專利名稱：：具有可變抗衡離子含量的吸收性聚合物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總的來(lái)說(shuō)涉及包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物的組合物，所述聚合物包括在鹽水中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們質(zhì)量的那些。本發(fā)明總的來(lái)說(shuō)還涉及包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，條件是當(dāng)氫是唯一的其它抗衡離子時(shí)，鈉不超過(guò)總的結(jié)合抗衡離子的60%。本發(fā)明總的來(lái)說(shuō)還涉及制備具有可變抗衡離子含量的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物的方法，所述聚合物包括在鹽水中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們質(zhì)量的那些。本發(fā)明總的來(lái)說(shuō)還涉及用于治療個(gè)體的方法，包括例如調(diào)節(jié)個(gè)體中一種或多種離子的水平，(ii)從個(gè)體中除去流體，和/或(iii)從個(gè)體中除去廢物。本發(fā)明還涉及用于治療患有與離子失衡和/或流體潴留增加有關(guān)的疾病或障礙的個(gè)體的方法，包括用于治療腎終末期疾病(ESRD)、慢性腎臟疾病(CKD)、充血性心力衰竭(CHF)或高血壓的方法。
背景技術(shù)：
：許多疾病和障礙與離子失衡(例如，高鉀血癥、高鈣血癥、高磷酸鹽血癥和高草酸鹽尿)和/或流體潴留增加(例如，充血性心力衰竭和腎終末期疾病(ESRD))有關(guān)。例如，鉀水平增加的患者可表現(xiàn)出不適、心悸、肌無(wú)力以及在嚴(yán)重的情況下出現(xiàn)心律失常等多種癥狀。而且，例如，鈉水平增加(例如高鈉血癥)的患者可表現(xiàn)出包括嗜睡、無(wú)力、易怒、水腫以及在嚴(yán)重的情況下出現(xiàn)癲癇發(fā)作和昏迷在內(nèi)的多種癥狀。另外，流體潴留的患者常常患有水腫(例如，肺水腫和/或腿水腫)和血液中廢物積累(例如，脲、肌酸酐、其它含氮廢物，以及電解質(zhì)或礦物質(zhì)，如鈉、磷酸鹽和鉀)。對(duì)于與離子失衡和/或流體潴留增加有關(guān)的疾病或障礙的治療試圖恢復(fù)離子平衡和減少流體潴留。例如，與離子失衡有關(guān)的疾病或障礙的治療可以利用離子交換樹(shù)脂來(lái)恢復(fù)離子平衡。與流體潴留增加有關(guān)的疾病或障礙的治療可以包括采用利尿法(例如，施用利尿劑和/或透析，如血液透析或腹膜透析以及身體里累積的廢物糾正。另外地或作為替代選擇，對(duì)于離子失衡和/或流體潴留增加的治療可包括限制電解質(zhì)和水的飲食攝入。然而，目前治療的有效性和/或患者依從性低于期望值。發(fā)明_既述本發(fā)明提供了具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物的組合物，所述聚合物包括具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，以及制備和使用該類聚合物的方法。本發(fā)明提供了包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，所述珠粒包括在鹽水溶液中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們質(zhì)量的那些，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，同時(shí)結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。抗衡離子可以包括無(wú)機(jī)和/或有機(jī)抗衡離子。例如，無(wú)機(jī)抗衡離子包括氫、鈉、鉀、鈣、鎂和/或銨，而有機(jī)抗衡離子可以包括膽堿、精氨酸和/或賴氨酸。本發(fā)明還提供了調(diào)節(jié)個(gè)體中一種以上離子的水平的方法，其是通過(guò)獲得一種或多種本發(fā)明的組合物和對(duì)個(gè)體施用所述組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。所述組合物可以在個(gè)體中與一種或多種離子結(jié)合從而降低所述個(gè)體中一種或多種離子的水平?；蛘?，所述組合物可以在個(gè)體中釋放一種或多種離子從而增加所述個(gè)體中一種或多種離子的水平(例如，全身、血清、糞便和/或尿的水平)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物可以在個(gè)體中與一種或多種離子結(jié)合從而降低所述個(gè)體中一種或多種離子的水平，并且所述組合物可以在個(gè)體中釋放一種或多種離子從而增加所述個(gè)體中一種或多種離子的水平。本發(fā)明還提供了從個(gè)體中除去流體的方法，其是通過(guò)獲得一種或多種本發(fā)明的組合物和對(duì)個(gè)體施用所述組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，流體可以從胃腸道(例如，小腸)除去。任選地，可以(一起或與聚合物分開(kāi))施用一種或多種物質(zhì)以增加腸中流體的量。本發(fā)明還提供了從個(gè)體中除去一種或多種廢物的方法，其是通過(guò)獲得一種或多種本發(fā)明的組合物、對(duì)個(gè)體施用所述組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明還提供了制備交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的方法，所述珠粒在鹽水溶液中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量，該方法是通過(guò)獲得聚電解質(zhì)聚合物珠粒、用酸洗滌所述顆粒直到珠粒上100%的結(jié)合抗衡離子是氫以及干燥洗滌過(guò)的珠粒來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物(包括聚合物珠粒)可以被各種包衣所覆蓋。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物可以基本上是包衣的，如包腸溶衣或延遲釋放包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物可以是包衣的劑型，包括其中該劑型基本上是包衣的，如包腸溶衣或延遲釋放包衣。本發(fā)明還公開(kāi)了用于治療個(gè)體如患者的方法。使用某些公開(kāi)的實(shí)施方案，對(duì)具有流體超負(fù)荷情況的個(gè)體進(jìn)行治療。使用某些公開(kāi)的實(shí)施方案，還對(duì)需要除去鈉(例如，減少鈉)的個(gè)體進(jìn)行治療。所述方法包括對(duì)所選的要進(jìn)行所述施用的個(gè)體的腸施用所公開(kāi)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可將聚合物施用到胃腸道的特定區(qū)域。例如，聚合物可以針對(duì)腸道(例如，空腸)。聚合物可以口服施用。本發(fā)明還公開(kāi)了用于制備交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)的方法。所述方法可以包括用交聯(lián)劑由懸浮聚合反應(yīng)、包括由反相懸浮獲得顆粒形式的交聯(lián)聚電解質(zhì)，收集該顆粒，用酸洗滌該顆粒以除去非氫抗衡離子，包括直到基本不含該類抗衡離子，然后干燥洗滌過(guò)的顆粒直到它們?cè)邴}水溶液(例如，生理鹽水)中可以吸收至少20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量，其中100%總的結(jié)合抗衡離子是氫。該干燥的洗滌過(guò)的顆?？梢酝ㄟ^(guò)將包含非氫抗衡離子(例如，鈉、鉀、鎂、鈣、銨、膽堿和/或賴氨酸)的溶液與該顆粒混合而被中和，以制得具有所需抗衡離子含量的顆粒。本文還描述了另外的特征和優(yōu)點(diǎn)，由下面的詳述和附圖它們將變得顯而易見(jiàn)。附圖簡(jiǎn)述附圖1顯示了在大鼠尿中的鈉排出量隨施用的CLP珠粒中的鈉荷載量的變化，如實(shí)施例3中所描述。附圖2顯示了在大鼠糞便中的鈉排出量隨施用的CLP珠粒中的鈉荷載量的變化，如實(shí)施例3中所描述。附圖3顯示了對(duì)于各種鈉荷載的CLP組合物溶脹量隨時(shí)間的變化。發(fā)明詳述本發(fā)明公開(kāi)了具有可變抗衡離子含量的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物，包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物珠粒，其在鹽水溶液中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量。這些聚合物可以含有可變量的結(jié)合抗衡離子，包括例如陽(yáng)離子如鈉和/或鉀)。聚電解質(zhì)具有被抗衡離子占據(jù)的(或理論上被占據(jù)的)多個(gè)離子結(jié)合位點(diǎn)。例如，聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽具有多個(gè)離子結(jié)合位點(diǎn)，所述結(jié)合位點(diǎn)為抗衡離子與之結(jié)合的羧酸基團(tuán)。如本文所述，已經(jīng)制備了具有可變抗衡離子含量-例如95%結(jié)合的氫抗衡離子和5%結(jié)合的鈉抗衡離子-的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物，包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物珠粒。該類具有的結(jié)合氫抗衡離子為總的結(jié)合抗衡離子的95%的聚合物表示該電解質(zhì)的95%離子結(jié)合位點(diǎn)是與氫結(jié)合的(或理論上結(jié)合的)。令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)個(gè)體、包括人類個(gè)體施用時(shí)，本發(fā)明的聚電解質(zhì)聚合物可以結(jié)合和/或釋放一種或多種離子(例如，氫、鈉、鉀、鎂、鈣、銨、膽堿、精氨酸和/或賴氨酸)。因此，這些聚電解質(zhì)聚合物可以用于從個(gè)體中結(jié)合離子，包括除去離子，如鈉、鉀和/或鈣。另外地或作為替代選擇，聚電解質(zhì)聚合物可以將一種或多種結(jié)合離子釋放到胃腸道(例如，小腸)中以增加一種或多種離子的水平(例如，存在一種或多種離子缺乏的情況)。本發(fā)明提供了包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，所述聚合物珠粒在鹽水溶液中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，同時(shí)結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。任選地，交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)可以被碎裂(例如，研磨或碾磨)成更小的顆粒。聚電解質(zhì)聚合物的鹽水保有容量可以體外測(cè)定。優(yōu)選的是在模擬胃腸道生理?xiàng)l件的條件下測(cè)定體外鹽水結(jié)合容量。所公開(kāi)的聚電解質(zhì)聚合物優(yōu)選在鹽水溶液中吸收20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量。用于該類測(cè)定的鹽水溶液在體外測(cè)定時(shí)優(yōu)選具有0.15M的鈉濃度。在具有可變抗衡離子含量的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括聚合物珠粒)的一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是無(wú)機(jī)抗衡離子。在另外一些實(shí)施方案中，所述無(wú)機(jī)抗衡離子選自由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和銨組成的組。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是有機(jī)抗衡離子。在另外一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)抗衡離子選自由膽堿和賴氨酸組成的組。在一些實(shí)施方案中，至少一種抗衡離子是無(wú)機(jī)抗衡離子且至少一種抗衡離子是有機(jī)抗衡離子。在一些實(shí)施方案中，所述無(wú)機(jī)抗衡離子是氫。在一些實(shí)施方案中，氫占總的結(jié)合抗衡離子的大于40%至100%。在一些實(shí)施方案中，氫占總的結(jié)合抗衡離子的100%。在一些實(shí)施方案中，氫占總的結(jié)合抗衡離子的75%。在一些實(shí)施方案中，氫占總的結(jié)合抗衡離子的50%。在一些實(shí)施方案中，氫占總的結(jié)合抗衡離子的25%。在一些實(shí)施方案中，所述無(wú)機(jī)抗衡離子是鈉。在一些實(shí)施方案中，鈉占總的結(jié)合抗衡離子的50%。在一些實(shí)施方案中，鈉占總的結(jié)合抗衡離子的25%。在一些實(shí)施方案中，所述無(wú)機(jī)抗衡離子是鉀。在一些實(shí)施方案中，鉀占總的結(jié)合抗衡離子的100%。在一些實(shí)施方案中，鉀占總的結(jié)合抗衡離子的75%。在一些實(shí)施方案中，鉀占總的結(jié)合抗衡離子的50%。在一些實(shí)施方案中，鉀占總的結(jié)合抗衡離子的25%。在一些實(shí)施方案中，所述無(wú)機(jī)抗衡離子是銨。在一些實(shí)施方案中，銨占總的結(jié)合抗衡離子的100%。在一些實(shí)施方案中，銨占總的結(jié)合抗衡離子的75%。在一些實(shí)施方案中，銨占總的結(jié)合抗衡離子的50%。在一些實(shí)施方案中，銨占總的結(jié)合抗衡離子的25%。在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)抗衡離子是膽堿。在一些實(shí)施方案中，膽堿占總的結(jié)合抗衡離子的100%。在一些實(shí)施方案中，膽堿占總的結(jié)合抗衡離子的75%。在一些實(shí)施方案中，膽堿占總的結(jié)合抗衡離子的50%。在一些實(shí)施方案中，膽堿占總的結(jié)合抗衡離子的25%。在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)抗衡離子是賴氨酸。在一些實(shí)施方案中，賴氨酸占總的結(jié)合抗衡離子的100%。在一些實(shí)施方案中，賴氨酸占總的結(jié)合抗衡離子的75%。在一些實(shí)施方案中，賴氨酸占總的結(jié)合抗衡離子的50%。在一些實(shí)施方案中，賴氨酸占總的結(jié)合抗衡離子的25%。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是氫和鈉。在一些實(shí)施方案中，氫占總的結(jié)合抗衡離子的大于40%至100%，鈉占總的結(jié)合抗衡離子的大于0至小于60%。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是氫和鉀。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是鈉和鉀。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是鈉、鉀和氫。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是氫和銨。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是氫和膽堿。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子是氫和賴氨酸。在一些實(shí)施方案中，聚合物(包括聚合物珠粒)基本上被包衣所覆蓋。在一些實(shí)施方案中，無(wú)論其是包衣的還是未包衣的，聚合物珠粒都被膠囊包裹。在一些實(shí)施方案中，所述膠囊被包衣所覆蓋。在一些實(shí)施方案中，所述包衣是腸溶衣或延遲釋放包衣。在一些實(shí)施方案中，所述聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)個(gè)體中一種或多種(包括一種以上)離子的水平的方法，其是通過(guò)獲得本發(fā)明的組合物、對(duì)個(gè)體施用所述組合物；和調(diào)節(jié)個(gè)體中一種或多種(包括一種以上)離子的水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括鑒別需要調(diào)節(jié)一種以上離子的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)是增加或降低一種或多種離子的水平。在一些實(shí)施方案中，所述組合物結(jié)合并除去個(gè)體中的一種或多種離子，從而降低個(gè)體中一種或多種離子的水平。