專利名稱：多孔質(zhì)體的制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多孔質(zhì)體的制備方法，尤其涉及在以組織工程 學和再生醫(yī)學為中心的醫(yī)療領(lǐng)域中，可用作防粘連劑、細胞的 支架材料等的多孔質(zhì)體的制備方法。
背景技術(shù)：
在再生醫(yī)學、組織工程學等領(lǐng)域中，正在嘗試使用各種人 工材料作為治療的輔助材料、活體組織的替代物。具體而言， 在外科治療中防止組織之間粘連的防粘連材料、再生醫(yī)療中用 于細胞培養(yǎng)的支架材料、生物組織的替代物、人造血管、人造 氣管等已經(jīng)在實踐中應(yīng)用。
作為這種人工材料，例如廣泛使用由聚合物制備的多孔質(zhì) 體。由聚合物制備的多孔質(zhì)體例如可以通過聚合物溶液的冷凍
干燥來制備(專利文獻l ~專利文獻4)。然而，即使是用同樣的 聚合物形成的多孔質(zhì)體，例如根據(jù)在生物體中的使用部位、使 用目的，也需要各種性質(zhì)、功能。
前述防粘連材料例如配置在患者體內(nèi)的保護對象組織(例 如損傷部位)的表面上。此外，目的是既不影響前述保護對象 組織的治愈，也能防止治愈期間前述保護對象組織與周圍組織 之間的粘連。為了充分發(fā)揮這種功能，首先需要前述防粘連材 料與前述保護對象組織的接觸面具有優(yōu)異的細胞侵入性。由此， 前述防粘連材料與前述保護對象組織的粘結(jié)性提高，例如可以 省去縫合等操作。另一方面，需要前述防粘連材料與前述周圍 組織的接觸面例如具有差的細胞侵入性。由此，可以防止周圍 組織的細胞侵入前述防粘連材料而與保護對象組織粘結(jié)。這樣，
6在使用前述人工多孔質(zhì)體作為防粘連材料的情況下，例如，面 向保護組織的接觸面及其相反側(cè)面(面向可能與前述組織粘連 的組織的接觸面)需要有完全不同的性質(zhì)、功能、結(jié)構(gòu)。
另外，根據(jù)用途，與前述防粘連材料不同，也有一些部件 需要多孔質(zhì)體的兩面都具有優(yōu)異的細胞和物質(zhì)的侵入性。例如， 這種部件是人造血管、人造氣管等。生物體的血管具有三層膜
結(jié)構(gòu)由內(nèi)皮細胞構(gòu)成的內(nèi)膜、以平滑肌為主的中膜和結(jié)締組 織豐富的外膜。前述內(nèi)膜和外膜通常承擔血液與外部組織之間 的物質(zhì)交換等任務(wù)。另外，例如在血壓上升時，前述外膜具有 維持作用以使得血管不會過度擴張而破裂。另外，中膜例如具 有適應(yīng)血管擴張和收縮的靈活性。像這樣，各部位為了發(fā)揮特 有的功能，例如，前述內(nèi)膜需要具有物質(zhì)透過性和血液適應(yīng)性， 中膜需要具有柔軟性，而外膜需要具有物質(zhì)透過性和物理強度。 因而，對于人造血管，也要求在各部位中具有如前述的各自不 同的特性。然而，由于物質(zhì)侵入性好的多孔質(zhì)體通常每單位面 積、的孑L凄史多，才艮才居透過的物質(zhì)的種類，孑14圣也變大，另一方面，
具有強度不充分的問題。因而，為了避免該問題，多孔質(zhì)體的 外部有必要具有充分的強度。
另外，根據(jù)用途，為了使特定細胞選擇性地游走、成活、 增殖等，希望有僅透過特定細胞的材料、不透過細胞而僅僅透 過營養(yǎng)、氧氣等物質(zhì)的材料。而且，考慮到為了發(fā)揮這種選擇 性，相比于性質(zhì)、結(jié)構(gòu)等均勻的多孔質(zhì)體，希望在多孔質(zhì)體內(nèi) 復(fù)合有性質(zhì)和結(jié)構(gòu)不同的區(qū)域。
這樣，追求前述多孔質(zhì)體根據(jù)用途在所需的地方表現(xiàn)所期 望的性質(zhì)。然而，通?？色@得的多孔質(zhì)部件是均質(zhì)的部件。而 且，例如，還沒有聽說過根據(jù)需要可以控制地制備表面與背面 性質(zhì)不同以及內(nèi)部性質(zhì)不同的多孔質(zhì)體的方法。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中，需要預(yù)先準備多種不同性質(zhì)的多孔質(zhì)部件，將它們按 所需順序?qū)盈B而制成多孔質(zhì)體(專利文獻5~專利文獻8)。而且， 在將多個多孔質(zhì)部件層疊時，希望各層緊密貼合、且所獲得的 多孔質(zhì)體作為整體變成一體化物。然而，對于由聚合物制備的 多孔質(zhì)部件，作為將多個部件粘合的方法，例如僅僅報告了用
溶劑等粘結(jié)劑粘結(jié)的方法(專利文獻9)。在該方法的情況下，
在多孔質(zhì)體的制備工序中，另外需要粘結(jié)工序。另外，具有前 述粘結(jié)劑及其殘留物的安全性、多孔質(zhì)部件與多孔質(zhì)部件之間 的粘結(jié)性的問題。
專利文獻l:日本特開平10-234844號公報 專利文獻2:日本特開2001-49018號公報 專利文獻3:日本特公表2002-541925 專利文獻4:日本特開平02-2659935號公報 專利文獻5:美國專利5607474 專利文獻6:日本特^^表2003-508128 專利文獻7:日本特/>表2003國102755 專利文獻8:日本特開平02-2659935號7>報 專利文獻9:美國專利5514378

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的不是如以往那樣用粘結(jié)劑等將預(yù)先多 孔質(zhì)化的2種以上多孔質(zhì)部件粘結(jié)的方法，而是提供通過新的方 法制備在所需區(qū)域中物性不同的多孔質(zhì)體的方法。
同物性的多孔質(zhì)體的方法，特征在于包括以下工序(A) ~ ( D): (A )制備包含聚合物和溶劑的不同組成的2種以上原料的
工序；
8(B )將前述各原料冷凍為所需形狀而形成前述各原料的
冷凍體的工序；
(C) 包括下述工序(Cl)和(C2)的至少一個的、形成 前述冷凍體的集合體的工序
(Cl )形成前述冷凍體的集合體，然后使前述集合體處于 前述冷凍體開始融化的條件下的工序，
(C2)使前述各冷凍體處于前述冷凍體開始融化的條件 下，然后形成前述冷凍體的集合體的工序；
(D) 在前述工序(C)之后，將前述集合體冷凍干燥而形 成多孔質(zhì)體的工序。
