O.lmol HDA。 在80。C反應(yīng)3小時(shí)后，再在160'C反應(yīng)3小時(shí)，19(TC反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒 入無(wú)水乙醇中沉淀，多次洗滌，真空干燥得到29.25748純凈的多元酰亞胺共聚物 (pEDTAh-HDA-Imide)，似"=8100 (GPC測(cè)定)，聚合度n"24。
第二部分基于EDTAh的水凝膠材料的制備 實(shí)施例3:以實(shí)施例1產(chǎn)物pEDTAh-BDA-Imide為原料，丁二胺(BDA)為交聯(lián)劑制備 丁二胺交聯(lián)的基于EDTAh的水凝膠材料(BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA)
將1.2389克(約0.1332mmol)實(shí)施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mL DMSO中，溶解完全后，在磁力攪拌下滴加入450 pL丁二胺(BDA)(約4.86mmol); 滴加完畢后，攪拌20分鐘，室溫靜止過(guò)夜。將反應(yīng)液傾入無(wú)水乙醇中沉淀，將沉淀用無(wú) 水乙醇洗滌數(shù)次后，用蒸餾水洗滌，不斷換液，洗去溶劑、未反應(yīng)的BDA和小分子聚合 物。真空干燥得到1.1892g交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)聚合物BDA-crosslinked-pEDTAh-BDA，該網(wǎng)絡(luò)聚合 物的pH敏感性如附圖2所示。
實(shí)例4:以實(shí)施例1產(chǎn)物pEDTAh-BDA-Imide為原料，乙醇胺(EOA)為交聯(lián)劑制備乙 醇胺交聯(lián)的基于EDTAh的水凝膠材料(EOA-crosslinked-pEDTAh-BDA)
取1.2290克(約0.1322mmol)實(shí)施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mL DMF中，溶解完全后，在磁力攪拌的條件下滴加入320 nL乙醇胺(EOA)(約4.98mmo1), 反應(yīng)溫度4(TC。滴加完畢后，攪拌20分鐘，4(TC下靜置8小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng) 液傾入無(wú)水乙醇中沉淀，將沉淀用無(wú)水乙醇洗滌數(shù)次后，用蒸餾水洗滌，不斷換液，洗 去溶劑、未反應(yīng)的EOA和小分子聚合物。真空干燥得至U 1.1028g EOA-crosslinked-pEDTAh-BDA交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)聚合物。
實(shí)例5:以實(shí)施例1產(chǎn)物pEDTAh-BDA-Imide為原料，丁二醇(BDO)為交聯(lián)劑制備丁 二醇交聯(lián)的基于EDTAh的水凝膠材料(BDO-crosslinked-pEDTAh-BDA)
取1.2378克(約0.1331mmol)實(shí)施例1所得到的pEDTAh-BDA-Imide溶解于12.4mL DMF中，溶解完全后，在磁力攪拌的條件下滴加入420 丁二醇(BDO)(約4.43mmo1)， 反應(yīng)溫度60'C。滴加完畢后，攪拌20分鐘，6(TC下靜置12小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng) 液傾入無(wú)水乙醇中沉淀，將沉淀用無(wú)水乙醇洗滌數(shù)次后，用蒸餾水洗漆，不斷換液，洗 去溶劑、未反應(yīng)的BDO和小分子聚合物。真空干燥得到1.1142g BDO-crosslinked-pEDTAh-BDA交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)聚合物。
實(shí)例6:以實(shí)施例2產(chǎn)物pEDTAh-HDA-Imide為原料，丁二胺(BDA)為交聯(lián)劑制備丁 二胺交聯(lián)的基于EDTAh的水凝膠材料(BDA-crosslinked-pEDTAh-HDA)
取1.4022克(約0.173 lmmol)實(shí)例2所得到的pEDTAh-HDA-Imide溶解于14.0mL DMSO中，溶解完全后，在磁力攪拌的條件下滴加入420 pL丁二胺(BDA)(約mmol)， 反應(yīng)溫度40。C。滴加完畢后，攪拌20分鐘，4CTC下靜置6小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng) 液傾入無(wú)水乙醇中沉淀，將沉淀用無(wú)水乙醇洗滌數(shù)次后，用蒸餾水洗滌，不斷換液，洗 去溶劑、未反應(yīng)的BDA和小分子聚合物。真空干燥得到1.3642g BDA-crosslinked-pEDTAh-HDA交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)聚合物。