在一些實(shí)施方案中，所述組合物在個(gè)體中釋放一種或多種離子，從而增加個(gè)體中一種或多種離子的水平。在一些實(shí)施方案中，所述組合物結(jié)合個(gè)體中的一種或多種第一離子，從而降低個(gè)體中一種或多種第一離子的水平，并且所述組合物在個(gè)體中釋放一種或多種第二離子，從而增加個(gè)體中一種或多種第二離子的水平。在一些實(shí)施方案中，所述組合物除去鈉。在一些實(shí)施方案中，所述組合物除去鈉并釋放鉀。在一些實(shí)施方案中，所述組合物除去鈉并除去鉀。在一些實(shí)施方案中，所述組合物除去鈉并除去鉀，但不釋放氫。在一些實(shí)施方案中，所述交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物直接施用于結(jié)腸。在一些實(shí)施方案中，所述交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物直接施用于小腸。在一些實(shí)施方案中，所述聚合物直接施用于空腸。本發(fā)明還提供了從個(gè)體中除去流體的方法，其是通過(guò)獲得本發(fā)明的組合物、對(duì)個(gè)體施用所述組合物和從個(gè)體中除去流體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括鑒別需要除去流體的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括對(duì)個(gè)體施用一種或多種增加腸中流體的量的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述物質(zhì)選自由甘露醇、聚乙二醇和魯比前列酮(Iubiprostone)組成的組。在一些實(shí)施方案中，聚乙二醇具有400-10，000道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，聚乙二醇具有400-4000道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，所述組合物直接施用于結(jié)腸。在一些實(shí)施方案中，所述組合物直接施用于小腸。在一些實(shí)施方案中，所述組合物直接施用于空腸。在一些實(shí)施方案中，所述組合物口服施用。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體患有心臟病。在一些實(shí)施方案中，所述心臟病是充血性心力衰竭和/或高血壓。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體患有腎臟疾病。在一些實(shí)施方案中，所述腎臟疾病是腎變病、腎炎、慢性腎臟疾病(CKD)或腎終末期疾病(ESRD)。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體患有腸障礙或營(yíng)養(yǎng)性障礙。在一些實(shí)施方案中，所述營(yíng)養(yǎng)性障礙是惡性營(yíng)養(yǎng)不良病或麩質(zhì)過(guò)敏性腸病(gluten-sensitiveenteropathy)。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體患有肝病。在一些實(shí)施方案中，所述肝病是肝硬化。在一些實(shí)施方案中，個(gè)體患有內(nèi)分泌障礙、神經(jīng)病學(xué)障礙或免疫系統(tǒng)障礙。在一些實(shí)施方案中，所述內(nèi)分泌障礙是先兆子癇(preclampsia)或子癇。在一些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)病學(xué)障礙是血管神經(jīng)性水腫。本發(fā)明提供了用于從個(gè)體中除去一種或多種廢物的方法，其是通過(guò)獲得本發(fā)明的組合物、對(duì)個(gè)體施用所述組合物和從個(gè)體中除去一定量的一種或多種廢物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括鑒別需要除去一種或多種廢物的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，所述廢物是代謝廢物。在一些實(shí)施方案中，所述代謝廢物是脲、尿酸、肌酸酐、鈉或鉀。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括對(duì)個(gè)體施用一種或多種增加腸中流體的量的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述物質(zhì)選自由甘露醇、聚乙二醇和魯比前列酮組成的組。在一些實(shí)施方案中，所述組合物直接施用于結(jié)腸。在一些實(shí)施方案中，所述組合物直接施用于小腸。在一些實(shí)施方案中，所述組合物直接施用于空腸。在一些實(shí)施方案中，所述組合物口服施用。本發(fā)明還提供了用于制備具有100%結(jié)合氫抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的方法，所述聚合物珠粒在鹽水溶液中吸收約20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量，該方法是通過(guò)獲得交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒、用酸洗滌該顆粒直到珠粒上100%的結(jié)合抗衡離子是氫以及干燥洗滌過(guò)的珠粒來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，所述聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括通過(guò)碾磨將干燥的珠粒碎裂的步馬聚O在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括將完整的或碎裂的珠粒與包含非氫抗衡離子的溶液混合的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述抗衡離子選自氫、鈉、鉀、鎂、鈣、銨、膽堿和賴氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括洗滌完整的或碎裂的珠粒的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括干燥洗滌過(guò)的完整或碎裂的珠粒的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述珠?；旧鲜前碌?。在一些實(shí)施方案中，所述珠粒被膠囊包裹。在一些實(shí)施方案中，所述膠囊被包衣所覆蓋。在一些實(shí)施方案中，所述包衣是腸溶衣或延遲釋放包衣。在一些實(shí)施方案中，所述交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物將耐受酸性條件，包括例如胃腸道中存在的酸性條件。本發(fā)明提供了用于制備交聯(lián)聚電解質(zhì)珠粒的方法，其是通過(guò)將用鈉中和的交聯(lián)電解質(zhì)單體聚合；由所述聚合獲得具有結(jié)合的鈉抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒以及降低珠粒上的結(jié)合的鈉抗衡離子的百分比來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明還提供了用于制備具有低于60%的結(jié)合鈉抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的方法，其是通過(guò)制備具有大于60%的結(jié)合鈉抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒和將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于60%來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將所述珠粒碎裂。在一些實(shí)施方案中，碎裂的珠粒具有212-500微米的粒度。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括將碎裂的珠粒封裝到膠囊中。在一些實(shí)施方案中，所述單體是丙烯酸。在一些實(shí)施方案中，所述聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。在一些實(shí)施方案中，用鈉將單體中和掉約60%至約100%。在一些實(shí)施方案中，用鈉將單體中和掉約80%。在一些實(shí)施方案中，聚合是通過(guò)反相懸浮聚合法進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于60%。在一些實(shí)施方案中，將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于50%。在一些實(shí)施方案中，將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于25%。在一些實(shí)施方案中，將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于10%。在一些實(shí)施方案中，將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于5%。在一些實(shí)施方案中，將結(jié)合的鈉抗衡離子降低至低于1%。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)對(duì)珠粒進(jìn)行酸處理降低結(jié)合的鈉抗衡離子。在一些實(shí)施方案中，將酸處理過(guò)的珠粒洗滌以除去過(guò)量的酸。在一些實(shí)施方案中，將洗滌過(guò)的珠粒干jJyKο在一些實(shí)施方案中，將珠粒封裝在膠囊中。在一些實(shí)施方案中，膠囊基本上被包衣所覆蓋。在一些實(shí)施方案中，珠?；旧媳话滤采w。在一些實(shí)施方案中，所述珠粒包含碎裂的珠粒。本發(fā)明提供了具有結(jié)合抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，所述結(jié)合抗衡離子包含5%或更低的結(jié)合鈉抗衡離子。本發(fā)明還提供了具有結(jié)合抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，所述結(jié)合抗衡離子包含或更低的結(jié)合鈉抗衡離子。本發(fā)明提供了治療患有腎終末期疾病(ESRD)的患者的方法，該方法包括對(duì)患有ESRD的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。本發(fā)明提供了治療患有充血性心力衰竭(CHF)的患者的方法，該方法包括對(duì)患有CHF的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。本發(fā)明提供了治療患有慢性腎臟疾病(CKD)的患者的方法，該方法包括對(duì)患有CKD的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。本發(fā)明提供了治療患有高血壓的患者的方法，該方法包括對(duì)患有高血壓的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)個(gè)體中一種以上離子的水平的方法，該方法包括對(duì)個(gè)體施用包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，所述聚合物珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。本發(fā)明提供了從個(gè)體中除去流體的方法，該方法包括對(duì)個(gè)體施用包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，所述聚合物珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。本發(fā)明提供了從個(gè)體中除去一種或多種廢物的方法，該方法包括對(duì)個(gè)體施用包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，所述聚合物珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。本發(fā)明提供了包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，其中結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%。本發(fā)明還提供了包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，其中結(jié)合的氫抗衡離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。本發(fā)明還提供了包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，其中結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%且結(jié)合的氫抗衡離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。具有可變抗衡離子含量的超吸收性聚電解質(zhì)珠粒的制備超吸收性聚電解質(zhì)珠粒(包括例如聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽珠粒)可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，包括通過(guò)懸浮法(例如，Buchholz,F.L.和Graham,Α.Τ.，“ModernSuperabsorbentPolymerTechnology，”JohnWiley&Sons(1998))制備。該類方法可以包括通過(guò)反相懸浮聚合生產(chǎn)聚電解質(zhì)珠粒。本發(fā)明提供了制備具有可變抗衡離子含量的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括聚合物珠粒)的新方法。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，所述聚合物(包括聚合物珠粒)在個(gè)體(包括人類個(gè)體)中具有可變抗衡離子結(jié)合和釋放性能。該差別性能使得它們能作為設(shè)計(jì)療法用于涉及離子失衡和/或流體失衡的不同疾病和病癥。例如，提供了用酸洗滌交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括聚合物珠粒)以用氫替代非氫結(jié)合抗衡離子的方法。還提供了用其它抗衡離子替代結(jié)合的氫抗衡離子(包括100%的結(jié)合氫離子)的方法。對(duì)于這些方法而言，珠?？梢酝ㄟ^(guò)任選地將珠粒研磨成顆粒而以碎裂的珠粒使用。交聯(lián)聚電解質(zhì)的一種形式由含有許多羧酸基團(tuán)的聚合物組成，其可以與堿金屬反應(yīng)生成聚羧酸鹽如聚丙烯酸鹽。這些聚羧酸鹽中有許多作為超吸收性聚合物起作用，在0.9%鹽水(0.15M鈉)中吸收超過(guò)20倍于它們的質(zhì)量。下面給出了示例性方法。1.超吸收件聚電解質(zhì)的牛產(chǎn)交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法制備。在一種示例性方法中，交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物可以以水溶液液滴在烴中的懸浮液的形式制備(例如，通過(guò)反相懸浮聚合)。超吸收性聚丙烯酸鹽可以通過(guò)將部分中和的丙烯酸在水性環(huán)境中聚合而制備，其中存在少量的適宜的交聯(lián)劑。如果在超吸收性聚合物將吸收的流體量與聚合物的交聯(lián)度之間存在反相關(guān)關(guān)系，理想的是具有仍然可能生成樹(shù)脂的最低交聯(lián)。然而，在交聯(lián)度與未交聯(lián)并因此是可溶性聚合物(由于其溶解于流體中，對(duì)樹(shù)脂的吸收度沒(méi)有貢獻(xiàn))的聚合物鏈的百分比之間也存在反相關(guān)關(guān)系。例如，作為最大吸收度與最小限度可溶的聚合物之間的折衷方案，超吸收性聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽可以設(shè)計(jì)為在生理鹽水中吸收約35倍于它們的質(zhì)量。由于在反相懸浮聚合反應(yīng)中使用的反應(yīng)物的量因反應(yīng)器的尺寸而異，在交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物的制備中使用的每種反應(yīng)物如聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽的精確量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，在500加侖的反應(yīng)器中，可以使用約190-200磅(大約85-90kg)的丙烯酸，而在3升的反應(yīng)器中，可以使用150-180g丙烯酸。