本發(fā)明的多孔質(zhì)體特征在于，通過前述本發(fā)明的制備方法 獲得，本發(fā)明的生物材料特征在于，包括本發(fā)明的多孔質(zhì)體。
根據(jù)本發(fā)明，不將預(yù)先多孔質(zhì)化的部件粘結(jié)，而可以獲得 在所需區(qū)域表現(xiàn)不同物性的多孔質(zhì)體。通常，如果冷凍干燥條
因此，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，準備多種通過多孔質(zhì)化而表現(xiàn)所需物 性的原料，預(yù)先^(吏用它們的冷凍體。也就是說，如前述，多孔 質(zhì)體要求根據(jù)使用目的而在各區(qū)域表現(xiàn)不同的物性。因此，本
發(fā)明人想到，首先將各原料制備成所需形狀(例如外形、厚度 等)的冷凍體，配置前述各冷凍體，使得依賴于各原料的物性 在多孔質(zhì)化時位于所需區(qū)域，然后形成前述冷凍體的集合體。 由此，如果最終進行多孔質(zhì)化處理(冷凍干燥處理)，所獲得的 多孔質(zhì)體在所需區(qū)域表現(xiàn)出所希望的物性。另外，想到了在多 孔質(zhì)化處理之前，解除前述冷凍體或前述冷凍體的集合體的冷 凍狀態(tài)。也就是說，如果使前述冷凍體處于前述冷凍體開始融 化的條件下之后形成前述冷凍體的集合體，那么在冷凍體與冷 凍體的接觸部分中，各原料的構(gòu)成成分混合，因此二者的邊界消失。另外，前述集合體如果處于前述冷凍體開始融化的條件
下，那么冷凍體與冷凍體的接觸部分開始融解，各原料的構(gòu)成
組分混合，因此二者的邊界消失。因此，通過接下來將前述集
合體冷凍干燥來進行多孔質(zhì)化處理，能夠獲得在按區(qū)域各自表
現(xiàn)所需物性的多孔質(zhì)體。由此，所獲得的多孔質(zhì)體與以往不同， 來源于各冷凍體的多孔質(zhì)層一體化為一個整體。另外，根據(jù)本
發(fā)明，在制備一個多孔質(zhì)體時，由于只需進行一次需要時間的 冷凍干燥處理就可，所以能夠縮短制備時間。另外，根據(jù)本發(fā) 明，例如，還可以連續(xù)、不連續(xù)、分階l殳改變物性。4艮據(jù)這種 制備方法，只要改變原料的組成比、配置所需形狀的冷凍體， 通過一次冷凍干燥處理，可以制備各種各樣的多孔質(zhì)體。因此 可以說，本發(fā)明的制備方法尤其在提供前述醫(yī)療領(lǐng)域的生物材 料中是極其有用的技術(shù)。


圖l是示出了本發(fā)明的 一 個實施方案中形成原料冷凍體的 工序的一個實例的示意圖。
圖2是示出了本發(fā)明的另 一個實施方案中原料冷凍體層疊 工序的一個實例的示意圖。
圖3是顯示本發(fā)明的一個實施例的多孔質(zhì)體的截面的電子 顯微鏡照片。
圖4是顯示本發(fā)明的另 一 實施例的多孔質(zhì)體的截面的電子 顯微鏡照片。
具體實施例方式
如前述，本發(fā)明的制備方法是制備在所需區(qū)域具有不同物 性的多孔質(zhì)體的方法，其特征在于，包括下列工序(A) ~ (D):(A )制備包含聚合物和溶劑的不同組成的2種以上原料的
工序；
(B) 將前述各原料冷凍為所需形狀而形成前述各原料的 冷凍體的工序；
(C) 包括下述工序(Cl)和(C2)的至少一個的、形成 前述冷凍體的集合體的工序
(Cl )形成前述冷凍體的集合體，然后使前述集合體處于 前述冷凍體開始融化的條件下的工序，
(C2 )使前述各冷凍體處于前述冷凍體開始融化的條件 下，然后形成前述冷凍體的集合體的工序；
(D) 在前述工序(C)之后，將前述集合體冷凍干燥而形 成多孔質(zhì)體的工序。
對本發(fā)明的聚合物沒有限制，例如可以根據(jù)用途適當選擇。 如前述，例如由于考慮到本發(fā)明的多孔質(zhì)體在生物體內(nèi)使用， 所以在該情況下，前述聚合物優(yōu)選是對生物體的安全性優(yōu)異的 材料、與生物體的相容性優(yōu)異的材料。另外，例如，像防粘連 材料等那樣，在生物體內(nèi)發(fā)揮一定期間效果并在實現(xiàn)目的之后 不再需要這樣的用途中使用本發(fā)明的多孔質(zhì)體的情況下，前述 聚合物優(yōu)選是最終在生物體內(nèi)被分解并被吸收的聚合物(生物 吸收性聚合物)。
前述聚合物例如可以是由相同單體構(gòu)成的均聚物(例如縮 聚物)，還可以是由兩種以上單體構(gòu)成的共聚物(copolymer )。 前述共聚物可以是無規(guī)共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交 替共聚物等的任何一種。
作為前述共聚物，例如可列舉由丙交酯與己內(nèi)酯構(gòu)成的丙 交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯與乙醇酸的共聚物、由三亞曱基碳 酸酯、丙交酯和乙醇酸構(gòu)成的三亞曱基碳酸酯-丙交酯-乙交酯共聚物、乙醇酸與己內(nèi)酯的共聚物等。作為前述均聚物，例如 可以列舉屬于乳酸的縮聚物的聚乳酸、屬于乙醇酸的縮聚物的
聚乙醇酸、由(3-羥基丁酸構(gòu)成的聚-(3-羥基丁酸(聚-P-丁內(nèi)酯)等。
在這些當中，作為對生物體的安全性、相容性優(yōu)異的聚合 物，例如優(yōu)選丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、聚乙烯、聚乙烯醇(PVA)、 甲基丙烯酸六亞曱基羥乙酯(HEMA)等。另外，作為生物吸 收性聚合物，例如優(yōu)選丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、聚乳酸、丙交酯 與乙醇酸的共聚物、由三亞曱基碳酸酯、丙交酯和乙醇酸構(gòu)成 的三亞甲基碳酸酯-丙交酯-乙交酯共聚物、乙醇酸與己內(nèi)酯的 共聚物等。在本發(fā)明中，可以使用任一種聚合物，也可以組合 使用兩種以上聚合物。
對前述聚合物的分子量(重均分子量)沒有限制，例如為 5000 - 2000000，優(yōu)選為10000 ~ 1500000，更優(yōu)選為100000 ~ 1000000。
以下說明作為本發(fā)明的聚合物的 一 個實例的丙交酯-己內(nèi) 酯共聚物。另外，本發(fā)明的聚合物不限于該共聚物。在前述共
