專利名稱：低分子肝素鈉的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物藥品的生產(chǎn)工藝，特別是涉及一種將粗品肝素鈉制備 成低分子肝素鈉精品的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
肝素鈉是分子量大小各異的一簇酸性粘多糖混合物的統(tǒng)稱，它的平均分子量
為15000D,常以肝素鈉鹽和鈣鹽作為藥用。它具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗過 敏、抗病毒和降血脂等多種生物功能，同時(shí)也是一種防治深部靜脈血栓、肺栓塞 或其它血栓的有效藥物。但是肝素鈉在臨床應(yīng)用時(shí)伴有出血、血小板減少，骨質(zhì) 疏松等副作用，有時(shí)甚至可引起致死性顱內(nèi)出血。為了減輕肝素鈉的副作用，人 們千方百計(jì)地研制平均分子量為5000D的肝素鈉，這種低分子肝素鈉具有抗血栓 作用強(qiáng)、出血副作用小、半衰期長，生物利用率高等優(yōu)良的藥用物性。目前，用 肝素鈉粗品生產(chǎn)低分子肝素鈉的工藝有三種，即物理分離法、化學(xué)裂解法和合成 法。物理分離法主要用于結(jié)構(gòu)測定和生物活性的研究，合成法現(xiàn)在主要用于研究， 還不能應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。工業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)用的化學(xué)裂解法和酶化學(xué)裂解法主要有過氧 化物降解法，肝素酶降解法和B-消除降解法等。但這些化學(xué)裂解法的生產(chǎn)周期長， 產(chǎn)品得率低只有80-85%，工藝復(fù)雜，質(zhì)量不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種產(chǎn)品得率高、質(zhì)量穩(wěn)定可靠 的低分子肝素鈉的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明的目的由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 一種低分子肝素鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟 ①制肝素鈉溶液
在粗品肝素鈉中加入其重量的0. 8-1. 2%的乙酸和5-8倍的蒸餾水，攪拌6-8 小時(shí)，蒸餾水的溫度為6(TC;② 制降解液
在步驟①得到的肝素鈉溶液中加入重量為粗品肝素鈉的2%的亞硝酸鈉，溫 度為-5 30。C，攪拌4-5小時(shí)；
③ 制中和液
在步驟②得到的降解液中加入氫氧化鈉，調(diào)PH至6. 5-7. 0;
④ 收集沉淀物
在步驟③得到的中和液中加入重量為粗品肝素鈉的2. 5倍的乙醇，沉淀收集 沉淀物；
⑤ 制低分子肝素鈉粗品
在步驟④得到的沉淀物中加入重量為粗品肝素鈉的30%的丙酮，脫水，干燥；
⑥ 制低分子肝素精品
對步驟⑤得到的低分子肝素鈉粗品進(jìn)行凝膠過濾，就得到低分子肝素鈉精 品，經(jīng)殺菌消毒處理得到低分子肝素鈉精品。 所述乙酸的重量為粗品肝素鈉的1%。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、 本發(fā)明的物質(zhì)原料粗品肝素鈉來源豐富，產(chǎn)得率高達(dá)95%,質(zhì)量穩(wěn)定可 靠，純度高，成本低，療效長達(dá)24小時(shí)，無毒副作用，可制成注射劑、膠囊劑 和膏劑等。
2、 工藝簡單，操作方便，無"三廢"排放，符合國家"節(jié)能減排"的政策；
3、 本發(fā)明的產(chǎn)品平均分子量為4000-8000D，其療效顯著，藥理作用強(qiáng)，使 用范圍廣，具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抗過敏等作用和調(diào)節(jié)血脂的功 效。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。 實(shí)施例1:
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本發(fā)明低分子肝素鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟
① 制肝素鈉溶液
稱取粗品肝素鈉10kg放入反應(yīng)鍋中，加入0. lkg的乙酸和70kg的蒸餾水， 攪拌6-8小時(shí)，蒸餾水的溫度為6CTC;
② 制降解液
在步驟①得到的肝素鈉溶液中加入0.2kg的亞硝酸鈉，溫度為-5 30。C，攪 拌4-5小時(shí)；
③ 制中和液
在步驟②得到的降解液中加入氫氧化鈉，調(diào)HI至6. 5-7. 0;
④ 收集沉淀物
在步驟③得到的中和液中加入25kg的乙醇，沉淀收集沉淀物；
⑤ 制低分子肝素鈉粗品
在步驟④得到的沉淀物中加入3kg丙酮，脫水，干燥；
⑥ 制低分子肝素精品
對步驟⑤得到的低分子肝素鈉粗品進(jìn)行凝膠過濾，就得到9. 5kg低分子肝素 鈉精品，經(jīng)殺菌消毒處理得到低分子肝素鈉精品，可制成注射劑、膠囊劑和膏劑 等。
經(jīng)檢驗(yàn)，產(chǎn)品的主要指標(biāo)為抗凝效價(jià)，每lmg的效價(jià)為157單位；重金屬 <30ug/kg;比旋度+49° ，吸光度及各項(xiàng)藥檢、理化指標(biāo)達(dá)到中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1、一種低分子肝素鈉的生產(chǎn)工藝，其特征在于包括以下步驟①制肝素鈉溶液在粗品肝素鈉中加入其重量的0.8-1.2％的乙酸和5-8倍的蒸餾水，攪拌6-8小時(shí)，蒸餾水的溫度為60℃；②制降解液在步驟①得到的肝素鈉溶液中加入重量為粗品肝素鈉的2％的亞硝酸鈉，溫度為-5～30℃，攪拌4-5小時(shí)；③制中和液在步驟②得到的降解液中加入氫氧化鈉，調(diào)PH至6.5-7.0；④收集沉淀物在步驟③得到的中和液中加入重量為粗品肝素鈉的2.5倍的乙醇，沉淀，收集沉淀物；⑤制低分子肝素鈉粗品在步驟④得到的沉淀物中加入重量為粗品肝素鈉的30％的丙酮，脫水，干燥；⑥制低分子肝素精品對步驟⑤得到的低分子肝素鈉粗品進(jìn)行凝膠過濾，就得到低分子肝素鈉精品，經(jīng)殺菌消毒處理得到低分子肝素鈉精品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的低分子肝素鈉的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述乙酸的重量為粗品肝素鈉的1%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以肝素鈉粗品作為原料生產(chǎn)低分子肝素鈉的工藝，包括制作肝素鈉溶液、降解液、中和液、收集沉淀物、制低分子肝素鈉粗品、制低分子肝素鈉精品等工藝步驟。本發(fā)明具有原料來源豐富、產(chǎn)得率高、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、純度高、成本低、療效長、無毒副作用、工藝簡單、操作方便，無“三廢”排放的特點(diǎn)，具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抗過敏等作用和調(diào)節(jié)血脂的功效，療效顯著、使用范圍廣、可制成注射劑、膠囊劑、膏劑等，便于規(guī)模生產(chǎn)，廣泛用作生產(chǎn)抗凝血的低分子肝素鈉。
文檔編號C08B37/10GK101649008SQ20081014789
公開日2010年2月17日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日
發(fā)明者劉泰山, 胡小翠, 靜 蔡, 蔡天貴, 蔡成良, 蔡成英, 蔡承儒 申請人:四川天成生化科技有限公司