專(zhuān)利名稱：無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種有機(jī)高分子材料的合成方法，具體地說(shuō)是一種無(wú)毒、可 作為醫(yī)用材料的聚乳酸的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
聚乳酸是一種具有良好生物相容性和生物降解性的高分子材料，因其具有無(wú) 毒、無(wú)積蓄、降解產(chǎn)物可參與人體新陳代謝等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于藥物緩釋膠囊、 外科手術(shù)縫合線、骨科內(nèi)固定材料等方面。它在自然界中微生物、水、酸、堿等 的作用下能完全分解，最終產(chǎn)物是C02和H20，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖 代謝的產(chǎn)物，不會(huì)在重要器官聚集而產(chǎn)生不良反應(yīng)，而且對(duì)環(huán)境也無(wú)污染，因此 用作環(huán)保高分子材料，對(duì)它的研究極為活躍。
早在20世紀(jì)50年代就開(kāi)始了 PLA的合成及應(yīng)用研究，70年代開(kāi)始合成高 分子量的具有旋光性的D或L型PLA，并初步用于藥物制劑和外科等方面。近 年來(lái)，隨著PLA及其共聚物在骨折中做固定材料、骨組織工程材料及藥物控釋 制劑等方面的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及性能要求，在高分子量PLA的制備及具有特定組成和 結(jié)構(gòu)、降解速度可控、降解后無(wú)金屬殘留對(duì)人體無(wú)害的PLA及共聚物的合成等 方面的研究，顯示出廣闊的發(fā)展前景。
在實(shí)際應(yīng)用中，不同分子量的聚乳酸其性能和用途不同。作為通用材料使用 時(shí)，聚乳酸的分子量>100，000;用于藥物輸送系統(tǒng)的聚乳酸，分子量在 4,000-10,000之間，因?yàn)檫@種分子量的聚乳酸在體內(nèi)的降解符合藥物釋放的需 要。因此，聚乳酸合成過(guò)程中的分子量控制具有重要的意義。
聚乳酸的合成方法主要采用直接聚合法、開(kāi)環(huán)聚合法、共聚法和擴(kuò)鏈聚合法 等。目前采用較多的是丙交酯開(kāi)環(huán)聚合法,該法可得到相對(duì)分子質(zhì)量大、機(jī)械強(qiáng) 度高的聚合物。開(kāi)環(huán)聚合包括陽(yáng)離子開(kāi)環(huán)聚合、陰離子開(kāi)環(huán)聚合、配位聚合，其 中配位聚合是目前研究的最多的一類(lèi)。目前國(guó)內(nèi)大部分采用錫鹽類(lèi)催化劑如辛酸 亞錫等作為丙交酯開(kāi)環(huán)聚合的催化劑(阮建明，劉瑩，張海坡等.湖南科技大學(xué) 學(xué)報(bào)，2007， 22(1): 81;陳佳，王遠(yuǎn)亮.化學(xué)研究與應(yīng)用，2007, 19:358;林季，顏光濤.北京生物醫(yī)學(xué)工程，2005， 24(6): 465)，但由于它們有細(xì)胞毒性，且 會(huì)有金屬殘留對(duì)生物體有害，合成的聚乳酸不適合于醫(yī)用材料。所以尋找不含錫 的生物安全性高的催化劑成為該領(lǐng)域的一個(gè)新方向。
公開(kāi)號(hào)為CN 1450097 A的中國(guó)專(zhuān)利提供了一種聚(L-乳酸)的制備方法， 在L-乳酸中加入乳酸鋅-對(duì)甲苯磺酸復(fù)合催化劑，于150 200'C、 0.06 1.96Kpa 條件下縮聚反應(yīng)6 36小時(shí)，產(chǎn)品聚(L-乳酸)重均分子量為10,000~80,000。
公開(kāi)號(hào)為CN 1702091 A的中國(guó)專(zhuān)利提供了一種利用乳酸直接縮聚制備無(wú)毒 聚乳酸的方法，將干燥處理的D,L-乳酸減壓脫水后在溫度為100 200°C，真空 度為0.1 100mmHg的條件下縮聚6 50小時(shí)，縮聚階段采用分段升溫法，每3 5小時(shí)升溫10 30°C。產(chǎn)品聚乳酸分子量為2,000 50,000。
上述這兩種制備方法雖然能制備無(wú)有毒金屬元素殘留的聚乳酸，但在技術(shù)上 存在不足之處。不足之處在于生產(chǎn)工藝復(fù)雜，流程長(zhǎng)，需要在加熱及減壓條件下 反應(yīng)，設(shè)備投資大，技術(shù)要求高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種無(wú)金屬殘留、能夠有效控制產(chǎn)品聚乳酸的分子 量、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)品產(chǎn)率高的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)的 1)常溫、常壓、惰性氣體保護(hù)下，在丙交酯中加入反應(yīng)溶劑，配成摩爾濃
度為0.5 1.5M的丙交酯溶液，按照丙交酯、引發(fā)劑、催化劑的摩爾比為6 350: 1: 0.06 0.35的比例依次加入引發(fā)劑和催化劑，進(jìn)行0.25 2h聚合反應(yīng)；
2) 按照引發(fā)劑與終止劑的摩爾比為1: 1 5，加入終止劑，進(jìn)行10 20min 終止反應(yīng)。