聚物中，丙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比例例如是在90:10 1(h90的 范圍內(nèi)，優(yōu)選在85:15 20:80的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在80:20 ~ 40:60 的范圍內(nèi)。前述共聚物的分子量(重均分子量)例如為5000 ~ 2000000,優(yōu)選為10000 ~ 1500000，更優(yōu)選為100000 ~ 1000000。
對前述共聚物的制備方法沒有特定限制，可以使用公知的 方法。通常，可以通過開環(huán)聚合將起始原料丙交酯與己內(nèi)酯共 聚，也可以由乳酸合成丙交酯(乳酸的環(huán)狀二聚體)，再將丙交 酯與己內(nèi)酯共聚。另外，對使用乳酸合成丙交酯的方法沒有特 別限制，可以使用以往公知的方法。對前述丙交酯沒有特別限
制，可使用L-丙交酯、D-丙交酯、它們的混合物(D，L-丙交酯)，另外，作為乳酸，可以使用L-乳酸、D-乳酸、它們的混合物(D，L-乳酸)。在使用乳酸作為這種起始原料的情況下，將單體乳酸換 算為二聚體丙交酯，換算的丙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比在前述范
圍內(nèi)是優(yōu)選的。另夕卜，作為內(nèi)酯，例如可以列舉s-己內(nèi)酯、y-己內(nèi)酯、5-己內(nèi)酯等，其中優(yōu)選s-己內(nèi)酯。另外，除了丙交酯 和己內(nèi)酯以外，該丙交酯-己內(nèi)酯共聚物例如可以進一步含有構(gòu) 成生物吸收性聚合物的其它共聚成分作為構(gòu)成成分。作為這種 構(gòu)成成分，例如可以列舉乙醇酸、三亞曱基碳酸酯、P-羥基丁 酸、蛋白質(zhì)、由糖鏈衍生的共聚物聚合成分等。
在本發(fā)明中，對原料配制中使用的溶劑(稱為"原料配制用 溶劑")沒有限制，可以使用各種溶劑。根據(jù)前述溶劑的種類， 例如，可以調(diào)節(jié)最終形成的多孔質(zhì)體的孔徑、強度等。后面敘 述前述溶劑的具體實例。
接下來以使用丙交酯-己內(nèi)酯共聚物作為聚合物為例來說
明本發(fā)明的多孔質(zhì)體的制備方法。 (A)原料的配制
首先，在本發(fā)明中，配制兩種以上組成不同的原料。在通 過冷凍干燥形成多孔質(zhì)體時，如果冷凍干燥條件相同，例如， 通過改變原料的組成，可以調(diào)節(jié)所形成的孔的孔徑和孔隙率、 強度、厚度、物質(zhì)透過性、粘結(jié)性(例如與目標生物組織的粘 結(jié)性)等物性。在本發(fā)明中，如后述，各原料例如可以在相同 的條件下同時接受冷凍干燥處理。在該情況下，通過改變原料 組成或者配制方法，可以調(diào)節(jié)依據(jù)各原料的各種物性。前述原 料的組成，例如可以改變所使用的聚合物的種類，也可以改變 聚合物的添加比例。另夕卜，可以改變所4吏用的溶劑的種類，在 使用兩種以上溶劑的混合液作為前述原料配制用溶劑的情況 下，可以改變其添加比例。另外，本發(fā)明的特征不在于通過將原料改變?yōu)槟姆N組成而改變?yōu)槟臉拥奈镄缘姆矫?。本發(fā)明的第 一特征在于使用組成不同的多種原料的各冷凍體，使所形成的
集合體(Cl )或者形成集合體之前的冷凍體(C2)處于前述冷 凍體開始融化的條件下，然后將前述集合體冷凍干燥處理的方面。
作為前述原料，例如，可以列舉將前述丙交酯-己內(nèi)酯共聚 物溶解在前述溶劑中的溶液(以下稱為"溶液原料")、在前述溶 劑中凝膠化的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物的凝膠化物(以下稱為"凝 膠原料")。這種溶液狀原料和凝膠狀原料可通過后述的冷凍干 燥處理而多孔質(zhì)化。因此，作為前述溶劑的種類，例如優(yōu)選溶 解前述共聚物的溶劑或者可將前述共聚物凝膠化的溶劑。以下 說明溶液原料和凝膠原料。 (溶液原料)
作為溶解前述聚合物的原料配制用溶劑，只要能夠溶解前
述聚合物即可，其種類沒有任何限制，例如可以列舉對前述聚 合物顯示溶解性的溶劑(以下稱為"良溶劑")、前述良溶劑與對 前述聚合物顯示不溶解性的溶劑(以下稱為"不良溶劑")的混 合液等。作為前述良溶劑，例如可以列舉l，4-二噁烷、碳酸二 曱酯、氯仿、丙酮等，可以使用任何一種，也可以并用兩種以 上。另外，前述不良溶劑優(yōu)選是對前述良溶劑顯示相容性的溶 劑，例如可以列舉水、乙醇、叔丁醇、己烷等，可以使用任何 一種，也可以并用兩種以上。作為良溶劑與不良溶劑的組合， 例如優(yōu)選1,4 - 二噁烷與水的組合。
對于除了丙交酯-己內(nèi)酯共聚物以外的聚合物，前述溶劑也 沒有特別限制。具體地說，聚乳酸(PLA)例如可以采用與丙 交酯-己內(nèi)酯共聚物的溶劑同樣的溶劑，并且可以例舉同樣的組 合溶劑。另外，聚乙醇酸(PGA)的良溶劑例如優(yōu)選是六氟異丙醇(1,1，1，3,3，3-六氟-2-丙醇)，它的不良溶劑例如優(yōu)選是己烷、 氯仿、醚類等。
前述聚合物通常根據(jù)前述原料配制用溶劑中的良溶劑的比 例和不良溶劑的比例(尤其不良溶劑的比例)溶解或者凝膠化。 因此，在溶解前述聚合物的情況下，例如優(yōu)選按以下添加比例。 另外，以下的條件只是一個例子，本發(fā)明不限于該條件。例如， 在25。C下，在將4重量份的前述聚合物溶解在96重量份的前述配 制用溶劑中的情況下，最終獲得的原料(100重量％)中良溶劑 的添加比例優(yōu)選設(shè)定為例如超過84.48重量％的比例，更優(yōu)選為 83.52重量％以上。對前述良溶劑的添加比例的上限沒有限制， 例如為96重量％。另外，例如，在同樣條件下，最終獲得的原 料(100重量％)中的不良溶劑的添加比例例如優(yōu)選i殳定在12 40重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為12 ~ 16重量％的范圍內(nèi)。對前述 不良溶劑的添加比例的下限沒有限制，例如為0重量％。另外， 通過4吏前述良溶劑的比例與前述不良溶劑的比例在前述范圍內(nèi) 變動，例如可以改變所形成的孔徑的大小和孔隙率、強度、厚 度、物質(zhì)透過性、粘結(jié)性。另外，本發(fā)明不限于這些條件，例 如在同樣條件下，不良溶劑的比例可以是0以上小于12重量％的 范圍。