因此，用于制備交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽的每種反應(yīng)物的量表示為對(duì)丙烯酸的重量比。這樣，取丙烯酸的重量為1.0000，而其它化合物相對(duì)于該值給出。通過(guò)反相懸浮聚合制備交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽使用的反應(yīng)物的示例性用量如表1中所示。表1反相懸浮聚合中反應(yīng)物的示例性用量<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>形成超吸收性聚合物的示例性反相懸浮反應(yīng)可以包括在兩個(gè)不同的容器中制備兩種混合物(例如，疏水性混合物和水性混合物)，接著將所述混合物合并以形成反應(yīng)混合物。一個(gè)容器可以設(shè)計(jì)成疏水性化合物容器，另一個(gè)可以設(shè)計(jì)成水性溶液容器。疏水性化合物可以在較大的容器中混合，該容器將成為反應(yīng)容器，而水性溶液可以在較小的容器中制備，該容器可以向反應(yīng)容器中排料。疏水性溶劑可以引入反應(yīng)容器中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，疏水性溶劑(在本文中也稱作“油相”)可以基于一種或多種考慮進(jìn)行選擇，包括例如油相的密度和粘度、水在油相中的溶解性、中和與未中和的烯屬不飽和單體在油相和水相之間的分配、交聯(lián)劑和引發(fā)劑在油相和水相之間的分配和/或油相的沸點(diǎn)。要在本發(fā)明中使用的疏水性溶劑包括例如IsoparL、甲苯、苯、十二烷、環(huán)己烷、正庚烷和/或枯烯。由于其低粘度、高沸點(diǎn)和對(duì)中和的單體如丙烯酸鈉和/或丙烯酸鉀的低溶解性，優(yōu)選選擇IsoparL作為疏水性溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，要使用足夠大量的疏水性溶劑以確保水相以液滴的形式懸浮在油中而不是反過(guò)來(lái)那樣，以及確保水相液滴充分分開(kāi)以防止聚結(jié)成大塊水相?？梢韵蛴拖嘀屑尤胍环N或多種表面活性劑和一種或多種交聯(lián)劑。然后可以攪拌油相并用惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤鈬娚湟詮挠拖嘀谐パ酢？梢岳斫獾氖牵磻?yīng)中使用的表面活性劑的量取決于所需珠粒的尺寸和攪拌器的攪拌速率。加入表面活性劑是要在反應(yīng)開(kāi)始之前將起始反應(yīng)混合物中形成的水滴包住。表面活性劑用量越高和攪拌速率越高，產(chǎn)生的液滴越小，總的表面積越大。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，可以利用適宜選擇的交聯(lián)劑和弓丨發(fā)劑制備球形到橢球形的珠粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能確定用于制備特定交聯(lián)聚電解質(zhì)的適宜交聯(lián)劑。例如，交聯(lián)劑的選擇取決于其需要是疏水性的還是親水性的或者其需要耐受酸性外界條件還是堿性外界條件。交聯(lián)劑的量取決于所允許的可溶性聚合物的多少和所需的鹽水保有容量的大小。示例性的表面活性劑包括在室溫下為固體的疏水劑，包括例如疏水性二氧化硅(如Aerosil或Perform-O-Sil)和糖脂(如聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單油酸酯或辛基葡糖酐)。可以使用具有兩個(gè)或更多個(gè)相互不共振的乙烯基基團(tuán)的交聯(lián)劑，從而使得有寬范圍的分子量、水溶性和/或脂溶性。要用于本發(fā)明的交聯(lián)劑包括例如二甘醇二丙烯酸酯(diethelyeneglycoldiacrylate)(二丙烯基甘油)、三烯丙基胺、四烯丙基氧基乙烷、甲基丙烯酸烯丙酯、1，1，1-三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和二乙烯基苯。可以在另一個(gè)容器(例如，與用于制備疏水相的容器分開(kāi)的容器)中通過(guò)將水放入該容器中并向水中加入堿而制備水相混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，容器中使用的堿的量由所需的單體的中和度來(lái)決定。優(yōu)選中和度為60-100%。不希望受公開(kāi)的理論的束縛，據(jù)信百分之百中和將懸浮失敗的機(jī)會(huì)減至最小，但是具有高電荷的單體不能迅速反應(yīng)并且不能將疏水性交聯(lián)劑帶入珠粒中。在中和度選擇中的考慮事項(xiàng)可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定，包括例如單體電荷(例如，由來(lái)自被中和分子的陽(yáng)離子的離子化決定)對(duì)反應(yīng)速率的影響、單體與中和的單體在油相和水相之間的分配和/或反應(yīng)過(guò)程中聚合物鏈的聚結(jié)趨勢(shì)。丙烯酸鈉和甲基丙烯酸鈉在水中的溶解性是有限的并且在低溫下更低(例如，丙烯酸鈉在70°C下可溶性為約45%，但在20°C下則低于40%)。此溶解度可以確定中和步驟中需要的水量的下限。水量的上限可以基于反應(yīng)器尺寸、使水相作為液滴可靠地懸浮需要的油相量和/或每批次所希望的聚合物產(chǎn)量。要用于本發(fā)明的堿包括例如氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽。這些堿的使用使得酸單體的中和沒(méi)有殘余陰離子留在反應(yīng)混合物中。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，用于堿的陽(yáng)離子可以根據(jù)超吸收性聚合物的計(jì)劃用途進(jìn)行選擇。通常，選擇鈉堿，因?yàn)槌招跃酆衔飳⒈挥糜谠庥鳆}水溶液的情形。然而，在本發(fā)明中也可考慮使用鉀堿、銨堿和其它陽(yáng)離子堿。反應(yīng)中使用的水可以是純化水或其它來(lái)源的水如城市供水或井水。如果使用的水不是純化水，則可能需要螯合劑以控制金屬如鐵、鈣和鎂以免于破壞引發(fā)劑。要在本發(fā)明中使用的螯合劑包括例如Versenex80。加入到反應(yīng)混合物中的螯合劑的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員由測(cè)定的水中金屬的量來(lái)決定。一旦堿加入到水中，就可以將水相溶液冷卻以除去堿稀釋所釋放的熱量并且可以加入一類或多類單體與堿反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，單體將被中和的程度取決于反應(yīng)中堿的量。可以將水相溶液保持在冷卻狀態(tài)(例如，低于35-40°C)，優(yōu)選20°C左右，以防止形成預(yù)聚物鏈、二聚體和/或可能的過(guò)早聚合。單體以20-40重量％的濃度溶于水中，隨后可以由水相中的自由基引發(fā)聚合。單體可以以酸形式(PH2-4)聚合或者以部分中和的鹽形式(pH5-7)聚合。將用于溶解單體的水的量進(jìn)行最小化設(shè)定，以便所有單體(例如，丙烯酸鈉)溶解于水中而不結(jié)晶，并且進(jìn)行最大化設(shè)定，以便可能有最少量的反應(yīng)混合物(以使得蒸餾的量最小并允許每批次產(chǎn)率最大)O要用于本發(fā)明的示例性單體單元包括例如丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸及其鹽、巴豆酸及其鹽、惕各酸(tiglinicacid)及其鹽、2-甲基_2_丁烯酸(Z)及其鹽、3-丁烯酸(乙烯基乙酸)及其鹽、1-環(huán)戊烯甲酸和2-環(huán)戊烯甲酸以及它們的鹽。其它的交聯(lián)聚電解質(zhì)超吸收性聚合物可以基于磺酸及其鹽、膦酸及其鹽或胺及其鹽。恰在水相轉(zhuǎn)移到油相中之前，可以向水相中加入一種或多種引發(fā)劑、自由基生成劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，聚合反應(yīng)中使用的引發(fā)劑的量和類型取決于油對(duì)水的溶解性和對(duì)較長(zhǎng)鏈長(zhǎng)的需要。例如，當(dāng)需要較長(zhǎng)的鏈長(zhǎng)時(shí)，可以在聚合反應(yīng)中使用較低量的引發(fā)劑。在一些實(shí)施方案中，弓丨發(fā)劑可以是熱敏性化合物如過(guò)硫酸鹽、2，2’-偶氮雙(2-脒基-丙烷)_二鹽酸鹽、2，2’-偶氮雙(2-脒基-丙烷)-二鹽酸鹽和/或2，2’-偶氮雙(4-氰基戊酸)過(guò)硫酸鹽或2，2’-偶氮雙(4-氰基戊酸)。熱敏性引發(fā)劑具有的缺點(diǎn)在于，直到達(dá)到升高的溫度聚合才開(kāi)始。對(duì)于過(guò)硫酸鹽來(lái)說(shuō)，該溫度為大約50-55°C。由于反應(yīng)是高度放熱性的，所以要求有力地除去反應(yīng)熱以防止水相沸騰。優(yōu)選的是反應(yīng)混合物被維持在大約65°C。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，熱引發(fā)劑具有的優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)反應(yīng)混合物充分噴射入氧時(shí)，使得能控制反應(yīng)的開(kāi)始。在一些實(shí)施方案中，引發(fā)劑也可以是氧化還原對(duì)，如過(guò)硫酸鹽/硫酸氫鹽、過(guò)硫酸鹽/硫代硫酸鹽、過(guò)硫酸鹽/抗壞血酸或抗壞血酸鹽、過(guò)氧化氫/抗壞血酸或抗壞血酸鹽、二氧化硫/過(guò)氧化氫叔丁基、過(guò)硫酸鹽/異抗壞血酸鹽、過(guò)氧化氫叔丁基/異抗壞血酸鹽和/或過(guò)苯甲酸叔丁酯/異抗壞血酸鹽。這些引發(fā)劑能在室溫下引發(fā)反應(yīng)，從而由于熱量通過(guò)反應(yīng)器周圍的夾套被除去使得將反應(yīng)混合物加熱到水相沸點(diǎn)的機(jī)會(huì)減至最小。然而，反應(yīng)被引發(fā)的時(shí)候可能沒(méi)有達(dá)到均勻混合，可能在液滴表面存在快速聚合而在珠粒內(nèi)聚合則慢得多。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，由于水相依然含有過(guò)量的溶于水中的氧，所以在最終的反應(yīng)器中水相混合到油相中之后，反應(yīng)并不立刻開(kāi)始。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，過(guò)量的氧可導(dǎo)致差的反應(yīng)性并且不充分的混合可妨礙生成均勻的液滴尺寸。而是，將所有反應(yīng)物(如果使用氧化還原對(duì)引發(fā)劑體系的話，除了氧化還原對(duì))已經(jīng)放入反應(yīng)器中之后，首先將最終的反應(yīng)混合物用惰性氣體噴射10到60分鐘。當(dāng)由反應(yīng)器出來(lái)的惰性氣體中測(cè)定到低的氧含量(例如，在15ppm以下)時(shí)，可以引發(fā)反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解的是，使用丙烯酸或丙烯酸鹽和甲基丙烯酸或甲基丙烯酸鹽單體，聚合在液滴中開(kāi)始并發(fā)展到珠粒變得更加可能聚結(jié)的點(diǎn)(“粘性階段”)。在此階段期間第二次加入表面活性劑(例如，適宜地除氣以去除氧)或者增加攪拌速率可能是必須的。對(duì)于過(guò)硫酸鹽熱引發(fā)來(lái)說(shuō)，該粘性階段可在約50-55°C出現(xiàn)。對(duì)于氧化還原引發(fā)體系來(lái)說(shuō)，通過(guò)最初的表面聚合可以減少對(duì)額外表面活性劑的需要，但是如果需要額外的表面活性劑，一注意到有放熱就應(yīng)該加入。在看到峰值放熱之后，反應(yīng)可以繼續(xù)進(jìn)行4-6小時(shí)，以允許單體最大程度消耗成為聚合物。在反應(yīng)之后，可以通過(guò)轉(zhuǎn)移整個(gè)反應(yīng)混合物進(jìn)行離心或過(guò)濾以除去流體分離出珠粒，或者通過(guò)先蒸餾水和一些油相(例如，常常作為共沸物)直到不可能進(jìn)一步除去水并且蒸餾溫度升高到顯著高于100°c，接著通過(guò)離心或過(guò)濾分離出珠粒。然后將分離出的珠粒干燥到所需的殘余水分含量(例如，低于5%)。示例性的交聯(lián)聚電解質(zhì)-聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽_可以通過(guò)將烯屬不飽和羧酸與多官能交聯(lián)單體共聚而形成。酸單體或聚合物可以用堿金屬鹽如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽基本上或部分地中和并通過(guò)加入引發(fā)劑進(jìn)行聚合。一種該示例性聚合物凝膠是丙烯酸/丙烯酸鈉和各種交聯(lián)劑中的任何一種的共聚物。用于合成示例性交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽的反應(yīng)物提供在下面的表2中。這些交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒可以在500加侖的容器中以IOOkg的批次生產(chǎn)。表2生產(chǎn)交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒使用的組分列表<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2.H有氡,抗衡離子的交聯(lián)IK申J軍JliIK合4勿朱I立的泡丨備部分中和的或未中和的聚電解質(zhì)聚合物可以通過(guò)用酸洗滌聚合物而制備為具有100%的氫抗衡離子含量。要用于本發(fā)明的適合的酸包括例如鹽酸、乙酸和磷酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，能用許多種不同的酸和不同濃度的酸進(jìn)行氫原子對(duì)抗衡離子(包括陽(yáng)離子如鈉離子)的置換。然而，在酸及其濃度的選擇上必須小心以避免對(duì)聚合物或交聯(lián)劑造成損害。例如，要避免使用硝酸和硫酸。然后，酸洗滌過(guò)的聚電解質(zhì)聚合物可以在真空烘箱中或在惰性氣氛中干燥直到殘留低于5%的水分，以產(chǎn)生交聯(lián)聚丙烯酸，該聚丙烯酸基本上是輕度交聯(lián)的聚丙烯酸的游離酸形式。任選地，如果使用完整珠粒形式的部分中和的輕度交聯(lián)的聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽，則該交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物可以保持從烘箱中回收的珠粒形式，或者可以碾磨以獲得更小的低鈉交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物顆粒。3.‘前徹滅種申崖齡驢·狐本發(fā)明的游離酸形式的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括例如交聯(lián)聚丙烯酸)可以轉(zhuǎn)化成具有各種水平的一種或多種抗衡離子(例如一種或多種無(wú)機(jī)抗衡離子，如鈉、鉀、鈣、鎂和/或銨，和/或一種或多種有機(jī)抗衡離子，如膽堿和/或賴氨酸)的聚合物。這些方法可以用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括例如聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽聚合物)的完整珠粒、碎裂的珠?；蚍勰┬问竭M(jìn)行。適合的抗衡離子包括堿金屬和堿土金屬，包括例如鈉、鉀、鈣或鎂，氫除外?？梢曰诟骰颊叩男枨筮x擇抗衡離子。例如，通過(guò)抗衡離子的適宜選擇可以治療患者的電解質(zhì)失衡。例如，在具有過(guò)量鈉的患者中，要避免鈉作為抗衡離子?？购怆x子可以以鹽形式提供，所述鹽在水性溶液中能以足夠程度溶解并且與聚合物的酸形式混合。鹽的特別有利的選擇是以產(chǎn)生容易從聚合物中除去的產(chǎn)物的方式將酸中和的那些鹽。該類鹽包括所需抗衡離子的碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣)、所需抗衡離子的碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫鋰)或所需抗衡離子的氫氧化物或氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化膽堿、氫氧化鎂、氧化鎂)。4.^m^m^kimmm^m^mm^mmmm^可以將本發(fā)明的部分中和的或未中和的聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)碎裂以提高它們的鹽水保有容量。優(yōu)選如實(shí)施例4所述測(cè)定鹽水保有容量，其中將珠?；蛩榱训闹榱０阝c濃度為0.15M的具有中性pH值(例如，pH7)的鹽水溶液中?；蛘撸梢允褂?.9%的鹽水溶液(0.154M鈉)。可以將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒(包括交聯(lián)聚丙烯酸/交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物珠粒)碎裂為更小的顆粒，例如通過(guò)在研磨機(jī)中碾磨或壓碎。