實(shí)例7:以實(shí)施例2產(chǎn)物pEDTAh-HDA-Imide為原料，丁二胺(BDA)和乙醇胺(EOA) 為交聯(lián)劑制備丁 二胺和乙醇胺交聯(lián)的基于EDTAh的水凝膠材料 (BDAEOA-crosslinked-pEDTAh-HDA)
取1.4008克(約0.1729mmo1)實(shí)例2所得到的pEDTAh-HDA-Imide溶解于14.0mL DMSO中，溶解完全后，在磁力攪拌的條件下滴加入385 pL 丁二胺(BDA)(約4.15mmo1) 和250pL乙醇胺(EOA)(約3.89mmo1)，反應(yīng)溫度60。C。滴加完畢后，攪拌20分鐘， 6CTC下靜置8小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液傾入無(wú)水乙醇中沉淀，將沉淀用無(wú)水乙醇洗 滌數(shù)次后，用蒸餾水洗滌，不斷換液，洗去溶劑、未反應(yīng)的BDA、 EOA和小分子聚合物。 真空干燥得到L2896g BDAEOA-crosslinked-pEDTAh-HDA交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)聚合物。
權(quán)利要求
1.一類基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝膠材料的制備方法，其制備過(guò)程為①乙二胺四乙酸酐EDTAh和二胺DA通過(guò)溶液熱縮聚法直接形成含多元環(huán)狀酰亞胺的共聚物pEDTAh-DA-Imide；②由步驟①制得的含多元環(huán)狀酰亞胺的共聚物pEDTAh-BDA-Imide與交聯(lián)劑反應(yīng)生成可生物降解的pH敏感水凝膠材料，即基于乙二胺四乙酸酐的水凝膠材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝膠材料的制備方法， 其特征在于所述的溶液熱縮聚法是將等摩爾的EDTAh和DA溶解在溶劑中后，先在 25TM0(TC反應(yīng)3-10小時(shí)，然后在12(TC-160。C反應(yīng)1-6小時(shí)，最后在160。C-22(TC反應(yīng) 2-8小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝膠材料的制備方 法，其特征在于所述溶劑能同時(shí)溶解乙二胺四乙酸酐EDTAh和二胺DA，且沸點(diǎn)高于 180°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝膠材料的制備方法， 其特征在于所述溶劑為二甲基亞砜DMSO， N，N-二甲基甲酰胺DMF或N-甲基吡咯烷 酮畫P。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝膠材料的制備方 法，其特征在于所述交聯(lián)劑為二胺、多元胺、二醇、多元醇、醇胺或它們的混合物，其 用量根據(jù)聚合物EDTAh-DA-Imide的聚合度n確定，為EDTAh-DA-Imide摩爾數(shù)的n~2n倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的基于乙二胺四乙酸酐EDTAh的水凝膠材料的制備方 法，其特征在于所述的含多元環(huán)狀酰亞胺的共聚物pEDTAh-BDA-Imide與交聯(lián)劑的反 應(yīng)，根據(jù)交聯(lián)劑的不同，反應(yīng)溫度控制在-10。C一8(TC，時(shí)間為5小時(shí)-48小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種生物可降解的pH敏感水凝膠的制備方法。其首先是以乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和二胺(DA)為原料，采用溶液熱縮聚法直接制得含多元環(huán)狀酰亞胺的共聚物(EDTAh-DA-Imide)，然后加入交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，生成具有pH敏感的生物可降解水凝膠。該方法具有合成路線短、方法簡(jiǎn)單且無(wú)需催化劑的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C08L79/00GK101343361SQ20081007015
公開日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日
發(fā)明者孫姣霞, 輝 彭, 王遠(yuǎn)亮, 羅彥鳳, 韓志偉 申請(qǐng)人:重慶大學(xué)