前述溶液原料例如通過將前述共聚物溶解在前述原料配制 用溶劑中來配制。對該溶液原料(100重量％)中的前述共聚物 的添加比例沒有限制，下限例如為0.1重量％以上，優(yōu)選為2重 量％以上，更優(yōu)選為3重量％以上，其上限例如為24重量％以下， 優(yōu)選為8重量％以下，更優(yōu)選為5重量％以下。另外，前述共聚 物與前述良溶劑的重量比例如優(yōu)選為(4:96) ~ (3.52:84.48)。前 述共聚物與前述不良溶劑的重量比例如優(yōu)選為(4:0) ~ (3.52:12)。(凝膠原料)
前述凝月交原并牛例如可以通過下述工序(Al ) ~ (A3)來酉己 制。在下述工序(A2)中，液相與凝月交相的分離例如可以通過 目測來判斷。另外，在下述工序(A3)中，例如，凝膠相的回 收可以不嚴格進行，例如，在操作上，可以包含液相(原料配 制用溶劑)。
(Al )將聚合物與溶劑混合而配制混合液的工序， (A2)放置前述混合液，分離為液相與凝膠相的工序， (A3 )將前述凝膠相作為前述凝膠化物進行回收的工序。 作為將前述聚合物凝膠化的原料配制用溶劑，只要能夠?qū)?前述聚合物凝膠化即可，對其種類沒有任何限制，例如可以列 舉前述良溶劑與不良溶劑的混合液。良溶劑和不良溶劑例如可 以是如前所述的那些，作為良溶劑與不良溶劑的組合，例如優(yōu) 選l，4-二噁烷與水的組合。
如前所述，通常，根據(jù)前述原料配制用溶劑中的良溶劑的 比例和不良溶劑的比例(尤其不良溶劑的比例)，前述聚合物溶 解或凝膠化。因此，在將前述聚合物凝膠化的情況下，例如優(yōu) 選以下的添加比例。另外，以下的條件是一個例子，本發(fā)明不 限于該條件。例如，在25。C下，在將4重量份的前述聚合物與96 重量份的前述配制用溶劑混合的情況下，前述工序(Al)的前 述混合液(100重量％)中的不良溶劑的添加比例優(yōu)選"i殳定為例 如為12重量％以上。對前述不良溶劑的添加比例的上限沒有限 制，例如為40重量％以下，優(yōu)選為35重量％以下。另外，例如， 在同樣條件下，前述混合液(100重量％)中的良溶劑的添加比 例優(yōu)選設(shè)定在例如為84.48重量％以下。對前述良溶劑的添加比 例的下限沒有限制，可以為57.6重量％以上，更優(yōu)選為62.4重量 %以上。對前述混合液(100重量％)中的共聚物的添加比例沒有限
制，下限例如為0.1重量％以上，優(yōu)選為2重量％以上，更優(yōu)選為 3重量％以上，其上限例如為24重量％以下，優(yōu)選為8重量％以下， 更優(yōu)選為5重量％以下。另外，前述共聚物與前述良溶劑的重量 比例如優(yōu)選為(3.52:84.48) ~ (2.4:57.6)。前述共聚物與前述不良 溶劑的重量比例如優(yōu)選為(3.52:12) ~ (2.4:40)。
前述溶液原料和前述凝膠原料在同樣條件下冷凍干燥的情 況下，例如，分別表現(xiàn)了如下的不同物性。源于前述溶液原料 的多孔質(zhì)部件與源于前述凝膠原料的多孔質(zhì)部件相比，例如， 孔徑相對較大，而且孔隙率相對較高。由于具有這種物性，例 如，細胞容易侵入到多孔質(zhì)部件內(nèi)，所以源于前述溶液原料的 多孔質(zhì)部件適合作為細胞、組織的支架的部分。另一方面，與 源于溶液原料的多孔質(zhì)部件相比，源于凝膠原料的多孔質(zhì)部件 例如在同樣厚度的情況下強度相對較高，孔徑相對較小，孔隙 率相對較低。這樣的物性的情況下，例如，細胞難以侵入到多 孔質(zhì)部件內(nèi)，而營養(yǎng)成分、空氣可以通過，所以源于前述凝膠 原料的多孔質(zhì)部件例如適合作為防止與細胞、組織粘連的部分。 因此，在本發(fā)明中，如果使用這種溶液原料和凝膠原料，進行 后述的處理，可以形成如下多孔質(zhì)體，該多孔質(zhì)體例如由于在 某個區(qū)域使用溶液原料而被賦予適于細胞、組織的支架的物性， 而在其它區(qū)域由于使用凝膠原料而被賦予強度以及防止細胞或 組織粘連的物性。
這樣，雖然作為一個實例說明了使用溶液原料和凝膠原料 時所賦予的物性，但本發(fā)明決不受此限制。例如，即使使用兩 種以上溶液原料，也能提供不同的物性。也就是說，根據(jù)前述 溶液原料中的聚合物的種類、添加比例、原料配制用溶劑中的 良溶劑與不良溶劑的添加比例(尤其不良溶劑的添加比例)，可以改變多孔化時的物性(例如孔徑、孔隙率、強度、厚度、物 質(zhì)透過性、粘結(jié)性等)。另外，例如，通過使用兩種以上的凝膠 原料，也可以提供不同的物性。也就是說，例如，根據(jù)前述凝 膠原料中的聚合物的種類、添加比例、原料配制用溶劑中的良 溶劑與不良溶劑的添加比例，可以改變多孔化時的物性。另夕卜， 即使在使用同樣聚合物的情況下，例如，通過改變其添加比例、 原料配制用溶劑的組成，多孔質(zhì)的物性不同。因此，例如，可
具體地說，例如，在溶液原料的情況下，隨著原料配制用 溶劑中的不良溶劑的比例增加，在所得多孔質(zhì)體的物性中，例 如，孔隙率降低，孔徑減小，強度提高，物質(zhì)透過性降低。另 外，在凝膠原料的情況下，隨著原料配制用溶劑中的不良溶劑 的比例增加，在所得多孔質(zhì)體的物性中，例如，孔隙率降低， 孔徑基本上沒有變化，強度提高。 (B)各原料的冷凍
接著，將各原料冷凍為所需的形狀，形成各原料的冷凍體。 前述冷凍體的形狀例如可通過使用成形模具而設(shè)定為所需形 狀。
根據(jù)本工序中所形成的各冷凍體的形狀，例如，可以調(diào)節(jié) 最終獲得的多孔質(zhì)體中的、源于各原料的區(qū)域的形狀。具體地 說，根據(jù)各冷凍體的厚度，例如可以調(diào)節(jié)最終獲得的多孔質(zhì)體 中的、源于各原料的多孔質(zhì)區(qū)域的厚度。例如，通過在成形模 具中澆鑄(投入)原料至所需高度(厚度)，可以調(diào)節(jié)前述冷凍 體的厚度。例如，在最終獲得的多孔質(zhì)體中，如果想要將源于