優(yōu)選對(duì)碎裂的聚合物珠粒進(jìn)行洗滌以除去可溶性聚合物。適合的洗滌溶液包括純化水，如去離子水或蒸餾水，和各種醇。由于聚合物要進(jìn)行干燥，理想的是使用容易蒸發(fā)而在干燥的聚合物中不留下任何殘余物如鹽的流體。或者，通過(guò)將珠粒放入純化水中并攪拌該珠粒(例如，用磁力攪拌棒攪拌或以500rpm攪拌過(guò)夜)，可以將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒(包括交聯(lián)聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽聚合物珠粒)碎裂，聚合物珠粒中殘余的可溶性聚合物可以被減少或消除，并且聚合物珠粒的鹽水保有容量增加。通過(guò)用篩網(wǎng)如濾網(wǎng)進(jìn)行篩分可以獲得一定尺寸的顆粒。濾網(wǎng)可以疊加以獲得具有一定范圍尺寸的顆粒。搖動(dòng)濾網(wǎng)，使得顆粒篩過(guò)而在具有正好低于顆粒直徑的孔洞的濾網(wǎng)上被截住。例如，通過(guò)18目濾網(wǎng)而被20目濾網(wǎng)截住的顆粒直徑為850-1000微米。濾網(wǎng)篩目和允許通過(guò)該篩孔的相應(yīng)粒度包括18目，1000微米；20目，850微米；25目，710微米；30目，600微米；35目，500微米；40目，425微米；45目，35微米；50目，300微米；60目，250微米；70目，212微米；80目，180微米；100目，150微米；120目，125微米；140目，106微米；170目，90微米；200目，75微米；230目，63微米；和270目，53微米。這樣，可以通過(guò)使用一種或多種濾網(wǎng)得到不同尺寸的顆粒。治療用途本發(fā)明公開(kāi)的聚合物和包含所述聚合物的組合物具有多種用途，包括治療用途。該類用途可以包括用于除去流體的方法。該類用途也可以包括用于治療與升高的流體潴留和/或離子失衡有關(guān)的疾病或障礙的方法。本發(fā)明公開(kāi)的聚合物可以用在用于治療腎終末期疾病(ESRD)、慢性腎臟疾病(CKD)、充血性心力衰竭(CHF)或高血壓的方法中。本發(fā)明公開(kāi)的聚合物也可以用在用于治療腸障礙、營(yíng)養(yǎng)性障礙(例如，惡性營(yíng)養(yǎng)不良病或麩質(zhì)過(guò)敏性腸病)、肝病(例如，肝硬化)、內(nèi)分泌障礙(例如，先兆子癇或子癇)、神經(jīng)病學(xué)障礙(例如，血管神經(jīng)性水腫)或免疫系統(tǒng)障礙的方法中。本發(fā)明公開(kāi)的聚合物可以與增加腸內(nèi)流體的物質(zhì)(例如，滲透劑(osmoticagent)、刺激劑、鈉吸收阻滯劑和促進(jìn)流體分泌的物質(zhì))組合施用。通過(guò)以有效調(diào)節(jié)個(gè)體的一種或多種離子(包括一種以上離子)的水平的量對(duì)個(gè)體施用本發(fā)明的組合物，所述方法可用于調(diào)節(jié)(例如，增加或降低)個(gè)體中一種或多種離子(包括一種以上離子)的水平。所述組合物可以與個(gè)體中的一種或多種離子結(jié)合，從而降低個(gè)體中一種或多種離子的水平。另外，所述組合物可以在個(gè)體中釋放一種或多種離子，從而增加個(gè)體中一種或多種離子的水平。或者，所述組合物可以與個(gè)體中一種或多種第一離子結(jié)合，從而降低個(gè)體中所述一種或多種第一離子的水平，并且所述組合物在個(gè)體中釋放一種或多種第二離子，從而增加個(gè)體中所述一種或多種第二離子的水平。所述組合物可用于除去一種或多種選自由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和/或銨組成的組的罔子。在一些實(shí)施方案中，聚合物可以基本上被包衣所覆蓋，所述包衣使得其能穿過(guò)消化道并且在腸中打開(kāi)，在腸中聚合物可以吸收流體或濃集于該特定腸段中的特定離子。在一些實(shí)施方案中，吸收性材料可以封裝在膠囊中。膠囊可以基本上被包衣所覆蓋，所述包衣使得其能穿過(guò)消化道并且在腸中打開(kāi)，在腸中膠囊可以釋放聚合物以吸收流體或濃集于該特定腸段中的特定離子。可以將各顆?；蚋鹘M顆粒封裝，或作為替代選擇，可以將更大量的珠粒或顆粒一起封裝。在一種示例性方法中，聚合物的溶脹速率可以通過(guò)選擇顆?；蛑榱３叽绾?或具有不同的離子荷載水平的聚合物來(lái)控制，以便在出現(xiàn)大范圍溶脹之前將聚合物遞送到消化道中的特定位置。較大尺寸的顆粒具有較慢的溶脹速率。當(dāng)口服給予時(shí)，聚合物可以用來(lái)補(bǔ)充或替代透析患者的透析治療，補(bǔ)充或替代充血性心力衰竭患者的利尿療法，補(bǔ)充或替代高血壓患者的利尿和抗高血壓療法，以及補(bǔ)充或替代這些療法和用于治療患有其它疾病和綜合征(包括導(dǎo)致體內(nèi)流體潴留的)的流體和/或鈉過(guò)量荷載和/或鉀過(guò)量荷載的飲食措施。藥物組合物本發(fā)明公開(kāi)了包含本發(fā)明的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)的藥物組合物。這些組合物可以被遞送給個(gè)體，包括使用各種施用途徑和方式的個(gè)體。優(yōu)選的施用途徑是口服或腸內(nèi)施用。藥物組合物或劑型，包括其中聚合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合或混合的藥物組合物或劑型。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以使用一種或多種兼作賦形劑和輔料的生理上可接受的載體以常規(guī)方式配制，所述載體有助于將聚合物加工成可藥用的制劑。合適的配制物取決于所選擇的施用途徑。該類組合物可以含有治療有效量的聚合物并且可以包括藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體包括被聯(lián)邦政府或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的那些或美國(guó)藥典中或其它普遍認(rèn)可的用于動(dòng)物且特別是用于人的藥典中所列出的那些。載體可包括活性成分，在其中所公開(kāi)的組合物被施用。對(duì)于口服施用，可以通過(guò)將它們與本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合容易地配制所公開(kāi)的組合物。該類載體使得本發(fā)明的組合物能夠被配制，優(yōu)選配制成膠囊，但也可以配制成其它劑型如片劑、丸劑、糖衣丸(dragee)、膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑(slurry)、混懸劑、糯米紙囊劑(wafer)、小藥囊、散劑、溶解片劑等，用于個(gè)體(包括待治療的個(gè)體)口服攝入。在一些實(shí)施方案中，組合物或含有該組合物的膠囊不具有腸溶衣?；钚越宦?lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)的量以有效量(包括例如以有效實(shí)現(xiàn)治療和/或預(yù)防益處的量)存在。有效劑量可以從由體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)得到的劑量-響應(yīng)曲線推知。劑量和間隔可以進(jìn)行個(gè)別調(diào)整以提供足以維持所需治療作用的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(包括交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒)水平。治療方法中涉及的劑量方案可以由主治醫(yī)師考慮改變聚合物作用的各種因素來(lái)決定，所述因素例如個(gè)體的年齡、狀況、體重、性別和飲食、疾病的嚴(yán)重性、施用時(shí)間和其它臨床因素。施用的化合物的量當(dāng)然將取決于待治療的個(gè)體、取決于個(gè)體的體重、疾患的性質(zhì)和嚴(yán)重性、施用的方式和處方醫(yī)師的判斷。當(dāng)癥狀可檢測(cè)到或者甚至檢測(cè)不到時(shí)，可以間歇地重復(fù)治療。所述治療可以單獨(dú)進(jìn)行或者與其它物質(zhì)組合進(jìn)行。本發(fā)明的聚電解質(zhì)聚合物可以與其它治療劑組合施用?？梢耘c本發(fā)明的組合物共同施用的治療劑的選擇將部分取決于待治療的病癥。實(shí)施例實(shí)施例1本實(shí)施例證明了示例性的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如用鈉部分中和的輕度交聯(lián)的聚丙烯酸的制備。利用以下組分可以使用反相懸浮法單體(例如，聚丙烯酸)、溶劑(例如，水)、用于中和單體的堿(例如，NaOH)、親脂溶劑(例如，IsoparL)、懸浮劑(例如，熱解法二氧化硅如AerosilR972)、螯合劑(例如，Versenex-80)、聚合引發(fā)劑(例如，過(guò)硫酸鈉)和交聯(lián)劑(例如，TMPTA)。例如，交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒是通過(guò)以下方法制備的將88kg丙烯酸和約87kg水加入到適合的攪拌的容器中，將空氣通過(guò)該混合物噴射。將該混合物繼續(xù)攪拌并冷卻，同時(shí)加入79kg50%氫氧化鈉，同時(shí)將混合物的溫度有利地保持在低于約40°C。以此方式得到約80%中和的丙烯酸。如果需要，通過(guò)改變氫氧化鈉的量得到約60%至100%的中和百分比?；蛘?，除了其它堿金屬的堿性鹽之外，還可使用其它堿性鈉鹽，如碳酸鈉或碳酸氫鈉。對(duì)于第二個(gè)適合的攪拌的反應(yīng)器，將約700kgIsoparL(或其它親脂溶劑如甲苯、庚烷、環(huán)己烷)加到預(yù)分散在約20kgIsoparL(或其它親脂溶劑)中的0.3kg熱解法二氧化硅(AerosilR972)中。接下來(lái)，將約0.9kgVersenex_80溶液加到部分中和的丙烯酸溶液中，接著向IsoparL/AerosilR972分散物中加入0.3kg三羥甲基丙烷三丙烯酸酯。將約0.06kg過(guò)硫酸鈉以在約3kg水中的溶液的形式加到部分中和的丙烯酸溶液中。然后可以過(guò)濾部分中和的丙烯酸溶液。在第二反應(yīng)器中，將部分中和的丙烯酸溶液轉(zhuǎn)移到IsoparL中。任選地，此時(shí)可以過(guò)濾部分中和的丙烯酸溶液。將混合物攪拌約15-30分鐘以實(shí)現(xiàn)水性單體液滴的懸浮，同時(shí)在攪拌過(guò)程中將氮?dú)?或其它適合的惰性氣體)通過(guò)該混合物噴射?？梢詫⒎磻?yīng)器溫度增加到約50°C，在該溫度下可以向反應(yīng)混合物中加入第二個(gè)AerosilR972分散物(在約20kgIsoparL中的0.6kgAerosilR972)。通過(guò)將反應(yīng)混合物加熱到約65°C并在觀察到峰值放熱之后保持內(nèi)容物在約65°C約2-4小時(shí)完成混合物的聚合。然后將反應(yīng)器內(nèi)容物冷卻并放在真空下以除去水。收集到約220kg餾出物。通過(guò)離心分離出珠粒并在真空下用氮?dú)饬?、如果需要的話在約100°C下干燥。將珠粒篩分以除去過(guò)大的團(tuán)塊和細(xì)粉。典型地，得到約IOOkg交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒。如果殘留的丙烯酸水平太高，則將交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒重新荷載到含有IsoparLdK和少量過(guò)硫酸鈉的適合的反應(yīng)器中。在用氮?dú)鈱?duì)混合物噴射后，將珠粒在約70°C下孵育約2-3小時(shí)。然后冷卻混合物并如前面所述的那樣將交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒分離、干燥和篩分。當(dāng)對(duì)珠粒進(jìn)行篩分時(shí)，珠粒的平均粒度一般為約700微米至約1200微米。上限篩分尺寸為840-1400微米(例如，24-16目)，下限篩分尺寸為540-840微米(例如，36-24目)。任選地，將珠粒放入膠囊(例如，00號(hào)HPMC硬膠囊)中。該類膠囊任選是包衣的。使用下面的材料制備示例性包衣懸浮液(％w/w):EudragiteL30D-55(53.76%),Plasacryl(6.45%)、檸檬酸三乙酯(2.58%)和無(wú)菌水(37.20%)。例如，將L30D-55分配到具有攪拌以產(chǎn)生旋渦的鋼容器中。接下來(lái)，將無(wú)菌水、Plasacryl和檸檬酸三乙酯加入到該旋渦中。然后可以將混合物噴在膠囊上，之后進(jìn)行干燥。實(shí)施例2本實(shí)施例證明了基本上不含金屬的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物的制備。在一種示例性方法中，基本上不含金屬的交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽是通過(guò)以下方法制備的將140g冰醋酸(如實(shí)施例1未中和)與放入到具有2，200-2,500ml稀酸如IMHCl的3-5升的反應(yīng)器中，與引發(fā)劑以所選擇的產(chǎn)生所需的鹽水保有容量(例如，20倍、40倍或更多倍)的比例加入水溶性交聯(lián)劑如1，3_二甘油酸酯二丙烯酸酯(1，3-diglyceratediacrylate)。將反應(yīng)器用惰性氣體如氮?dú)鈬娚洳嚢璺磻?yīng)混合物以產(chǎn)生適宜尺寸的液滴后，開(kāi)始反應(yīng)并且使其進(jìn)行2-4小時(shí)，直到基本上全部單體已經(jīng)反應(yīng)。然后將所得的濕聚合物塊切割成較小的片(例如，一個(gè)邊為1-2厘米)，在真空中或在惰性氣氛中干燥，然后碎裂(例如，通過(guò)碾磨)，以制得顆?；蚍勰?。實(shí)施例3交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物的鹽水保有容量可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定。在一種示例性方法中，用0.15M的鈉溶液如下測(cè)定鹽水保有容量。pH7的磷酸三鈉(Na3PO4·12Η20；MW380.124)緩沖液是通過(guò)以下方法制備的將19.0062g磷酸三鈉溶解于約950ml純水中并用INHCl將pH值調(diào)整至最終pH值7士0.1，之后最終稀釋為1升，得到鈉濃度為0.15M的溶液。接下來(lái)，將一定量的交聯(lián)聚電解質(zhì)例如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒(例如，0.1士0.025g)轉(zhuǎn)移到配衡的過(guò)濾管中并且將珠粒的質(zhì)量記作W1。接下來(lái)，將該管回復(fù)到平衡，將管加上樣品的重量記錄為W2。然后將超過(guò)(例如，聚合物質(zhì)量的70倍以上)的量的pH7.0的緩沖液(例如，IOml)轉(zhuǎn)移到含有CLP樣品的管中。然后將該管放置于平板床振動(dòng)器上，振動(dòng)2、4或6小時(shí)。當(dāng)測(cè)試鈉降低的交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物的鹽水保有容量時(shí)，該時(shí)間可以延長(zhǎng)到24小時(shí)。振動(dòng)之后，從管中取出所有過(guò)量流體(例如，管中沒(méi)有目視可見(jiàn)的流體)。最后，對(duì)管和樣品稱重，記作W3。通過(guò)用所吸收流體的質(zhì)量除以干燥的交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽珠粒的質(zhì)量計(jì)算出鹽水保有容量(SHC)，例如SHC(g/g)=(W3-W2)/(W1)。根據(jù)本發(fā)明，包括如實(shí)施例1所述制備的聚丙烯酸鹽珠粒在內(nèi)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒具有的鹽水保有容量為20g/g、40g/g或更多。另外，該類交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒(包括其中聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽的情況)在鹽水溶液中能吸收20倍、40倍或更多倍于它們的質(zhì)量。實(shí)施例4具有可變抗衡離子含量(例如，抗衡離子添加、置換、除去或減少)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物可以通過(guò)本領(lǐng)域任何已知的方法制備。制備抗衡離子含量為100%氫的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(例如，100%的總的結(jié)合抗衡離子是氫)。在一種示例性方法中，將IOOg交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如部分中和的交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物(例如，如上面實(shí)施例1或2所述制備的)放入容器中。接下來(lái)，將約2，250ml純(例如，痕量金屬或者合乎標(biāo)準(zhǔn)的低量金屬)的IMHCl加入到容器中，然后將其溫和攪拌2小時(shí)。