3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 10 20準(zhǔn)備甲醇，將步驟2)中得 到的反應(yīng)產(chǎn)物滴入甲醇中，形成聚乳酸沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌2 3次，20 40'C真空干燥24 48h得到產(chǎn)品。
本發(fā)明還有這樣一些技術(shù)特征
1、 所述的丙交酯為L(zhǎng)-丙交酯、D-丙交酯或LD-丙交酯中的任何一種。
2、 所述的催化劑為1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
3、 所述的引發(fā)劑為醇類(lèi)，是疊氮醇、炔醇、烷基醇或烯醇的中的任何一種。
4、 在丙交酯和引發(fā)劑的摩爾比為6 350: l的范圍內(nèi)，通過(guò)控制丙交酯和 引發(fā)劑的摩爾比，制得分子量在1,000~50,000、 PDK1.3的聚乳酸。聚乳酸理論
分子量與丙交酯和引發(fā)劑的摩爾比之間的關(guān)系為
聚乳酸理論分子量^丙交酯分子量x丙交酯和引發(fā)劑的摩爾比+引發(fā)劑的分子量
5、 所述惰性氣體為氬氣或氮?dú)狻?br> 6、 所述的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
7、 所述的終止劑為苯甲酸。
目前聚乳酸的合成技術(shù)中，采用的催化劑大部分為含有金屬元素的催化劑， 聚合反應(yīng)過(guò)程需要在加熱和減壓條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，而且產(chǎn)物聚乳酸的分 子量難以得到有效控制。本發(fā)明的無(wú)金屬殘留的分子量可控的聚乳酸合成方法， 采用具有較高催化活性的不含金屬元素的有機(jī)催化劑(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十 一碳-7-烯)，在常溫、常壓下，短時(shí)間內(nèi)完成丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合，并通過(guò)控制丙 交酯和引發(fā)劑的摩爾比有效地控制產(chǎn)品聚乳酸的分子量，得到分子量分布窄的聚 乳酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，不需加熱和減壓條件，反應(yīng)時(shí)間短， 產(chǎn)品產(chǎn)率高，節(jié)省能源，易于操作，能夠有效控制產(chǎn)品聚乳酸的分子量，產(chǎn)品聚 乳酸分子量分布窄，無(wú)金屬殘留，無(wú)毒，可作為醫(yī)用材料。本發(fā)明適用于數(shù)均分 子量為1，000~50,000的聚乳酸的合成，尤其適用于末端基團(tuán)為疊氮基、炔基、垸 基或烯基的聚乳酸的合成，合成的聚乳酸為白色粉末。 具體實(shí)施例方式
下面舉例對(duì)本發(fā)明做更詳細(xì)地描述
實(shí)施例1:
(1) 常溫、常壓、氬氣保護(hù)下，在配有攪拌器的反應(yīng)裝置中，加入L-丙交 酯10 g，加入二氯甲烷69.4 mL，攪拌均勻，配成摩爾濃度為1M的L-丙交酯溶 液。以2-丙炔-l醇為引發(fā)劑，按照L-丙交酯、2-丙炔-l醇、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯的摩爾比為8: 1: 0.08，攪拌下依次加入2-丙炔-l醇和1,8-二氮雜 雙環(huán)[5.4.0]^^—碳-7-烯，反應(yīng)0.25h。
(2) 按照2-丙炔-l醇與苯甲酸的摩爾比為l: 2，攪拌下加入苯甲酸，反應(yīng) 20min。
(3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 20準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲醇中，聚乳酸形成沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗漆2次。3(TC真空干燥24h。
(4)產(chǎn)品為末端基團(tuán)為丙炔基的聚L-乳酸，產(chǎn)率85.6%;以四氫呋喃為溶 劑，GPC測(cè)得數(shù)均分子量為1,200 (理論分子量為1,209)， PDI為1.18。
實(shí)施例2:
(1) 實(shí)驗(yàn)裝置與實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1相同，加入D-丙交酯10 g，加入二氯 甲烷100mL，攪拌均勻，配成摩爾濃度為0.7M的D-丙交酯溶液。以4—乙炔基 苯甲醇為引發(fā)劑，按照D-丙交酯、4一乙炔基苯甲醇、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-烯的摩爾比為28: 1: 0.28，攪拌下依次加入4一乙炔基苯甲醇和1,8-二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]i"^—碳-7-烯，反應(yīng)0.5h。
(2) 按照4一乙炔基苯甲醇與苯甲酸的摩爾比為1: 3，攪拌下加入苯甲酸， 反應(yīng)18min。