某種原料的多孔質(zhì)區(qū)域的厚度設(shè)定為200jum左右，在本工序中， 可以在成形模具內(nèi)澆鑄前述原料至200ium左右的高度(厚度) 并形成冷凍體。由此，在最終獲得的多孔質(zhì)體中，可以將由前述原料形成的多孔質(zhì)區(qū)域的厚度調(diào)節(jié)為200iAm左右。另外，通 過改變原料配制用溶劑的組成，可以調(diào)節(jié)最終獲得的多孔質(zhì)體 的厚度。具體地說，通過相對減小原料中的不良溶劑的比例， 可以使所得多孔質(zhì)的厚度相對變薄，另一方面，通過相對提高 原料中不良溶劑的比例，可以使所得多孔質(zhì)體的厚度相對變厚。 這樣，只要改變原料中的不良溶劑的比例，例如，通過在成形 模具內(nèi)澆鑄原料至200pm左右的高度(厚度)并形成冷凍體， 可以將最終獲得的多孔質(zhì)體的厚度例如調(diào)節(jié)在100 200pm左 右的范圍內(nèi)。這樣，由于可以極其容易地調(diào)節(jié)厚度，所以很容 易實現(xiàn)多孔質(zhì)體的薄膜化和各區(qū)域的薄層化。
對冷凍溫度沒有限制，只要是前述各原料冷凍的溫度即可。 具體地說，冷凍溫度優(yōu)選是前述原料(例如聚合物和溶劑的混 合物)的共晶點溫度以下。前述共晶點通常是指兩種以上物質(zhì) 的混合物結(jié)晶時的溫度。前述溫度例如為低于0 。C ,優(yōu)選為-10 °C 以下，更優(yōu)選為-50。C ~-10°C。對冷凍處理時間沒有限制，例 如，根據(jù)各原料的量、成形模具內(nèi)投入的原料的高度(厚度) 等而適宜設(shè)定。在前述成形模具內(nèi)澆鑄的原料的厚度例如為 200 ~ 500ium左右的情況下，可以在前述溫度條件下放置30 60 秒。
以下用圖l來說明形成前述冷凍體的一個實例。圖l是示出 了使用成形模具形成冷凍體的工序的示意圖。另外，該圖是一 個實例，不限制本發(fā)明。
如圖1(A)所示，首先，準備框狀成形模具10與板狀體lla。 雖然圖l (A)中的成形模具10的形狀為四方形的框狀，但不限 于此。成形模具10的高度例如優(yōu)選與冷凍體的所需厚度一致。 對成形模具IO的材質(zhì)沒有特殊限制，但例如從導(dǎo)熱性優(yōu)異的觀 點來看，優(yōu)選由金屬制造。另外，對板狀體lla沒有特定限制，但從后來與冷凍體剝離容易的觀點來看，聚四氟乙烯等氟樹脂 制備的片材是優(yōu)選的。
然后，如圖(B)所示，在板狀體lla上配置成形模具10。 此時，板狀體lla與成形模具10之間優(yōu)選沒有間隙。然后，如圖 (C)所示，在板狀體lla上配置的成形模具10的內(nèi)部澆鑄原料 12。此時，優(yōu)選澆鑄原料12達到成形模具10的上部的開放面， 使得成形模具10的內(nèi)部被裝滿。如果這樣做，如前所述，由于 可將成形體10的高度設(shè)定為與冷凍體所需厚度相同，可以容易 地調(diào)節(jié)所形成的冷凍體的厚度。由于可以這樣通過澆鑄來調(diào)節(jié) 厚度，所以冷凍體例如可以做成非常薄的厚度，例如lmm以下 的薄膜形狀。接著，如圖(D)所示，在成形模具10的上部的 開放面上進一步覆蓋板狀體llb之后進行冷凍處理。此時，由于 在冷凍處理中形成的冷凍體的上下方向通過狀體11 a和11 b支 撐，可以維持冷凍體的形狀。因此，冷凍處理前后的冷凍體的 操作變得非常容易。
(Cl)冷凍體的集合體的形成和冷凍狀態(tài)的解除
接著，使前述冷凍體彼此接觸，形成前述冷凍體的集合體。 在該(Cl)工序中，對集合體的形狀沒有限制。根據(jù)多孔質(zhì)體 的使用目的等，能夠決定集合體的形狀、冷凍體的配置部位。 因此，例如可以列舉在冷凍體的厚度方向上層疊的集合體、在 冷凍體的面方向上并列接觸的集合體等。將本發(fā)明的多孔質(zhì)體 用作生物材料的情況下，例如，優(yōu)選形成在冷凍體的厚度方向 上層疊的集合體。根據(jù)本發(fā)明，例如，可以按所需數(shù)目和所需 順序?qū)盈B所需厚度的冷凍體。
對這種集合體的形狀沒有限制，但在本實施方案中，以將 各冷凍體彼此層疊而形成前述冷凍體的層疊體為例來進行說 明。前述冷凍體的層疊優(yōu)選在維持各冷凍體的形狀的狀態(tài)下進 行。對層疊處理的溫度條件沒有限制，但由于需要維持前述冷 凍體的形狀，例如，優(yōu)選在前述工序(B)的冷凍處理的溫度 條件下進行層疊處理。另外，在本工序中，所謂"維持冷凍體的 形狀"是指，對于冷凍體而言，不僅包括完全維持前述工序(B) 結(jié)束時的冷凍狀態(tài)，例如還包括維持可以進行層疊處理操作的 形狀。因此，在層疊時，即使在各冷凍體開始融解的情況下， 只要能層疊處理即可。
以下用圖2來說明將2個冷凍體層疊的工序的 一 個實例。圖2 是示出將前述圖l中形成的冷凍體層疊的工序的示意圖。
首先，如圖2(A)所示，與前述圖l同樣地準備2個冷凍體 (131和132)。 2個冷凍體(131和132)分別存在于在兩個面配 置板狀體(llla和lllb, 112a和112b)的框狀成形才莫具(101和 102 )的內(nèi)部。接著，如圖2 ( B )所示，剝離 一個面的板狀體 (llla、 112a)。由此，形成了在成形模具(101、 102)的內(nèi)部 的冷凍體(131、 132)的一個面露出的狀態(tài)。而且，如圖2 ( C) 所示，將2個冷凍體(131、 132)層疊，使得冷凍體(131、 132) 的露出面4^觸。
接著，讓前述集合體處于前述冷凍體開始融化的條件下。 由此，各冷凍體開始融化，在冷凍體與冷凍體的接觸部分中， 二者的組成成分混在一起。因此，如果在下一道工序中前述集 合體進行冷凍干燥處理，那么可獲得各層的邊界部分變成渾然 一體的多孔質(zhì)體。
在本發(fā)明中，所謂"冷凍體開始融解的條件下"，例如可以 稱之為冷凍體的冷凍狀態(tài)解除的溫度條件下，可以列舉超過融 解點的溫度條件、超過共晶點的溫度條件等。另外，在本發(fā)明 中，"冷凍體開始融解的條件下"例如包括如前述的(Cl)工序中的集合體、(C2)工序中的冷凍體維持可以操作的形狀的條 件下。
該處理例如通過讓前述層疊體處于構(gòu)成前述集合體的各冷 凍體的融點中最高融點以上的溫度條件下來進行。另外，可通 過處于超過構(gòu)成各冷凍體的各原料(聚合物與溶劑的混合物) 的共晶點中的最高共晶點的溫度來進行。作為前述溫度的具體 例，例如為-10。C以上，優(yōu)選為0 25。C，更優(yōu)選為10 20。C。 另外，對處理時間沒有限制，例如在25。C下處理的情況下，優(yōu) 選為30秒以上，更優(yōu)選為60秒，對上限沒有限制，例如為600 秒以下，優(yōu)選為300秒以下。另外，如前述，代替工序(Cl ) 的工序(C2 )也可以在各冷凍體開始融解的狀態(tài)下層疊冷凍體。 另外，在低溫條件下，例如，可以通過導(dǎo)熱體^U又融解冷凍體 的層疊部分。此時，可以讓各冷凍體各自融解，也可以讓后來 接觸(層疊)的冷凍體中的任何一個融解。 (D)冷凍干燥
