專利名稱：溫敏精氨酸基底水凝膠為生物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚酯酰胺(PEA)和聚醚基底的水凝膠。本發(fā)明還涉及合成聚酯酰胺 (PEA)和聚醚基底的水凝膠的方法。本發(fā)明還涉及合成聚酯酰胺(PEA)和聚醚基底的水凝 膠用于攜帶和/或釋放生物活性分子或化合物。
背景技術(shù)：
水凝膠是指某些能夠在水過量的情況下和在濕潤的狀態(tài)下吸附大量水分而膨脹 的物料(Ishihara, J. W. Y. K. K. W. N. K. , Hydrogels, Encyclopedia of Biomaterialsand Biomedical Engineering 2004，790-801)。水凝膠通常包含有通過化學(xué)方法和/或物理方 法交聯(lián)得到的三維聚合物網(wǎng)。水凝膠具有多種的特質(zhì)被應(yīng)用于生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程實 踐中，包括藥物傳遞載體、組織工程支架和生物醫(yī)學(xué)裝置。作為藥物載體，水凝膠可以實現(xiàn)與酶或與非酶同步降解，對刺激作出反應(yīng)(例如 通過PH或溫度)后釋放藥物。廣泛應(yīng)用的醫(yī)療裝置不但包括用完即棄的物料，如針筒、取 樣袋和取樣管，而且還包括人工器官，如血管。最有發(fā)展?jié)摿Φ挠猛究砂ňw、肌肉模型 和人工軟骨。因為其透明度的關(guān)系，水凝膠制品主要應(yīng)用在隱形眼鏡中。其中聚(2-羥 乙基丙烯酸甲酯(HEMA))，是首次亮相的一種軟生物材料，其是由Otto Wichterle實現(xiàn) 的(ffichterle, 0. ；Lim, D. , Hydrophilic Gels forBiological Use. Nature 1960,185, (4706)，117-118)。最令人滿意的是，藥物可在凝膠受到刺激下收縮或膨脹時釋放?？梢允褂镁?(N-異丙基丙烯酰胺)[poly (NIPAAm)]水凝膠(Schild，H. G.，Poly (N-Isopropylacrylami de)-Experiment, Theory and Application. Progress in PolymerScience 1992,17, (2), 163-249)。然而，當(dāng)水溫超過32°C時(這是熟知的最低臨界溶解溫度(LCST))聚合物鏈會 脫水，PoIy (NIPAAm)就變?yōu)椴蝗苡谒?。因為其具有這種特性，因此聚凝膠(NIPAAm)在32°C 以下膨脹，但在32°C以上收縮，顯示出一種體積變化。這種體積變化在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中是不 符合需要的，如在水凝膠基底藥物傳遞系統(tǒng)中。第二部份，或本申請內(nèi)任何部份，內(nèi)任何參考的引證或識別都不應(yīng)考慮為承認(rèn)這 些參考是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本技術(shù)領(lǐng)域需要一種在水溶液中，且在覆蓋的寬闊溫度范圍內(nèi)和/或在響應(yīng) 熱循環(huán)的情況下，具有半可逆溫敏膨脹性能可使生物降解，且適合生物的水凝膠。本技術(shù)領(lǐng)域 也需要具有陽離子特征的水凝膠，其可以通過靜電吸引有陰離子的生物和/或生物化學(xué)的物 種(例如陰離子的生長因子和細(xì)胞因子、組織工程和修補的細(xì)胞)。本發(fā)明提出一種聚酯酰胺 (PEA)基底水凝膠，以解決上述問題。所述PEA-基底水凝膠是陽離子水凝膠，可對生物降解， 并在水溶液中以及在覆蓋寬闊溫度范圍內(nèi)和/或在響應(yīng)熱循環(huán)的情況下，體現(xiàn)出半可逆溫敏 膨脹的性能。在一實施方案中，所述水凝膠是基于L-精氨酸不飽和聚酯酰胺(“UArg-PEA" 或"Arg-UPEA")的聚合物。在一個實施方案中，所述水凝膠是基于聚醚DA的聚合物。在 另一實施方案中，所述水凝膠是基于聚醚DA和UArg-PEA聚合物的混合水凝膠。在另一實施 方案中，所述聚醚DA基底和混合水凝膠有溫敏性質(zhì)。在一具體實施中，所述溫敏性質(zhì)來自所 述水凝膠的聚醚DA成分。本發(fā)明還提出UArg-PEA、聚醚DA和混合水凝膠的聚合物前體。