(3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 15準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲
醇中，聚乳酸形成沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌2次。2(TC真空干燥48h。
(4) 產(chǎn)品為末端基團(tuán)為乙炔基苯基的聚D-乳酸，產(chǎn)率84.5%;以四氫呋喃 為溶劑，GPC測(cè)得數(shù)均分子量為4，180 (理論分子量為4,167), PDI為1.09。
實(shí)施例3:
(1) 實(shí)驗(yàn)裝置與實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1相同，加入L-丙交酯15 g，加入二氯 甲烷150mL，攪拌均勻，配成摩爾濃度為0.7M的L-丙交酯溶液。以6-疊氮-1-己醇為引發(fā)劑，按照L-丙交酯、6-疊氮-l-己醇、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i^—碳-7-烯的摩爾比為200: 1: 2，攪拌下依次加入6-疊氮-l-己醇和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，反應(yīng)1.5h。
(2) 按照6-疊氮-l-己醇與苯甲酸的摩爾比為h 2，攪拌下加入苯甲酸，反 應(yīng)20min。
(3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 15準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲 醇中，聚乳酸形成沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌3次。25。C真空干燥48h。
(4) 產(chǎn)品為末端基團(tuán)為疊氮基的聚L-乳酸，產(chǎn)率90.2%;以四氫呋喃為溶 劑，GPC測(cè)得數(shù)均分子量為29,800 (理論分子量為28,969), PDI為1.07。
實(shí)施例4:
(1)常溫、常壓、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有攪拌器的反應(yīng)裝置中，加入LD-丙交酯lg，加入二氯甲烷10mL，攪拌均勻，配成摩爾濃度為0.7M的LD-丙交酯 溶液。以異丙醇為引發(fā)劑，按照LD-丙交酯、異丙醇、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十 一碳-7-烯的摩爾比為50: 1: 0.5，攪拌下依次加入異丙醇和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] H^—碳-7-烯，反應(yīng)0.75h。
(2) 按照異丙醇與苯甲酸的摩爾比為l:5，攪拌下加入苯甲酸，反應(yīng)10min。
(3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 20準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲 醇中，聚乳酸形成沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌2次。4(TC真空干燥24h。
(4) 產(chǎn)品為末端基團(tuán)為烷基的聚LD-乳酸，產(chǎn)率82.5%;以四氫呋喃為溶 劑，GPC測(cè)得數(shù)均分子量為7,340 (理論分子量為7,267)， PDI為1.12。
實(shí)施例5:
(1) 實(shí)驗(yàn)裝置與實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1相同，加入L-丙交酯10g，加入二氯 甲烷57.8 mL，攪拌均勻，配成摩爾濃度為1.2M的L-丙交酯溶液。以6-疊氮-1-己醇為引發(fā)劑，按照L-丙交酯、6-疊氮-l-己醇、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的摩爾比為70: 1: 0.7，攪拌下依次加入6-疊氮-l-己醇和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，反應(yīng)lh。
(2) 按照6-疊氮-l-己醇與苯甲酸的摩爾比為1: 4，攪拌下加入苯甲酸，反 應(yīng)15min。
(3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 15準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲
醇中，聚乳酸形成沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌2次。30'C真空干燥24h。
(4) 產(chǎn)品為末端基團(tuán)為疊氮基的聚L-乳酸，產(chǎn)率88.4%;以四氫呋喃為溶 劑，GPC測(cè)得數(shù)均分子量為10,100 (理論分子量為10,232)， PDI為1.08。
實(shí)施例6:
(1) 實(shí)驗(yàn)裝置與實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例l相同，加入L-丙交酯10g，加入二氯 甲烷100mL，攪拌均勻，配成摩爾濃度為0.7M的L-丙交酯溶液。以4一乙炔基 苯甲醇為引發(fā)劑，按照L-丙交酯、4一乙炔基苯甲醇、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一 碳_7_烯的摩爾比為35: 1: 0.35，攪拌下依次加入4一乙炔基苯甲醇和1,8-二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯，反應(yīng)0.75h。
(2) 按照4一乙炔基苯甲醇與苯甲酸的摩爾比為1: 3，攪拌下加入苯甲酸， 反應(yīng)18min。(3) 按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1: 12準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲 醇中，聚乳酸形成沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌3次。25'C真空干燥48h。
(4) 產(chǎn)品為末端基團(tuán)為乙炔基苯基的聚L-乳酸，產(chǎn)率87.1%;以四氫呋喃 為溶劑，GPC測(cè)得數(shù)均分子量為5,120 (理論分子量為5,177)， PDI為1.10。
權(quán)利要求
1、一種無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其步驟是1)常溫、常壓、惰性氣體保護(hù)下，在丙交酯中加入反應(yīng)溶劑，配成摩爾濃度為0.5～1.5M的丙交酯溶液，按照丙交酯、引發(fā)劑、催化劑的摩爾比為6～350∶1∶0.06～0.35的比例依次加入引發(fā)劑和催化劑，進(jìn)行0.25～2h聚合反應(yīng)；2)按照引發(fā)劑與終止劑的摩爾比為1∶1～5，加入終止劑，進(jìn)行10～20min終止反應(yīng)。3)按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1∶10～20準(zhǔn)備甲醇，將步驟2)中得到的反應(yīng)產(chǎn)物滴入甲醇中，形成聚乳酸沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌2～3次，20～40℃真空干燥24～48h得到產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征 是所述的丙交酯為L(zhǎng)-丙交酯、D-丙交酯或LD-丙交酯中的任何一種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征 是所述的催化劑為1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征 是所述的引發(fā)劑為醇類(lèi)，是疊氮醇、炔醇、垸基醇或烯醇的中的任何一種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征 是在丙交酯和引發(fā)劑的摩爾比為6 350: 1的范圍內(nèi)，通過(guò)控制丙交酯和引 發(fā)劑的摩爾比，制得分子量在1,000-50,000、 PDK1.3的聚乳酸；聚乳酸理論分子量與丙交酯和引發(fā)劑的摩爾比之間的關(guān)系為聚乳酸理論分子量-丙交酯分子量x丙交酯和引發(fā)劑的摩爾比+引發(fā)劑的分子
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征是所述惰性氣體為氬氣或氮?dú)狻?br> 7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征是所述的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或三氯甲垸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法，其特征是所述的終止劑為苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種無(wú)金屬殘留分子量可控聚乳酸合成方法。惰性氣體保護(hù)下，在丙交酯中加入反應(yīng)溶劑，配成摩爾濃度為0.5～1.5M的丙交酯溶液，按照丙交酯、引發(fā)劑、催化劑的摩爾比為6～350∶1∶0.06～0.35的比例依次加入引發(fā)劑和催化劑，進(jìn)行0.25～2h聚合反應(yīng)；按照引發(fā)劑與終止劑的摩爾比為1∶1～5，加入終止劑，進(jìn)行10～20min終止反應(yīng)。按照反應(yīng)溶液與甲醇的體積比為1∶10～20準(zhǔn)備甲醇，將反應(yīng)溶液滴入甲醇中，形成聚乳酸沉淀析出，過(guò)濾，甲醇洗滌2～3次，20～40℃真空干燥24～48h得到產(chǎn)品。該合成方法在室溫、常壓下即可進(jìn)行，產(chǎn)品產(chǎn)率高、工藝簡(jiǎn)單，不需加熱和減壓條件，易于操作，能夠有效控制產(chǎn)品聚乳酸的分子量，產(chǎn)品無(wú)金屬殘留可作為醫(yī)用材料。
文檔編號(hào)C08G63/00GK101429276SQ200810209639
公開(kāi)日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者飛 劉, 劉方彬, 張春紅 申請(qǐng)人:哈爾濱工程大學(xué)