通過(guò)潷出或過(guò)濾除去液體。如果由于容器尺寸或者為了改善質(zhì)量平衡而需要，將所述2，250mlIMHCl分成多批，順序使用。例如，加入750ml，與聚合物一起攪拌，除去，接著再兩次或更多次分別加入750ml。然后將聚合物用2，250ml低金屬含量的水漂洗以除去包圍聚電解質(zhì)如聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽的過(guò)量酸?；蛘?，將IOOg交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物放入過(guò)濾漏斗或裝有底部過(guò)濾器的柱中。然后將聚合物用約2，250ml純(例如，痕量金屬或者合乎標(biāo)準(zhǔn)的低量金屬)的IMHCl漂洗約1小時(shí)或者更長(zhǎng)。接下來(lái)，將聚合物用2，250ml低金屬含量的水漂洗。實(shí)施例5可以通過(guò)本領(lǐng)域任何已知的方法制備具有可變抗衡離子含量(例如，抗衡離子添力口、置換、除去或減少)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物，如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物。在一種制備全部氫荷載的聚合物的示例性方法中，將50升INHCl放入反應(yīng)器中，以IOO-ISOOrpm混合，這取決于攪拌器和反應(yīng)器。接下來(lái)，將4，OOOg交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物加入容器中。將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物混合1小時(shí)，然后從容器中排出酸。將30升INHCl倒入容器中并將交聯(lián)聚電解質(zhì)以1500-1800rpm混合2小時(shí)。然后停止混合器，從容器中排出酸溶液。再次將30升INHCl倒入容器中并將交聯(lián)聚電解質(zhì)以100-1800rpm混合2小時(shí)。然后停止混合器并從容器中排出酸溶液。接下來(lái)，將40升無(wú)菌水加到容器中并將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物以100-1800rpm混合1小時(shí)?；旌虾?，從容器中排出水。然后向裝有交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物的容器中加入40升無(wú)菌水。將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物以100-1800rpm混合30分鐘，之后從容器中排出水。再次向裝有交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物的容器中加入40升無(wú)菌水。將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物以1500-1800rpm混合30分鐘，之后從容器中排出水。然后將交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物放入設(shè)定在95°C士5°C的烘箱中，干燥至少3小時(shí)，優(yōu)選在惰性氣體下進(jìn)行干燥?？梢詫⑺酶稍锏目购怆x子含量為100%氫的交聯(lián)聚丙烯酸鹽碾磨，制得交聯(lián)聚丙烯酸鹽顆粒。在一種示例性方法中，將研磨裝置(例如，COMIL裝置)用聚丙烯酸鹽珠粒裝載至剛好在葉輪片頂部之下。然后打開(kāi)葉輪，設(shè)定為100%功率。每30分鐘可以停下研磨裝置，允許冷卻10分鐘，然后重新開(kāi)始碾磨。接下來(lái)，將碾磨的材料通過(guò)配備2個(gè)篩(例如，US篩目號(hào)35和US篩目號(hào)70)的篩分裝置(例如，VORTI-SIV裝置)，以收集212-500微米的聚丙烯酸鹽顆粒。收集大于500微米的材料，并再次碾磨，將所得顆粒再次篩分以收集212-500微米的那些顆粒?？梢岳^續(xù)進(jìn)行碾磨和篩分，直到大于500微米的材料的粒度不再減小。通過(guò)研磨和篩分方法收集小于212微米的顆粒作為粉末使用或可以將其拋棄。實(shí)施例6本實(shí)施例證明了90%氫、10%鈉的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物(例如，10%的羧酸根位點(diǎn)被鈉占據(jù)，90%的羧酸根位點(diǎn)被氫占據(jù))的制備。在一種示例性方法中，為了獲得10%鈉、90%氫的交聯(lián)聚電解質(zhì)，將5.2994g碳酸鈉溶解在500ml水中并將其加入到72.06g如實(shí)施例5所述制備的酸洗滌過(guò)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物中。然后將聚合物在真空烘箱中或在惰性氣氛中干燥，直到殘留低于5%的水分。鉀、其它抗衡離子或它們的混合物也可以以類似的方式添加到所需的水平。實(shí)施例7本實(shí)施例證明了具有可變水平的結(jié)合鈉抗衡離子(例如，5%鈉、95%氫；20%鈉、80%氫；或45%鈉、55%氫)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物的制備。鈉和(1-x)%氫取代的聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物可以通過(guò)以下方法由100%酸洗滌過(guò)的聚合物(例如，如上面實(shí)施例4或5所述)制備將G克酸聚合物(其具有G/72.0627mol羧酸基團(tuán))加入到(x/100)(G/72.0627)mo1適合的鹽形式的所需抗衡離子的溶液中，混合，如果形成了不需要的鹽產(chǎn)物，通過(guò)用純水漂洗將其除去，干燥。不希望受任何公開(kāi)的理論的限制，據(jù)信使用碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或氧化物鹽一般避免了需要從聚合物中漂洗不需要的鹽。例如，5%鈉/95%氫取代的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物是通過(guò)以下方法制備的將36.0313g完全酸荷載的聚合物加入到(0.05)(36.0313/72.0627)(39.9971)=0.9999gNaOH的稀水溶液中。使用所述稀溶液既防止對(duì)聚合物的任何損害又使得有足夠的流體而允許流體進(jìn)入每個(gè)珠?；蚓酆衔镱w粒，而不是僅僅有足夠潤(rùn)濕首先加入到溶液中的聚合物的流體。混合后，將懸浮液放入用惰性氣體沖洗的真空烘箱中并使得達(dá)到小于5%的水分含量。類似地，具有20%鈉/80%氫的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物是通過(guò)以下方法制備的將36.0313g完全酸化的聚合物加入到(0.20)(36.0313/72.0627)(39.9971)=3.9997gNaOH的稀水溶液中，接著充分混合和干燥。同樣，45%鈉/55%氫的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物是通過(guò)以下方法制備的將36.0313g全氫聚合物加入到(·45)(36.0313/72.0627)(39.9971)=8.9993gNaOH的稀水溶液中，接著充分混合和干燥。在一種示例性方法中，將用TMPTA作為交聯(lián)劑由80%中和的丙烯酸的反相懸浮聚合制備的12g交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物部分中和的聚丙烯酸鹽珠粒放入裝有多孔玻璃的柱中。接下來(lái)，歷經(jīng)2小時(shí)的時(shí)間使300mlIMHCl穿過(guò)該柱。然后將珠粒用300ml蒸餾水漂洗，從柱中除去并于100°C在真空烘箱中干燥過(guò)夜。然后將所得的不含鈉的輕度交聯(lián)聚丙烯酸珠粒轉(zhuǎn)移到燒杯中。接下來(lái)，將7.09g碳酸鈉在500ml蒸餾水中的溶液加入到燒杯中。將溶液溫和混合并使之靜置幾小時(shí)。然后，將珠粒放入真空烘箱中于100°C過(guò)夜。實(shí)施例8本實(shí)施例證明了具有可變水平的結(jié)合鉀抗衡離子(例如，25%鉀、75%氫；或25%鉀、25%膽堿、50%氫)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物的制備。還證明了具有鉀、氫和膽堿抗衡離子的混合陽(yáng)離子聚合物的制備。例如，25%鉀、75%氫的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物是通過(guò)以下方法制備的將36.0313g完全酸化的聚合物(例如，如上面實(shí)施例4或5所述)加入到(·25)(36.0313/72.0627)(56.1056)=7.0132gKOH的稀水溶液中，接著充分混合和干燥。類似地，通過(guò)將36.0313g完全酸化的聚合物加入到7.0132gKOH和15.1473g氫氧化膽堿的水溶液中、接著充分混合和干燥制備了25%鉀、25%膽堿、50%氫取代的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物。實(shí)施例9本實(shí)施例證明了具有可變水平的結(jié)合膽堿抗衡離子(例如，50%膽堿，50%氫)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物的制備。例如，50%膽堿/50%氫的聚合物是通過(guò)以下方法制備的將36.0313g完全酸形式的聚合物加入到(·50)(36.0313/72.0627)(121.1781)=30.2945g的氫氧化膽堿稀水溶液中，接著進(jìn)行適合的混合和干燥。實(shí)施例10交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒如交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物珠粒(例如，通過(guò)實(shí)施例6和7所述的方法制備的那些)也可以用于體內(nèi)除去流體。在一種示例性方法中，使用如實(shí)施例7中制備的具有任何水平的結(jié)合鈉(例如，0%鈉，100%氫；10%鈉，90%氫；20%鈉，80%氫；45%鈉，55%氫；或80%鈉，20%氫)的交聯(lián)聚丙烯酸或交聯(lián)聚丙烯酸鹽除去大鼠體內(nèi)的流體。每組三只雄性SpragueDawley大鼠，共四組。給各組喂食6天常規(guī)的PMI5012大鼠食物，此期間大鼠被放置在代謝籠中。食物和水的日攝取量以及糞便和尿的日排出量按重量記錄。六天后，給各組喂食PMI5012大鼠食物與完整的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠?；旌系娘嬍?，以便飲食的3%是交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒。使用四種不同鈉水平的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒。交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒具有約20%與氫結(jié)合的羧酸位點(diǎn)和約80%與鈉結(jié)合的羧酸位點(diǎn)(例如，如實(shí)施例1所述制備)。另外，也使用了55%氫(45%鈉)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒、80%氫(20%鈉)、90%氫(10%鈉)的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒以及100%氫(0%鈉)交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(例如，如實(shí)施例2所述制備)。交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒不通過(guò)腸被吸收，而是從機(jī)體吸收液體。該液體在糞便中被排泄，使得糞便排泄物重量增加。將基線期的最后三天與治療期的最后三天比較，以便測(cè)定糞便重量增加的平衡水平，如表2中所示。例如，通過(guò)將各組第4、5和6天(例如，治療期的最后三天)的糞便重量進(jìn)行平均測(cè)定平衡的基線糞便重量。類似地，通過(guò)將各組第10、11和12天(例如，治療期的最后三天)的糞便重量進(jìn)行平均測(cè)定平衡的治療糞便重量。平衡的糞便重量減去基線糞便重量得到糞便重量增加的測(cè)定值(表2)。表2糞便重量增加的平衡水平<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>因此，CLP中5種不同水平的鈉荷載的每一種均在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地產(chǎn)生糞便流體排泄的增加(P<<0.001)。在交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒中5種不同水平的鈉荷載的任何水平之間，糞便流體排泄/g交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。此數(shù)據(jù)表明，酸洗的或低鈉的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒與在制備后直接以20%氫、80%鈉的交聯(lián)聚丙烯酸鹽形式存在的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒同樣良好地從哺乳動(dòng)物中除去流體。還對(duì)同一天來(lái)自這些大鼠的鈉排出量(例如，糞便和尿的鈉排出量)進(jìn)行了研究，如附圖1和2所示。附圖1顯示尿鈉排出量。糞便中鈉的變化如附圖2所示。對(duì)于20%酸(20%氫、80%鈉)的CLP(X)，大鼠每天從CLP接受額外120mg飲食鈉，在糞便中排泄約25mg該鈉，在尿中排泄約80mg該鈉。對(duì)于100%酸形式(100%氫、0%鈉)的CLP，不給予大鼠額外的飲食鈉，但是與基線相比在糞便中排泄出約額外IOmg鈉，尿鈉排泄沒(méi)有變化。實(shí)施例11本實(shí)施例證明了含有不同量的鈉的碎裂和完整的CLP珠粒的溶脹。測(cè)定完整的和碎裂的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒以及它們?cè)邴}水中的溶脹，所述珠粒含有100%游離酸形式的羧酸根(100%氫)、90%游離酸形式的羧酸根(90%氧，10%鈉)和80%游離酸形式的羧酸根(80%氫，20%鈉)。附圖3中的結(jié)果證明，盡管吸收率不同，但所有樣品都是超吸收性聚合物(例如，每克聚合物吸收超過(guò)20克鹽水)。實(shí)施例12本實(shí)施例證明了在施用了具有可變水平的結(jié)合抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(CLP)的大鼠中離子(例如，鈉和鉀)的調(diào)節(jié)(例如，除去或給予)和/或流體(例如，鹽水)的除去。在一種示例性方法中，9只SpragueDawley大鼠馴化后放入各代謝籠中并喂食粉末狀的PMI5012嚙鼠動(dòng)物食物(每IOOmg食物含有IOlOmg鈣、1080mg鉀、210mg鎂和280mg鈉)。將大鼠隨機(jī)分為三組，接受不同形式的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(“CLP”)。CLP如實(shí)施例1所述制備，抗衡離子含量如實(shí)施例6和7所述變化。每只大鼠作為其自身的對(duì)照，基線期喂食對(duì)照飲食，然后治療期喂食包含CLP的飲食。給大鼠喂食6天PMI5012大鼠食物，此期間大鼠被放置在代謝籠中。在第6天，將隨機(jī)分組的5組大鼠的每一組的飲食用結(jié)合100%、90%、80%、55%或20%氫的CLP珠粒替代。CLP上的殘余位點(diǎn)被鈉取代(例如，對(duì)于結(jié)合80%氫的CLP來(lái)說(shuō)，20%的位點(diǎn)與鈉結(jié)合)。食物和水的日攝取量以及糞便和尿的日排出量按重量記錄。計(jì)算第4、5、6、10、11和12天的糞便重量、糞便鈉和糞便鉀水平。對(duì)于每組大鼠，將在第4、5和6天所得的水平與在第10、11和12天所得的水平分別進(jìn)行比較。例如，通過(guò)將第10天的糞便重量減去第4天的糞便重量測(cè)定除去的流體量。類似地，將第4天的糞便鈉水平與第10天的糞便鈉水平進(jìn)行比較。測(cè)定三組大鼠的三組比較的糞便重量、糞便鈉和糞便鉀的差值并計(jì)算平均值和標(biāo)準(zhǔn)差(表3)。表3中的數(shù)據(jù)是實(shí)施例10中所述的大鼠實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)的另一種表現(xiàn)。對(duì)于所有的組來(lái)說(shuō)，除去的流體量和使用的CLP類型在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著差異(例如，100%酸洗CLP與20%酸形式的CLP除去的流體一樣多)。與施用的CLP中的鈉量(例如，100%酸(無(wú)鈉)相關(guān)的所增加的尿和糞便鈉與20%酸(80%鈉)相比增加較少。