接著，通過冷凍干燥前述集合體，形成一體化的多孔質(zhì)體。 具體地說，例如，通過在冷凍(以下稱為"再冷凍")之后在減 壓下干燥，將前述集合體多孔質(zhì)化。由此，與以往用粘結(jié)劑等 將預(yù)先多孔質(zhì)化的部件粘結(jié)所獲得的多孔質(zhì)部件的層疊體不 同，例如，通過一次多孔質(zhì)化處理，可以獲得包括源于各原料 的各個多孔質(zhì)區(qū)域的多孔質(zhì)體。而且，這樣獲得的多孔質(zhì)體的
例如，在層疊體的情況下，在厚度方向上形成孔徑、孔隙率、 強度、厚度、物質(zhì)透過性、粘結(jié)性等不同的區(qū)域。冷凍干燥例 如可以^吏用市售的冷凍干燥才幾進行，例如可以4吏用商品名 TF5-85ATANCS (寶制作所制造)等。
在前述冷凍干燥處理中，進一步通過調(diào)節(jié)再冷凍時的冷卻速度，例如對所得多孔質(zhì)體，可以進一步進行孔徑的均勻化和
平均孔徑的控制。冷卻速度例如為1000。C/hr以下，優(yōu)選為3~
100(TC/hr的范圍，更優(yōu)選為3 ~ 300。C/hr的范圍，還更優(yōu)選為3 ~
180。C/hr的范圍，特別優(yōu)選為5 180。C/hr的范圍。另外，在使
用前述冷凍干燥機的情況下，例如，將冷卻架的溫度控制為以
這些范圍內(nèi)的一定速度降低。通過這樣調(diào)節(jié)冷卻速度，例如，
在源于前述溶液原料的多孔質(zhì)區(qū)域中，例如，可以更均勻地形
成寬范圍的孔徑(例如100pm以上)。
另外，在本發(fā)明中，可以進行工序(C2)來代替前述工序
(Cl)。如前述，工序(C2)是在使前述各冷凍體處于前述冷
凍體開始融化的條件下之后形成前述冷凍體的集合體的工序。
對前述條件沒有特定限制，可以列舉如前述的同樣溫度條件等。
在前述工序(B)中，例如在用設(shè)定在規(guī)定冷凍溫度的冷凍裝
置將原料冷凍的情況下，可以是從用于層疊的冷凍裝置中取出 冷凍體時產(chǎn)生的融化。
這樣，可以獲得在所需區(qū)域中物性不同的本發(fā)明的多孔質(zhì) 體。本發(fā)明的多孔質(zhì)體可以作為生物材料使用。具體地說，可 以作為防粘連材料、再生醫(yī)療、細胞培養(yǎng)等的支架材料、人造 氣管、給藥系統(tǒng)(Drug Delivery System )材料(DDS材料)使用。
以下通過實施例來更具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。
實施例1
制造表面和背面的孔徑與內(nèi)部的孔徑不同的多孔質(zhì)體。 (1 )多孔質(zhì)體的原料的配制 如下述，配制兩種原料(原料1和原料2 )。 首先，準備L-丙交酯與s-己內(nèi)酯的組成比(摩爾比)為75:2的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物(LA/CL=75/25 )。將該共聚物(X)與 1，4-二噁烷(Y)與水(Z)按重量比(X:Y:Z)為4:96:0 (不添 加水)的比例混合(總重量為12g)。該混合液是前述丙交酯-己內(nèi)酯共聚物在溶劑中溶解的溶液。該混合液作為原料l,在下 一道工序中原樣使用。另外，準備2份原料1。
另 一 方面，使用同樣的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物 (LA/CL=75/25 ),將前述共聚物(X)與l，4-二噁烷(Y)與水 (Z)按重量比(X:Y:Z)為3.44:82.56:14的比例混合(總重量 為12g)。在該混合液中，前述丙交酯-己內(nèi)酯共聚物凝膠化。因 此，；故置前述混合液，分離為液相和凝J交相，回收前述凝月交相。 該凝膠相作為原料2，在下一道工序中使用。 (2 )冷凍體的形成 接著，根據(jù)圖l,形成冷凍體。首先，準備3組材料，每組 包括2個長17cmx寬17cmx厚度50ium的片材(Teflon(注冊商標) 片材，下同)和l個不銹鋼制的成形模具。前述成形模具為四方 形的框狀，內(nèi)部尺寸為長8.8cmx寬8.8cmx深度0.26mm,夕卜部尺 寸為長17cmx寬17cmx深度0.26mm。將前述框狀的成形模具配 置在前述片材上，將原料澆鑄到前述成形模具上部的開放面， 使得前述成形模具的內(nèi)部被裝滿。然后，在前述成形模具上部 的開放面用另一片材覆蓋。這樣，用原料1制備2組內(nèi)部裝滿前 述原料的成形模具組，再用原料2制備1組內(nèi)部裝滿前述原料的 成形模具組。
然后，將前述3個成形模具組以任何 一 個片材面向下的方式 置于冷卻至-8(TC的鋁板上，放置1分鐘。由此，將前述成形模 具內(nèi)部的原料1和原料2冷凍。以下將原料1的兩個冷凍體分別稱 為冷凍體1 a和冷凍體1 b,原料2的冷凍體稱為冷凍體2 a 。 (3 )冷凍體的層疊分別從具有前述冷凍體la的成形模具組和具有前述冷凍體 2a的成形模具組剝離 一側(cè)的片材，將冷凍體la和冷凍體2a層疊， 使得各冷凍體的露出面接觸。而且，進一步剝離具有前述冷凍
體2a的成形模具的另 一側(cè)的片材，從具有冷凍體lb的框模具剝 離 一側(cè)的片材，按照冷凍體2a的露出面與冷凍體lb的露出面接 觸的方式，將層疊有前述冷凍體1 a的前述冷凍體2a與冷凍體lb 層疊。這樣，制備了冷凍體la、冷凍體2a和冷凍體lb依次接觸 的三層層疊體。片材的剝離和冷凍體的層疊在-80。C的條件下進 行。另外，該層疊體的表面和背面用片材覆蓋，側(cè)面被層疊的 三個成形模具所覆蓋。 (5 )融解
將該三層層疊體在25。C的條件下靜置1分鐘，由此，各冷凍 體稍微融解。
(6)冷凍干燥
并且，將該層疊體用冷凍干燥機(商品名TF5-85TANCS， 寶制作所制造)冷凍干燥。具體地說，將前述冷凍干燥機的冷 卻架冷卻至-5 0 。C ,將覆蓋前述層疊體的 一 側(cè)的片材剝離并以使 另一片材面向下的方式配置在該冷卻架上。而且，將冷凍干燥 機內(nèi)的前述冷卻架的溫度在-50。C下保持l小時，然后，在減壓 條件下，用12小時將溫度從-50。C升高到25。C (升溫速度6.3。C/ 小時)，在達到25。C時，冷凍干燥結(jié)束。