本發(fā)明還提出一種合成UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合水凝膠 的方法。在一實施方案中，所述UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合水凝膠可 以由兩個水溶性聚合物不飽和精氨酸基底PEA鹽和/或不飽和聚醚酸反應(yīng)所制備。在另一實施方案中，不飽和聚醚酸通過從市面上買到的聚醚酸與丙烯酰氯反應(yīng)制 得，以在聚醚酸鏈的兩端加入功能性乙烯基基團(tuán)來合成的。本發(fā)明還提出UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合水凝膠來攜帶和/ 或釋放分子或化合物的使用方法。所述UArg-PEA基底水凝膠、聚醚DA基底水凝膠和混合 水凝膠可以在多種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中用作生物載體。本發(fā)明所提供的水凝膠可以用于攜帶和 /或釋放生物活性的分子或化合物，包括但不限于養(yǎng)份、藥品、藥物、肽、多肽、寡核苷酸和多 核苷酸。在一具體實施例中，本發(fā)明提出一種合成物，其包含不飽和精氨酸基底聚酯酰胺 基底(UArg-PEA)聚合物，具有化學(xué)結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式(I)和
圖1所描述
權(quán)利要求
一種包括一不飽和精氨酸基底聚酯酰胺基底聚合物(UArg PEA)的合成物，所述合成物具有如結(jié)構(gòu)式(I)所描述的化學(xué)式結(jié)構(gòu)式(I)；其中，y是亞甲基( CH2 )基團(tuán)的數(shù)目，其中，y＝1 20，n＝5 600。FPA00001187027600011.tif
2. 一種包括一不飽和不飽和聚醚二丙烯酸(聚醚DA)聚合物的合成物，所述合成物具 有如結(jié)構(gòu)式(II)所描述的化學(xué)式結(jié)構(gòu)式(II)；其中，m是聚氧化丙烯嵌段的數(shù)目，m= 10-90 ；η是聚氧化丙烯嵌段的數(shù)目，η= 1-150。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成物，所述合成物包括具有如結(jié)構(gòu)式(II)所描述的化學(xué)式 的不飽和聚醚DA聚合物，其中m是聚氧化丙烯嵌段的數(shù)目，m = 10-90 ；η是聚氧化乙烯嵌 段的數(shù)目，η = 1-150。
4.一種包含多個已交聯(lián)的聚合物的水凝膠，其中所述聚合物在聚合和交聯(lián)過程之前具有
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水凝膠，其具有溫敏性質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水凝膠，其中所述聚合物在聚合和交聯(lián)過程之前具有如結(jié)構(gòu) 式⑴所描述的化學(xué)式。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水凝膠，其中所述聚合物在聚合和交聯(lián)之前具有如結(jié)構(gòu)式 (II)所描述的化學(xué)式。
8.一種合成UArg-PEA聚合物的方法，所述方法包括將不飽和類型單體二對硝基苯 反丁烯二酸NF、精氨酸甲苯磺酸或鹽酸酯鹽、酸受體和選自以下組分的合成物二甲亞砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)進(jìn)行反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述酸受體選自以下組分三乙胺(Et3N)、4-二 甲氨基-吡啶(DMAP)、碳酸鈉和碳?xì)渌徕c。
10.一種合成水凝膠的方法，所述方法包括提供多個具有如結(jié)構(gòu)式(I)所描述的化學(xué) 式的UArg-PEA聚合物，其中y = 1-20, η = 5-600 ；聚合并交聯(lián)所述UArg-PEA聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，包括提供起始因子，其中聚合和交聯(lián)所述UArg-PEA 聚合物的步驟在所述起始因子的存在下光聚合所述UArg-PEA聚合物。