與CLP上的鈉量相關(guān)的所顯示的也增加的尿鈉水平表明至少一些鈉可以被身體利用(例如，釋放或給予)并在尿中被排泄。在施用100%H-CLP的大鼠中，鈉從大鼠中被除去(例如，10.74mg)(表3)。相反地，施用55%或20%H-CLP導(dǎo)致向大鼠供鈉。然而，90%-80%H-CLP導(dǎo)致鈉水平接近凈值零變化(表3)。對(duì)于所有治療組來(lái)說(shuō)，尿鉀表現(xiàn)出增加，但僅僅對(duì)55%酸洗滌的CLP來(lái)說(shuō)是顯著的(ρ<0.01)。對(duì)于所有治療組來(lái)說(shuō)，糞便鉀增加顯著(ρ<0.01)(表3)。沒(méi)有觀察到鎂和鈣的水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化。為了確定增加CLP劑量的影響，用為大鼠總飲食的3%、4%、5%、6%或10%的100%H-CLP劑量遞增進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)。正如所料，在飲食中增加CLP導(dǎo)致流體除去的量增加。然而，當(dāng)H-CLP達(dá)到飲食的10%時(shí)，可能由于CLP的味道和質(zhì)地原因，大鼠減少了它們的食物攝取量。相應(yīng)地，減少的食物攝取量影響了消耗的CLP總量，使得它們不可能接受預(yù)期的全部研究劑量(表4)。另外，進(jìn)行劑量遞增以研究增加20%H,80%Na-CLP在大鼠飲食中的百分比的影響。方法如上文所述，不同之處在于所使用的CLP珠粒如下20%H,80%Na。CLP占大鼠飲食的3%、6%和10%。正如所料，CLP在總飲食中的百分比增加使得糞便和尿鈉水平都增加(例如，由飲食的3%到6%)(表5)。如上所述，當(dāng)CLP達(dá)到大鼠飲食的10%時(shí)，大鼠不可能消耗預(yù)期的劑量。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>(CLP)的大鼠中離子(例如，鈉和鉀)的調(diào)節(jié)(例如，除去或給予)和/或流體(例如，鹽水)的除去。CLP如實(shí)施例1所述制備，抗衡離子含量如實(shí)施例6和7所述變化。方法按照實(shí)施例7所述進(jìn)行，不同之處在于使用的CLP珠粒如下100%H;75%H、25%K；或50%H,50%K。對(duì)于所有的組來(lái)說(shuō)，與施用的CLP中的鈉量(例如，100%酸(無(wú)鉀))相關(guān)的所增加的尿和糞便鉀與50%酸(50%鈉)相比增加較少(表6)。與施用的CLP中的鈉量(例如，100%酸(無(wú)鉀))相關(guān)的所增加的尿和糞便鉀與50%酸(50%鉀)相比增加較少(表6)。與CLP上的鉀量相關(guān)的所顯示的也增加的尿鉀水平表明至少一些鉀可以被機(jī)體利用并在尿中被排泄。沒(méi)有觀察到鎂和鈣的水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化。所用的CLP類型除去的流體量沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異(例如，100%酸洗CLP與50%酸洗50%鉀形式的CLP除去的流體一樣多)(表6)。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例14本實(shí)施例證明了在施用了具有可變水平的結(jié)合抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(CLP)的大鼠中離子(例如，鈉和鉀)的調(diào)節(jié)(例如，除去或給予)和/或流體(例如，鹽水)的除去。方法按照實(shí)施例7所述進(jìn)行，不同之處在于使用的CLP珠粒如下100%H-CLP,為飲食的5%；50%膽堿CLP，為飲食的5%；100%膽堿CLP，為飲食的5%；100%L-賴氨酸CLP，為飲食的5%。另外，如實(shí)施例7所述進(jìn)行第二個(gè)實(shí)驗(yàn)，不同之處在于使用的CLP珠粒和施用的劑量如下100%H-CLP，為飲食的5%；100%NH4CLP，為飲食的5%；50%NH4CLP，為飲食的10%；100%NH4CLP，為飲食的10%。施用為飲食的5%的50%膽堿CLP導(dǎo)致與100%H-CLP相似的流體除去(表7)。值得注意的是，用為飲食的5%的50%膽堿CLP除去的鈉和鉀低于100%H-CLP所除去的，這表明可以用膽堿取代氫，而不會(huì)不利地影響機(jī)體的鈉和鉀水平。類似地，100%NH4CLP除去的流體量與100%HCLP除去的類似，然而除去的鈉和鉀的量顯著降低(表8)。沒(méi)有觀察到鎂和鈣的水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例15本實(shí)施例證明了在施用了具有可變水平的結(jié)合抗衡例子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(CLP)的大鼠中離子(例如，鈉和鉀)的調(diào)節(jié)(例如，除去或給予)和/或流體(例如，鹽水)的除去。方法按照實(shí)施例7所述進(jìn)行，不同之處在于使用的CLP珠粒和施用劑量如下20%H,80%NaCLP，為飲食的3%;20%H、80%NaCLP，為飲食的6%；或20%H、80%NaCLP,為飲食的10%。以更高的大鼠飲食百分比施用CLP增加了除去的流體量(例如，以飲食的6%施用20%H80%NaCLP比以飲食的3%施用20%H80%NaCLP除去了更多的流體)(表9)。而且，給予大鼠的鈉的量隨著劑量增加而增加，如糞便和尿鈉水平所示(表9)。沒(méi)有觀察到鎂和鈣水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的變化。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例16進(jìn)行示例性的CLP臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的目的包括根據(jù)與禁食狀態(tài)基線期相比較的大便重量評(píng)價(jià)，測(cè)定施用的每克CLP吸收的流體量；測(cè)定甘露醇(一種滲透劑)的加入是否促進(jìn)與基線期相比和與單獨(dú)施用CLP相比大便重量的增加；以及測(cè)定膠囊腸溶衣對(duì)鈣、鎂和鉀的除去的影響。主要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的鈉凈差額。次要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的大便重量變化；治療組和對(duì)照組相比的鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷的凈差額；與對(duì)照組相比，治療組中消耗和排泄的流體；以及以生命體征、臨床安全性試驗(yàn)和不良事件的觀察為基礎(chǔ)的安全性和耐受性。在分成兩組(每組三名受試者)的6名健康受試者中進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的、非隨機(jī)的、多劑量研究。受試者參與6天基線期，在該期間要控制飲食并測(cè)定大便重量和流體平衡。治療期在第7天開(kāi)始。在治療期期間，用CLP膠囊進(jìn)行給藥，控制飲食并測(cè)定大便重量和流體平衡。所選的受試者具備在包括CLP給藥的研究中每天吞咽高達(dá)27粒膠囊的能力。根據(jù)前面5天的大便重量，在第6天將受試者置于兩個(gè)組之一，以便組間平均日大便重量大約相等。第1組接受腸溶衣膠囊形式的CLP。第2組接受與甘露醇混合的腸溶衣膠囊形式的CLP。具有和不具有甘露醇的CLP均以00號(hào)HPMC腸溶衣硬膠囊形式提供并以成品齊U量(finisheddosage)發(fā)送。研究中使用的封裝的CLP包括腸溶衣，據(jù)報(bào)道該腸溶衣在大約pH5.5溶解，而在更酸性的PH值下則不溶。當(dāng)胃空的時(shí)候，胃的pH值通常低于pH2，隨著食物攝入升至約PH7，并且在進(jìn)餐開(kāi)始的10-15分鐘內(nèi)由于胃腸道激素分泌引起大量鹽酸分泌而回落到約PH2。在十二指腸中，遇到更高的pH值，包衣溶解。由于穿過(guò)十二指腸耗時(shí)約5分鐘，預(yù)計(jì)CLP在空腸上段中首先暴露到腸液中，在穿越小腸的90分鐘期間吸收其流體容量的90%。在治療期期間，IOgCLP的口服日總劑量被分成4劑，施用6天，在治療期中總計(jì)連續(xù)24劑。對(duì)于第1組，CLP劑量是被碾磨的，0.73g/膠囊，以膠囊分成4劑。對(duì)于第2組，IOgCLP是被碾磨的，0.365g/膠囊，并且IOg甘露醇在相同的膠囊中(0.365g/膠囊)，以膠囊分成4劑。在整個(gè)研究期間施用標(biāo)準(zhǔn)化的飲食，包括6天基線期，在該期間不給予CLP。提供給受試者的所有膳食都要控制卡路里數(shù)、脂肪和纖維含量。在4次正餐/加餐(例如，早餐、午餐、晚餐和加餐)的每一次前至少1小時(shí)，在禁食狀態(tài)下施用CLP，與水一起施用。給予劑量前和給予劑量后1小時(shí)限制受試者攝入額外的流體。對(duì)于每個(gè)24小時(shí)的期間，分別收集所有的尿，對(duì)其進(jìn)行測(cè)量，然后棄去，除了研究的第5天和第11天，在這兩天匯集全天的尿，將等分試樣送去進(jìn)行鉀、鎂和鈣分析。收集所有的糞便，將每個(gè)樣品單獨(dú)稱重并注明大便的顏色和稠度。將各重量相加到一起以測(cè)定每日的攝取量所產(chǎn)生的總的糞便重量。對(duì)基線期和實(shí)驗(yàn)期的各顏色標(biāo)記的全部大便重量也分別總計(jì)。將第一次控制膳食消耗之后排泄的所有糞便作為單獨(dú)樣品收集到配衡收集容器中，標(biāo)記，精確稱重，然后冷凍并儲(chǔ)藏于-20°C或-20°C以下。收集在每24小時(shí)期間的各個(gè)大便并分別儲(chǔ)藏。將實(shí)驗(yàn)方案編號(hào)、受試者編號(hào)、研究日、樣品收集日期和時(shí)間以及樣品和容器的重量清楚地且永久地標(biāo)示在每份單獨(dú)的大便的收集容器上。取樣時(shí)間、珠粒的存在、顏色、稠度和重量也要記錄在醫(yī)療記錄中。將第5天和第11天收集的糞便和尿用于分析鈣、鎂和鉀。糞便重量沒(méi)有進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)(平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中值、最小值和最大值)對(duì)糞便重量數(shù)據(jù)適當(dāng)進(jìn)行匯總。通過(guò)計(jì)算每名受試者與基線值相比的變化，將基線期期間排泄的所有大便樣品的累積重量與治療期期間排泄的所有大便樣品的累積重量進(jìn)行比較。在兩個(gè)治療組組內(nèi)以及組間都進(jìn)行比較。對(duì)治療組第5天和第11天的糞便和尿的鈣、鎂和鉀濃度(以及從第5天到第11天的變化)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)(summarystatistics)0流體平衡數(shù)據(jù)使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)(例如，平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中值、最小值和最大值)適當(dāng)進(jìn)行匯總。測(cè)量研究期間每個(gè)24小時(shí)期間的流體攝入量和排出量。在基線與治療期之間就這些測(cè)量結(jié)果進(jìn)行比較。不同CLP施用的糞便金屬排泄(例如，鈉、鉀、鎂和鈣)的變化如表10所示。表10糞便金屬排泄的變化(mg/天)CLPNaΓ(MgCa碾磨的，未包衣12798217681245碾磨的，未包衣；甘露醇803448369~珠粒，未包衣；甘露醇83264Ιδ843~碾磨的，包衣PH5.51445Π9Π331518碾磨的，包衣ρΗ5.5;甘露醇1469455791335實(shí)施例17進(jìn)行示例性的CLP臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的目的包括測(cè)定CLP對(duì)除去鈉、鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷的安全性、耐受性和有效性；根據(jù)治療和對(duì)照組相比的大便重量評(píng)價(jià)，測(cè)定施用的每克CLP吸收的流體量。主要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的鈉凈差額。次要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的大便重量變化；治療組和對(duì)照組相比的鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷的凈差額；與對(duì)照組相比，治療組中消耗和排泄的流體；以及以生命體征、臨床安全性試驗(yàn)和不良事件的觀察為基礎(chǔ)的安全性和耐受性。對(duì)于此臨床試驗(yàn)，在分成5組的多達(dá)35名健康受試者中進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的、隨機(jī)的、多劑量增加研究。第一組的另5名受試者充當(dāng)對(duì)照組?？梢蕴砑又炼?名另外的受試者作為后繼的對(duì)照組。對(duì)于第1組，CLP劑量為15g(碾磨的，每個(gè)膠囊0.75g)，以膠囊形式分為4劑。對(duì)于第2組，CLP劑量為25g(碾磨的，每個(gè)膠囊0.75g)，以膠囊形式分為4劑。對(duì)于第3組，CLP劑量為35g(碾磨的，每個(gè)膠囊0.75g)，以膠囊形式分為4劑。對(duì)于第4組，CLP劑量為45g(碾磨的，每個(gè)膠囊0.75g)，以膠囊形式分為4劑。對(duì)于第5組，CLP劑量為55g(碾磨的，每個(gè)膠囊0.75g)，以膠囊形式分為4劑。CLP的初始劑量為每天15g，每天4次。在后面的組中劑量可以以每天IOg的增量增加。根據(jù)以每天15g觀察到的鈉除去程度，可以決定減少而不是增加CLP的劑量。在9天的治療期間，用CLP膠囊進(jìn)行給藥。對(duì)所有參與者控制飲食，從而具有相同的膳食。測(cè)定大便重量、電解質(zhì)和流體平衡。對(duì)于第一給藥組，將每天送給一名受試者的所有正餐和加餐勻化并且測(cè)定其鈉、鉀、鈣、磷、鐵、銅、鋅和鎂含量。對(duì)提供給受試者的所有膳食控制卡路里數(shù)、鈉水平(每天5000mg+/-100mg)、纖維含量(每天10_15g)、脂肪含量和大約推薦飲食參考攝取量。在4次正餐/加餐的每一次之前即刻施用CLP，與水一起施用。研究期間受試者停留在臨床研究單元中。要求受試者消耗掉他們?nèi)康纳攀场Ｊ占麄€(gè)24小時(shí)期間未完全消耗掉的膳食，稱重并冷凍，以備進(jìn)行可能的金屬分析。對(duì)于每24小時(shí)期間，分別收集所有的尿，測(cè)量，然后將全天的匯集，將等分試樣送去進(jìn)行鉀、鎂和鈣分析。然而，在匯集下午的樣本之前，用2ml待棄去的等分試樣測(cè)定尿的pH值和重量滲克分子濃度。收集所有的糞便，將每個(gè)樣品單獨(dú)稱重并注明大便顏色和稠度。將各重量相加到一起以測(cè)定每日的攝取量所產(chǎn)生的總的糞便重量。收集大便和尿的24小時(shí)期間被定為從午夜到午夜。對(duì)于每種劑量水平，CLP的口服劑量被分成4劑，施用9天，總計(jì)連續(xù)36劑。劑量在預(yù)定時(shí)間的10分鐘內(nèi)給予每名受試者。要求受試者在篩選時(shí)禁食至少8小時(shí)，在進(jìn)入時(shí)禁食至少4小時(shí)，然后收集用于臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的血樣和尿樣。在研究期間取尿樣和血樣之前不要求禁食。在禁食期間允許隨意進(jìn)水。將第一次控制膳食消耗之后排泄的所有糞便作為單獨(dú)樣品收集到配衡收集容器中，標(biāo)記，精確稱重，然后冷凍并儲(chǔ)藏于-20°C或低于-20°C。收集在每24小時(shí)期間的各個(gè)大便并分別儲(chǔ)藏。提交糞便收集物用于分析鈉、鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷。匯集每天的尿，分析鈉、鉀、鎂、鈣和磷。將第1天至第9天下午的樣本的2ml等分試樣送去分析pH值和重量滲克分子濃度。在第9天，還要分析草酸鹽。使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)(平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中值、最小值和最大值)對(duì)治療組的每天的糞便重量數(shù)據(jù)適當(dāng)進(jìn)行匯總。對(duì)治療組第1-9和第4-9天排泄的所有大便樣品的累積重量進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。如果確定了“穩(wěn)態(tài)”期，也對(duì)該時(shí)期治療組的累積糞便重量進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。在各組之間進(jìn)行非正式比較(informalcomparison)。對(duì)治療組每天的糞便和尿含量以及鈉、鈣、鎂、鉀和磷(僅在大便中加上銅、鐵和鋅)濃度進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。