剝離前述另一側(cè)的片材，取下層疊的3個成形模具，取出內(nèi) 部的多孔質(zhì)體。用截面掃描型電子顯4鼓鏡(商品名SEMEDX N 型日立制作所公司制造)確認該多孔質(zhì)體的截面。該結(jié)果在 圖3中示出。
如圖3所示，冷凍體la、冷凍體2a和冷凍體lb的層疊體融解域(1A、 2A、 1B)的多孔質(zhì)體。另外，如圖3所示，各區(qū)域之 間沒有明確的邊界(界面)，被認為是一體化物。 實施例2
(1 )原料的配制
使用與實施例l相同的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物，將前述共聚 物(X)與l，4-二噁烷(Y)與水(Z)按重量比(X:Y:Z)為 3.36:80.64:16的比例混合(總重量為12g)。在該混合液中，前 述丙交酯-己內(nèi)酯共聚物凝膠化。因此，放置前述混合液，使液 相與凝膠相分離，回收前述凝膠相。該凝月交相作為原料3在下一 道工序中使用。另外，與前述實施例l同樣地，將前述共聚物(X) 與1,4-二噁烷(Y)與水(Z)按重量比(X:Y:Z)為3.44:82.56:14 的比例混合，由該混合液制備原料2 (凝月交相)。 (2)冷凍體的形成
接著，與前述實施例l同樣地準備片材與成形模具的組。在
前述片材上配置前述框狀成形模具，投入原料至前述成形模具 上部的開放面，使得前述成形模具的內(nèi)部被裝滿。然后，在前 述成形模具上部的開放面用另 一片材覆蓋。這樣，用原料2制備 1組內(nèi)部裝滿前述原料的成形模具組，再用原料3制備1組內(nèi)部裝 滿前述原料的成形模具組。
以前述2個框形模具組的 一側(cè)片材面向下的方式，置于冷卻 至-80。C的鋁板上，放置1分鐘。由此，將前述成形模具內(nèi)部的 原料2和原料3冷凍。以下，原料2的冷凍體稱為冷凍體2a，原料 3的冷凍體稱為冷凍體3a。 (4)層疊
分別從具有前述冷凍體2a的框形模具組和具有前述冷凍體 3a的框形模具組剝離一側(cè)的片材，按照各冷凍體的露出面接觸 的方式，將冷凍體2a和冷凍體3a層疊。這樣，制備了冷凍體2a和冷凍體3 a依次接觸的兩層層疊體。片材的剝離和冷凍體的層 疊在-80。C的條件下進行。另外，該層疊體的表面和背面用片材 覆蓋，側(cè)面被層疊的兩個成形模具所覆蓋。 (5 )融解
將該兩層的層疊體在25。C的條件下靜置1分鐘。由此，各冷 凍體稍微融化，冷凍體與冷凍體一體化。 (6)冷凍干燥
并且，將該層疊體用冷凍干燥機(商品名TF5-85TANCS， 寶制作所制造)冷凍干燥。具體地說，將前述冷凍干燥機的冷 卻架冷卻至-50。C ,以覆蓋前述各層疊體的 一 側(cè)的片材面向下的 方式配置在冷卻架上。而且，將冷凍干燥機內(nèi)的前述冷卻架的 溫度在-50。C保持l小時，然后，在減壓條件下，用12小時將溫 度從-50。C升高到25。C (升溫速度6.3。C/小時),在達到25。C時， 終止冷凍干燥。
剝離兩面的片材，取下層疊的2個成形模具，取出內(nèi)部的多 孔質(zhì)體。用截面掃描型電子顯微鏡(商品名SEMEDX N型日 立制作所公司制造)確認該多孔質(zhì)體的截面。該結(jié)果在圖4中示 出。
如圖4所示，冷凍體2a和冷凍體3a的層疊體融解后，通過冷 凍干燥，獲得了在厚度方向上存在孔徑不同的2個區(qū)域(2A、 3A)的多孔質(zhì)體。另外，如圖4所示，各區(qū)域之間沒有明確的 邊界(界面)，被認為是一體化物。 (參考例l )
按下表所示的重量比，將丙交酯-己內(nèi)酯共聚物(P(LA/CL)) 與1，4-二噁烷和水混合。而且，將這些的混合液投入到管形瓶 內(nèi)，在25。C下i文置，確i人維持溶液狀態(tài)還是分離為液相和凝月交 相。結(jié)果，樣品A C是溶液，樣品D Q分離為液相和凝膠相。[表l]
樣品共聚物二噁烷水
A4. 0096. 000
B3. 8091.205
C3. 6086.4010
D3. 5284. 4812
E3.4883. 5213
F3. 4482. 5614
G3.4081.6015
H3. 3680. 6416
I3. 3279. 6817
J3. 2878. 7218
K3. 2477. 7619
L3. 2076. 8020
M3. 1274. 8822
N3.0072. 0025
02.8067. 2030
P2. 6062. 4035
Q2. 4057.6040
工業(yè)實用性
這樣，根據(jù)本發(fā)明，不用將預(yù)先多孔質(zhì)化的部件粘結(jié)，就 可以獲得在所需區(qū)域顯示不同物性的多孔質(zhì)體。根據(jù)本發(fā)明， 僅僅改變原料的組成比、配置所需形狀的冷凍體，經(jīng)過一次冷 凍干燥處理，就可以制備各種各樣的多孔質(zhì)體。因此，本發(fā)明 的制備方法尤其在提供前述醫(yī)療領(lǐng)域的生物材料中是極其有用 的技術(shù)。
28
權(quán)利要求
1.一種制備在所需區(qū)域具有不同物性的多孔質(zhì)體的方法，其特征在于，包括下述工序(A)～(D)(A)制備包含聚合物和溶劑的不同組成的2種以上原料的工序；(B)將前述各原料冷凍為所需形狀而形成前述各原料的冷凍體的工序；(C)包括下述工序(C1)和(C2)的至少一個的、形成前述冷凍體的集合體的工序(C1)形成前述冷凍體的集合體，然后使前述集合體處于前述冷凍體開始融化的條件下的工序，(C2)使前述各冷凍體處于前述冷凍體開始融化的條件下，然后形成前述冷凍體的集合體的工序；(D)在前述工序(C)之后，將前述集合體冷凍干燥而形成多孔質(zhì)體的工序。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中所形成的前述多孔質(zhì)體是在厚度方向上物性不同的多孔質(zhì)體，在前述工序(C)中，將前述冷凍體彼此層疊，形成前述冷凍體的層疊體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中前述物性是選自平均孔徑、孔隙率、強度、厚度、物質(zhì)透過性和粘結(jié)性中的至少一個。