12.—種合成不飽和聚醚DA聚合物的方法，所述方法包括將聚醚酸與丙烯酰氯進(jìn)行 反應(yīng)，其中在聚醚酸的兩個鏈末端提供有官能乙烯基基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法包括a)將所述聚醚酸與酸受體在每個所述聚醚酸上的-OH基團(tuán)摩爾過量的濃度下反應(yīng)；b)將所述聚醚酸與丙烯酰氯在每個所述聚醚酸上的-OH基團(tuán)摩爾過量的濃度下反應(yīng)， 生成聚醚酸(聚醚DA)的丙烯酸雙酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述酸受體是三乙胺或4-二甲氨基-吡啶 (DMAP)。
15.一種合成水凝膠的方法包括提供多個具有如結(jié)構(gòu)式(II)所描述的化學(xué)式的不飽和聚醚二丙烯酸(聚醚DA)聚合 物，其中m = 10-90，η = 1-150 ；聚合和交聯(lián)所述不飽和聚醚DA聚合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，包括提供起始因子，其中聚合和交聯(lián)所述不飽和聚 醚DA聚合物的步驟包括在所述起始因子的存在下光聚合所述不飽和聚醚DA聚合物。
17.一種合成混合水凝膠的方法，所述方法包括提供具有如結(jié)構(gòu)式(I)所描述的化學(xué) 式的UArg-PEA聚合物，其中y = 1-20, η = 5-600 ；提供具有如結(jié)構(gòu)式(II)所描述的化學(xué) 式的聚醚DA聚合物，其中m= 10-90，η = 1-150 ；和光聚合和交聯(lián)所述UArg-PEA和聚醚DA 聚合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，包括提供起始因子，其中所述UArg-PEA和聚醚DA聚 合物的光聚合和交聯(lián)步驟包括在所述起始因子的存在下光聚合所述聚合物。
19.一種控制釋放分子或化合物的方法，包括提供權(quán)利要求4所述的水凝膠，其中所 述分子或化合物是已裝載在所述水凝膠內(nèi)。
20.一種在目標(biāo)范圍內(nèi)直接釋放分子或化合物的方法，包括提供權(quán)利要求4所述的水 凝膠，其中所述分子或化合物是已裝載在所述水凝膠內(nèi)，且所述水凝膠是嵌入目標(biāo)范圍內(nèi) 的。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述分子或化合物是生物活性分子或化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述分子或化合物是營養(yǎng)物、藥品、藥物、肽、多 肽、寡核苷酸或多核苷酸。
23.—種控制釋放分子或化合物的裝置，包括權(quán)利要求4所述的水凝膠。
24.一種在目標(biāo)范圍內(nèi)直接釋放分子或化合物的裝置，包括權(quán)利要求4所述的水凝膠。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的裝置，其中所述分子或化合物是生物活性的分子或化 合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的裝置，其中所述分子或化合物是營養(yǎng)物、藥品、藥物、肽、多 肽、寡核苷酸或多核苷酸。全文摘要
本發(fā)明提供了帶陽離子的聚酯酰胺(PEA)基底水凝膠，水凝膠通過不飽和L-精氨酸基底聚酯酰胺(UArg-PEA)前體、聚醚DA前體、或在預(yù)先設(shè)定前體成份比例的UArg-PEA和聚醚DA前體組合制備；聚醚DA/UArg-PEA混合水凝膠和純聚醚DA基底水凝膠是溫敏、生物可降解的，純UArg-PEA基底水凝膠是生物可降解但不溫敏的；UArg-PEA基底、聚醚DA基底和混合水凝膠通過不飽和精氨酸基底PEA鹽和/或不飽和聚醚酸聚合體合成；不飽和聚醚酸聚合體由將聚醚酸與丙烯酰氯反應(yīng)合的，聚醚酸兩個鏈末端提供官能乙烯基團(tuán)；水凝膠用于攜帶和/或釋放分子或化合物如生物活性化合物，在生物醫(yī)學(xué)中作生物載體使用。
文檔編號C08L77/00GK101952348SQ200880125729
公開日2011年1月19日 申請日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月29日
發(fā)明者宋華, 朱知章 申請人:康奈爾大學(xué)