對(duì)于研究期間(例如，第1-9天，第4-9天)的累積濃度也對(duì)治療組進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。對(duì)治療組每天所得的尿重量滲克分子濃度和PH值及第9天的草酸鹽進(jìn)行匯總。另外，可以將治療組每天的鈉、鈣、鎂、鉀、磷、鐵、銅和鋅的平均值對(duì)研究日進(jìn)行繪圖。使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)(平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中值、最小值和最大值)對(duì)流體平衡數(shù)據(jù)適當(dāng)進(jìn)行匯總。測(cè)量研究期間每24小時(shí)期間的流體攝入量和排出量。對(duì)這些測(cè)量結(jié)果進(jìn)行匯總并在各治療組之間進(jìn)行比較?；趯?duì)飲食、尿和大便樣品的分析計(jì)算鈉、鎂、鈣、鉀和磷的凈差額。使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)治療組的這些凈差額數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總。糞便金屬排泄(例如，鈉、鉀、鎂和鈣)相對(duì)于不同CLP劑量的變化如表11-14中所示。表11糞便金屬排泄的變化(mg/天)，OgCLP<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表12糞便金屬排泄的變化(mg/天)，7.5gCLP<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表13糞便金屬排泄的變化(mg/天)，15gCLP<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表14糞便金屬排泄的變化(mg/天)，25gCLP<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例18進(jìn)行示例性的CLP臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的目的包括根據(jù)與喂食和禁食狀態(tài)基線期相比較的大便重量評(píng)價(jià)，測(cè)定施用的每克CLP吸收的流體量；測(cè)定甘露醇(一種滲透劑)的加入是否促進(jìn)與基線期相比和與單獨(dú)施用CLP相比大便重量的增加；以及測(cè)定CLP對(duì)痕量元素如Ca、Mg和K的可能除去的影響。主要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的鈉凈差額。次要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的大便重量變化；治療組和對(duì)照組相比的鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷的凈差額；與對(duì)照組相比，治療組中消耗和排泄的流體；以及以生命體征、臨床安全性試驗(yàn)和不良事件的觀察為基礎(chǔ)的安全性和耐受性。對(duì)于此臨床試驗(yàn)，在分成六組(每組三名受試者)的18名健康受試者中進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的、非隨機(jī)的、多劑量研究。根據(jù)前面5天的大便重量，在第6天將受試者放入6個(gè)組之一，以便組間平均每日大便重量大約相等。各治療組的匯總?cè)绫?5所示。表15治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>具有和不具有甘露醇的CLP(碾磨的)(第1、2、5和6組)在00號(hào)未包衣的HPMC膠囊中。CLP(珠粒)和甘露醇單獨(dú)地以瓶的形式供應(yīng)，使得它們可以放入00號(hào)HPMC膠囊中(第3和4組)。在禁食狀態(tài)下根據(jù)治療方案(第1、2、3和4組)在4次正餐/加餐的每一次之前至少1小時(shí)施用CLP，與水一起施用。在給予劑量前和給予劑量后1小時(shí)限制受試者攝入額外的流體。對(duì)于第5和6組來(lái)說(shuō)，在一次正餐和晚間加餐結(jié)束之后30分鐘在進(jìn)食狀態(tài)下施用CLP，與水一起施用且沒(méi)有任何流體限制。提供給受試者的所有膳食都要控制卡路里數(shù)、脂肪和纖維含量；在基線和治療期的對(duì)應(yīng)日提供相同的膳食。分別收集所有的尿，稱重，然后棄去，除了研究的第5天和第11天，在這兩天匯集全天的尿，將等分試樣送去進(jìn)行K、Mg和Ca分析。所有的糞便收集到單獨(dú)的容器中。將每個(gè)樣品單獨(dú)稱重并注明大便的顏色和稠度。將各重量相加到一起以測(cè)定每日的攝取量所產(chǎn)生的總的糞便重量。對(duì)基線期和實(shí)驗(yàn)期的各顏色標(biāo)記的全部大便重量也分別總計(jì)。還檢查在治療期期間大便中是否存在珠粒。在治療期間，IOgCLP的口服總?cè)談┝勘环殖?劑，并與水一起施用6天，在治療期總計(jì)連續(xù)24劑。劑量在預(yù)定時(shí)間的10分鐘內(nèi)給予每名受試者。將第一次控制膳食消耗之后排泄的所有糞便作為單獨(dú)樣品收集到配衡收集容器中，標(biāo)記，精確稱重，然后冷凍并儲(chǔ)藏于-20°C或-20°C以下。收集在每24小時(shí)期間的各個(gè)大便并分別儲(chǔ)藏。將第5天和第11天收集的糞便用于分析鈣、鎂和鉀。收集每一個(gè)尿樣并稱重。對(duì)于第5個(gè)和第11個(gè)研究日，匯集該天的尿并分析K、Mg禾口Ca。糞便金屬排泄(例如，鈉、鉀、鎂和鈣)相對(duì)于不同CLP施用的變化如表16中所示。表16糞便金屬排泄的變化(mg/天)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例19進(jìn)行示例性的CLP臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的目的包括測(cè)定安全性、耐受性和鈉、鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷被CLP攝取的程度；和根據(jù)基線期與治療期相比的大便重量評(píng)價(jià)，測(cè)定施用的每克CLP吸收的流體量。主要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的鈉凈差額。次要終點(diǎn)包括治療組和對(duì)照組相比的大便重量變化；治療組和對(duì)照組相比的鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷的凈差額；與對(duì)照組相比，治療組中消耗和排泄的流體；以及以生命體征、臨床安全性試驗(yàn)和不良事件的觀察為基礎(chǔ)的安全性和耐受性。對(duì)于此臨床試驗(yàn)，在5名腎終末期疾病(ESRD)患者中進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽的、多劑量研究。所有的患者均接收CLP?；颊邊⑴c3天基線期，在該期間要控制飲食并測(cè)定大便重量、糞便電解質(zhì)和流體平衡。治療期在第四天開(kāi)始。在包括CLP給藥的每一個(gè)研究日期間，對(duì)于每一種研究劑量，所選的患者具備吞咽高達(dá)6粒膠囊的能力。CLP的劑量為每天15g，每天分?jǐn)?shù)次給予(QID)。根據(jù)以每天15g在這些ESRD患者中觀察到的鈉和其它陽(yáng)離子除去的程度，可以決定減少或增加CLP的劑量。由于作用速度的緣故，將CLP封裝到00號(hào)羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中。對(duì)施用不同CLP劑量的5個(gè)組進(jìn)行測(cè)試(例如，第1組，15g；第2組，25g；第3組，35g；第4組，45g；和第5組，55g)。在9天的治療期間，用CLP膠囊進(jìn)行給藥。研究的全部12天均控制飲食。在整個(gè)研究期間實(shí)行三天重復(fù)膳食方案。在整個(gè)12天期間均測(cè)定大便重量、糞便電解質(zhì)和流體平衡。在4次正餐/加餐的每一次之前1小時(shí)施用CLP，與水一起施用。要求患者消耗掉他們?nèi)康纳攀场＞兔糠N未吃的食物的重量記錄未完全消耗掉的膳食。每個(gè)24小時(shí)期間，分別收集所有的尿，測(cè)量，然后匯集全天的尿，將等分試樣送去進(jìn)行鈉、鉀、鎂、鈣和磷分析。然而，在匯集下午的樣本之前，對(duì)待棄去的2ml等分試樣測(cè)定尿的PH值。將所有大便收集到單獨(dú)的容器中。將每個(gè)樣品單獨(dú)稱重并注明大便顏色和稠度。將各重量相加到一起以測(cè)定每日的攝取量所產(chǎn)生的總的糞便重量。收集大便和尿的24小時(shí)期間被定為從午夜到午夜。CLP以00號(hào)HPMC硬膠囊的形式供應(yīng)，從贊助者處以成品劑量發(fā)送。為了達(dá)到15gCLP劑量，每天23粒膠囊如下分割在每次早餐、午餐和晚餐之前1小時(shí)施用6粒膠囊；每次晚間加餐之前1小時(shí)施用5粒膠囊。CLP的口服劑量被分成4劑，施用9天，總計(jì)連續(xù)36劑。劑量在預(yù)定時(shí)間的10分鐘內(nèi)給予每名患者。要求患者在篩選時(shí)禁食至少8小時(shí)，在進(jìn)入時(shí)禁食至少4小時(shí)，然后收集用于臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的血樣和尿樣。在研究期間取尿樣和血樣之前不要求禁食。在禁食期間允許隨意進(jìn)水。在患者吃或喝時(shí)，臨床工作人員監(jiān)測(cè)和記錄研究期間供給的膳食攝入量以及任何飲料，包括消耗的水。將第0天晚上第一次控制膳食消耗之后排泄的所有糞便作為單獨(dú)樣品收集到配衡收集容器中，標(biāo)記，精確稱重，然后冷凍并儲(chǔ)藏于-20°C或-20°C以下。收集在從午夜開(kāi)始的每個(gè)24小時(shí)期間的各個(gè)大便并分別儲(chǔ)藏。將實(shí)驗(yàn)方案編號(hào)、患者編號(hào)、研究日、樣品收集日期和時(shí)間以及樣品和容器的重量清楚地且永久地標(biāo)示在每份單獨(dú)的大便的收集容器上。取樣時(shí)間、顏色、稠度和重量也要記錄在醫(yī)療記錄中。將收集的糞便用于分析鈉、鈣、鎂、鉀、鐵、銅、鋅和磷。收集每種尿樣并記錄體積。每天將尿匯集起來(lái)并分析鈉、鉀、鎂、鈣和磷。取第1天到第12天的下午樣本的2ml等分試樣送去分析pH值。糞便金屬排泄(例如，鈉、鉀、鎂和鈣)相對(duì)于不同CLP施用的變化如表17中所示。表17糞便金屬排泄的變化(mg/天)<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)施例20具有結(jié)合抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物(CLP)(包括具有結(jié)合氫抗衡離子的交聯(lián)聚丙烯酸/交聯(lián)聚丙烯酸鹽聚合物珠粒)用于治療腎臟相關(guān)疾病和障礙，如腎終末期疾病(ESRD)。所述組合物可以在個(gè)體中釋放和/或結(jié)合一種或多種離子(例如，鈉、鉀)，同時(shí)其它離子水平保持恒定。另外，CLP聚合物可用于從個(gè)體中除去流體。對(duì)由于多種原因患有終末期腎衰竭(ESRD)(例如，依靠透析或具有殘存腎小球?yàn)V過(guò)作用)的患者進(jìn)行治療。在一種示例性方法中，以每天約Ig至約50g、例如約4g至約16g的量施用CLP。CLP可以在進(jìn)食或進(jìn)食后每天施用1、2、3、4次或更多次。CLP以有效除去鈉和/或鉀的量施用。另外地或作為替代選擇，CLP以實(shí)現(xiàn)降低患者流體的量施用。此外，CLP可以以降低患者血壓的有效量施用。各劑CLP在進(jìn)食或進(jìn)食后施用，例如，在早餐、午餐和晚餐結(jié)束時(shí)。糞便或尿鈉和/或鉀水平的增加表示所施用的劑量的效果。如果出現(xiàn)暫時(shí)性代謝性酸中毒，則施用口服碳酸鈣、其它磷酸鹽結(jié)合劑或堿來(lái)治療酸中毒。表明不論選擇的物質(zhì)是哪種，都要對(duì)初始的額外的堿進(jìn)行計(jì)算以提供IOOmEq(例如，5g碳酸鈣、8gPhosLo、44gRevela或2gMgO)。CLP可以單獨(dú)施用或與用于治療ESRD的物質(zhì)例如抗高血壓藥、維生素D、酸阻滯齊U、抗生素和/或麻醉藥品組合施用。另外，CLP可以與增強(qiáng)CLP從胃腸道(例如，小腸)中除去吸收流體的能力的物質(zhì)如滲透劑共同施用。另外地或作為替代選擇，共同施用的物質(zhì)可以增加離子(如鈉或鉀)進(jìn)入腸中的分泌。另外，CLP也可以與磷酸鹽結(jié)合劑共同施用，如氫氧化鋁(例如，Alucaps)、碳酸鈣(例如，Calcichew或Titralac)、醋酸鈣(例如，Phosex或PhosLo)、碳酸鑭(Fosrenol)或司維拉姆(例如，Renagel或Renvela)。上文所述的CLP用于治療慢性腎臟疾病、充血性心力衰竭或高血壓。盡管已經(jīng)通過(guò)參考多種特定的材料、操作和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述和舉例說(shuō)明，但是應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明并不局限于就該目的所選擇的材料和操作的特定組合。如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的那樣，已經(jīng)暗示出了所述細(xì)節(jié)的多種變化。意圖在于說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例被認(rèn)為僅僅是示例性的，本發(fā)明真正的范圍和精神由下面的權(quán)利要求書(shū)給出。本申請(qǐng)中所提及的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)均全文引入本文作為參考。權(quán)利要求一種組合物，其包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60％，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40％。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是無(wú)機(jī)抗衡離子。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述無(wú)機(jī)抗衡離子選自由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和銨組成的組。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是有機(jī)抗衡離子。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述有機(jī)抗衡離子選自由膽堿、精氨酸和賴氨酸組成的組。6.權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種抗衡離子是無(wú)機(jī)抗衡離子并且至少一種抗衡離子是有機(jī)抗衡離子。7.權(quán)利要求3或6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述無(wú)機(jī)抗衡離子是氫。8.權(quán)利要求7的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的大于40%至100%。9.權(quán)利要求7的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的約100%。10.權(quán)利要求7的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的約99%。11.權(quán)利要求7的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的約95%。12.權(quán)利要求7的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的約90%。13.權(quán)利要求7的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的約50%。14.權(quán)利要求3或6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述無(wú)機(jī)抗衡離子是鈉。15.權(quán)利要求3的組合物，其中鈉占總的結(jié)合抗衡離子的5%或更少。16.權(quán)利要求3的組合物，其中鈉占總的結(jié)合抗衡離子的25%或更少。17.權(quán)利要求3或6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述無(wú)機(jī)抗衡離子是鉀。18.權(quán)利要求17的組合物，其中鉀占總的結(jié)合抗衡離子的約25%、50%或75%。19.權(quán)利要求3或6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述無(wú)機(jī)抗衡離子是銨。20.權(quán)利要求19的組合物，其中銨占總的結(jié)合抗衡離子的約25%、50%或75%。