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中在前述工序(B)中，將前述各原料在其共晶點以下的溫度條件下冷凍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中在前述工序(B)中，將前述各原料在低于O'C下冷凍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中在前述工序(C1)中，使前述集合體處于構(gòu)成前述集合體的各冷凍體的融點中最高融點以上的溫度條件下。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中，使前述工序(CI )中的前述集合體或前述工序(C2)中的前述冷凍體處于0。C以上25。C以下的溫度條件下。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中在工序(Cl)或工序(C2)中，在前述條件下的處理時間為30秒以上。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中前述聚合物為丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中在丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物中，丙交酯與己內(nèi)酯的摩爾比為90:10 ~ 10:90的范圍。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中前述溶劑是對前述聚合物顯示溶解性的溶劑、以及對前述聚合物顯示溶解性的溶劑與對前述聚合物顯示不溶解性的溶劑的混合溶劑中的至少一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中前述工序(A)中的至少一種原料是前述聚合物溶解于前述溶劑中的溶液。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中前述聚合物在前述溶液中的添力o比例是O.l ~ 24重量％。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中，前述工序(A)中的至少一種原料是丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物溶解于前述溶劑中的溶液，前述溶劑包括對前述共聚物顯示溶解性的溶劑，在100重量％的前述原料中，對前述共聚物顯示溶解性的溶劑的比例為超過84.48重量％的比例。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其中前述溶劑是包含對前述共聚物顯示溶解性的溶劑與對前述共聚物顯示不溶解性的溶劑的混合溶劑，在10 0重量％的前述原料中，前述顯示不溶解性的溶劑的比例為 <氐于12重量％的比例。
16. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其中前述工序(A)中的至少 一種原料是用前述溶劑凝膠化的前述聚合物的凝膠化物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的制備方法，其中在工序(A)中，通過以下工序(Al) ~ (A3)來制備前述凝膠化物(Al )將前述聚合物與前述溶劑混合而配制混合液的工序，(A2)放置前述混合液，分離為液相與凝月交相的工序，(A3 )將前述凝膠相作為前述凝膠化物進行回收的工序。
18. 4艮據(jù)^^利要求17所述的制備方法，其中在前述工序(Al )的100重量％的前述混合液中，前述聚合物的比例為O.l ~24重量％。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其中，前述工序(Al)中的前述聚合物是丙交酯與己內(nèi)酯的共聚物，前述溶劑是包含對前述共聚物顯示溶解性的溶劑與對前述共聚物顯示不溶解性的溶劑的混合溶劑，在前述工序(Al )的100重量％的前述混合液中，顯示不溶解性的溶劑的比例為12 ~ 40重量％。
20. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的制備方法，其中對前述共聚物顯示溶解性的溶劑是選自1，4-二噁烷、碳酸二甲酯、氯仿和丙酮中的至少一種。
21. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的制備方法，其中對前述共聚物顯示不溶解性的溶劑是選自水、乙醇、叔丁醇和己烷中的至少一種溶劑。
22. —種多孔質(zhì)體，其根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法獲得。
23. —種生物材料，其特征在于，所述生物材料包含多孔 質(zhì)體，前述多孔質(zhì)體包含根據(jù)權(quán)利要求22所述的多孔質(zhì)體。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的生物材料，前述生物材料是防 粘連材料、支架材料、人造血管、人造氣管或者給藥系統(tǒng)材料。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過多孔質(zhì)化處理制備在所需區(qū)域中具有不同物性的多孔質(zhì)體的方法，該方法不是用粘合劑等將預(yù)先多孔質(zhì)化的2個以上部件粘合。配制含有聚合物和原料配制用溶劑的原料。作為前述原料，制備至少兩種以上不同組成的原料。而且，通過將前述各原料冷凍為所需的形狀，形成前述各原料的冷凍體。讓所形成的冷凍體彼此接觸，形成前述冷凍體的集合體，讓前述集合體處于前述冷凍體開始融化的條件下，然后將前述集合體冷凍干燥。這樣，可以獲得具有不同物性的區(qū)域的多孔質(zhì)體。這種多孔質(zhì)體例如可以用作防粘連材料、細胞培養(yǎng)等的支架材料。
文檔編號C08J9/28GK101541868SQ20088000059
公開日2009年9月23日 申請日期2008年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日
發(fā)明者平井聰, 棧敷俊信 申請人:株式會社Jms