21.權(quán)利要求4或6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述有機(jī)抗衡離子是膽堿。22.權(quán)利要求21的組合物，其中膽堿占總的結(jié)合抗衡離子的約25%、50%或75%。23.權(quán)利要求4或6中任一項(xiàng)的組合物，其中所述有機(jī)抗衡離子是賴氨酸。24.權(quán)利要求23的組合物，其中賴氨酸占總的結(jié)合抗衡離子的約25%、50%或75%。25.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是氫和鈉。26.權(quán)利要求25的組合物，其中氫占總的結(jié)合抗衡離子的大于40%至100%，鈉占總的結(jié)合抗衡離子的大于0至小于60%。27.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是氫和鉀。28.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是鈉和鉀。29.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是鈉、鉀和氫。30.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是氫和銨。31.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是氫和膽堿。32.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗衡離子是氫和賴氨酸。33.權(quán)利要求1的組合物，其中所述珠?；旧媳话滤采w。34.權(quán)利要求1的組合物，其中所述珠粒被膠囊包裹。35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述膠囊被包衣所覆蓋。36.權(quán)利要求33或35中任一項(xiàng)的組合物，其中所述包衣是腸溶衣或延遲釋放包衣。37.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。38.調(diào)節(jié)個(gè)體的一種以上離子的水平的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的組合物。39.權(quán)利要求38的方法，其進(jìn)一步包括鑒別需要調(diào)節(jié)一種以上離子的個(gè)體。40.權(quán)利要求38的方法，其中所述調(diào)節(jié)是增加或降低一種或多種離子的水平。41.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物在個(gè)體中與一種或多種離子結(jié)合，從而降低所述個(gè)體中一種或多種離子的水平。42.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物在個(gè)體中釋放一種或多種離子，從而增加所述個(gè)體中一種或多種離子的水平。43.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物在個(gè)體中與一種或多種第一離子結(jié)合，從而降低個(gè)體中所述一種或多種第一離子的水平，并且所述組合物在個(gè)體中釋放一種或多種第二離子，從而增加個(gè)體中所述一種或多種第二離子的水平。44.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物除去鈉。45.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物除去鈉且釋放鉀。46.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物除去鈉且除去鉀。47.權(quán)利要求38的方法，其中所述組合物除去鈉且除去鉀，但不釋放氫。48.權(quán)利要求38的方法，其中所述交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物直接施用于結(jié)腸。49.權(quán)利要求38的方法，其中所述交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物直接施用于小腸。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述聚合物直接施用于空腸。51.從個(gè)體中除去流體的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的組合物。52.權(quán)利要求51的方法，其進(jìn)一步包括鑒別需要除去流體的個(gè)體。53.權(quán)利要求51的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)所述個(gè)體施用一種或多種增加腸中流體的量的物質(zhì)。54.權(quán)利要求53的方法，其中所述物質(zhì)選自由甘露醇、聚乙二醇和魯比前列酮組成的組。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述聚乙二醇具有400-10，000道爾頓的分子量。56.權(quán)利要求54的方法，其中所述聚乙二醇具有400-4000道爾頓的分子量。57.權(quán)利要求51的方法，其中所述組合物直接施用于結(jié)腸。58.權(quán)利要求51的方法，其中所述組合物直接施用于小腸。59.權(quán)利要求58的方法，其中所述組合物直接施用于空腸。60.權(quán)利要求51的方法，其中所述組合物口服施用。61.權(quán)利要求51的方法，其中所述個(gè)體患有心臟病。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述心臟病是充血性心力衰竭。63.權(quán)利要求51的方法，其中所述個(gè)體患有腎臟疾病。64.權(quán)利要求63的方法，其中所述腎臟疾病是腎變病、腎炎、慢性腎臟疾病(CKD)或腎終末期疾病(ESRD)。65.權(quán)利要求51的方法，其中所述個(gè)體患有腸障礙或營(yíng)養(yǎng)性障礙。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述營(yíng)養(yǎng)性障礙是惡性營(yíng)養(yǎng)不良病或麩質(zhì)過(guò)敏性腸病。67.權(quán)利要求51的方法，其中所述個(gè)體患有肝病。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述肝病是腹水或肝硬化。69.權(quán)利要求51的方法，其中所述個(gè)體患有內(nèi)分泌障礙、神經(jīng)病學(xué)障礙或免疫系統(tǒng)障礙。70.權(quán)利要求69的方法，其中所述內(nèi)分泌障礙是先兆子癇或子癇。71.權(quán)利要求69的方法，其中所述神經(jīng)病學(xué)障礙是血管神經(jīng)性水腫。72.從個(gè)體中除去一種或多種廢物的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的組合物。73.權(quán)利要求72的方法，其進(jìn)一步包括鑒別需要除去一種或多種廢物的個(gè)體。74.權(quán)利要求72的方法，其中所述廢物是代謝廢物。75.權(quán)利要求74的方法，其中所述代謝廢物是脲、尿酸、肌酸酐、鈉或鉀。76.權(quán)利要求72的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)所述個(gè)體施用一種或多種增加腸中流體的量的物質(zhì)。77.權(quán)利要求76的方法，其中所述物質(zhì)選自由甘露醇和魯比前列酮組成的組。78.權(quán)利要求72的方法，其中所述組合物直接施用于結(jié)腸。79.權(quán)利要求72的方法，其中所述組合物直接施用于小腸。80.權(quán)利要求79的方法，其中所述組合物直接施用于空腸。81.權(quán)利要求72的方法，其中所述組合物口服施用。82.制備具有100%結(jié)合的氫抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的方法，其中所述珠粒在鹽水溶液中吸收約20倍或更多倍于它們的質(zhì)量，包括(a.)獲得交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒；(b.)用酸處理所述顆粒直至珠粒上100%的結(jié)合抗衡離子是氫；和(c.)干燥洗滌過(guò)的珠粒。83.權(quán)利要求82的方法，其中所述聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。84.權(quán)利要求82的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)碾磨將干燥的珠粒碎裂的步驟。85.權(quán)利要求82的方法，其進(jìn)一步包括將碎裂的珠粒與包含非氫抗衡離子的溶液混合的步驟。86.權(quán)利要求82的方法，其中所述抗衡離子選自氫、鈉、鉀、鎂、鈣、銨、膽堿、精氨酸和賴氨酸。87.權(quán)利要求82的方法，其進(jìn)一步包括洗滌碎裂的珠粒的步驟。88.權(quán)利要求87的方法，其進(jìn)一步包括干燥洗滌過(guò)的珠粒的步驟。89.權(quán)利要求82或88中任一項(xiàng)的方法，其中所述珠粒是基本上包衣的。90.權(quán)利要求82或88中任一項(xiàng)的方法，其中所述珠粒被膠囊包裹。91.權(quán)利要求90的方法，其中所述膠囊被包衣所覆蓋。92.權(quán)利要求82或88中任一項(xiàng)的方法，其中所述包衣是腸溶衣或延遲釋放包衣。93.制備交聯(lián)聚電解質(zhì)珠粒的方法，其包括(a.)將用鈉中和的交聯(lián)電解質(zhì)單體聚合；(b.)由(a.)的聚合獲得具有結(jié)合的鈉抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒；和(c.)降低珠粒上的結(jié)合的鈉抗衡離子的百分比。94.制備具有低于60%的結(jié)合的鈉抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的方法，其包括(a.)制備具有大于60%的結(jié)合的鈉抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒；(b.)將結(jié)合的鈉抗衡離子降到至低于60%。95.權(quán)利要求93的方法，其進(jìn)一步包括(d.)將所述珠粒碎裂。96.權(quán)利要求95的方法，其中碎裂的珠粒具有212-500微米的粒度。97.權(quán)利要求95的方法，其進(jìn)一步包括(e.)將碎裂的珠粒封裝到膠囊中。98.權(quán)利要求93的方法，其中所述單體是丙烯酸。99.權(quán)利要求93的方法，其中所述聚電解質(zhì)是聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。100.權(quán)利要求93的方法，其中所述單體被鈉中和約60%至約100%。101.權(quán)利要求93的方法，其中所述單體被鈉中和約80%。102.權(quán)利要求93的方法，其中所述聚合是通過(guò)反相懸浮聚合法進(jìn)行的。103.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)合的鈉抗衡離子被降低至低于60%。104.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)合的鈉抗衡離子被降低至低于50%。105.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)合的鈉抗衡離子被降低至低于25%。106.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)合的鈉抗衡離子被降低至低于10%。107.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)合的鈉抗衡離子被降低至低于5%。108.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中所述結(jié)合的鈉抗衡離子被降低至低于1%。109.權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)用酸對(duì)所述珠粒進(jìn)行酸處理降低結(jié)合的鈉抗衡離子。110.權(quán)利要求109的方法，其中將酸處理過(guò)的珠粒進(jìn)行洗滌以除去過(guò)量的酸。111.權(quán)利要求110的方法，其中將洗滌過(guò)的珠粒進(jìn)行干燥。112.權(quán)利要求111的方法，其中將所述珠粒封裝到膠囊中。113.權(quán)利要求112的方法，其中所述膠囊基本上被包衣所覆蓋。114.權(quán)利要求111的方法，其中所述珠粒基本上被包衣所覆蓋。115.權(quán)利要求110的方法，其中所述珠粒包含碎裂的珠粒。116.一種藥物組合物，其包含通過(guò)權(quán)利要求93-115中任一項(xiàng)的方法制備的交聯(lián)聚電解質(zhì)珠粒。117.具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，所述結(jié)合的抗衡離子包含5%或更少的結(jié)合的鈉抗衡離子。118.具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，所述結(jié)合的抗衡離子包含或更少的結(jié)合的鈉抗衡離子。119.治療患有腎終末期疾病的患者的方法，其包括對(duì)患有該疾病的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。120.治療患有充血性心力衰竭的患者的方法，其包括對(duì)患有該疾病的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。121.治療患有慢性腎臟疾病的患者的方法，其包括對(duì)患有該疾病的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。122.治療患有高血壓的患者的方法，其包括對(duì)患有該疾病的患者施用交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中所述珠粒包含低于60%、低于50%、低于25%、低于10%、低于5%或低于的結(jié)合鈉。123.調(diào)節(jié)個(gè)體中一種以上離子的水平的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，其中所述珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。124.從個(gè)體中除去流體的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，其中所述珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。125.從個(gè)體中除去一種或多種廢物的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒的組合物，其中所述珠粒在鹽水溶液中吸收至少20倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)結(jié)合的抗衡離子由鈉和氫組成時(shí)，結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%，而結(jié)合的氫離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。126.—種組合物，其包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%。127.—種組合物，其包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中結(jié)合的氫抗衡離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。128.—種組合物，其包含具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物珠粒，其中結(jié)合的鈉抗衡離子低于總的結(jié)合抗衡離子的60%且結(jié)合的氫抗衡離子大于總的結(jié)合抗衡離子的40%。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了具有結(jié)合的抗衡離子的交聯(lián)聚電解質(zhì)聚合物，所述聚合物在鹽水如生理鹽水中吸收約20倍或更多倍于它們的質(zhì)量，條件是當(dāng)氫是唯一的其它抗衡離子時(shí)，鈉不超過(guò)總的結(jié)合抗衡離子的60％。本發(fā)明提供了制備所公開(kāi)的聚合物的方法和用于治療需要除去流體和/或調(diào)節(jié)離子(例如鈉和/或鉀)的個(gè)體如患者的方法。文檔編號(hào)C08F8/00GK101835500SQ200880112345公開(kāi)日2010年9月15日申請(qǐng)日期2008年8月29日優(yōu)先權(quán)日2007年8月29日發(fā)明者A·斯特里克蘭德,G·格拉斯申請(qǐng)人:吸附劑治療學(xué)公司