專利名稱：：一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種合成高分子緩釋材料及制備方法，主要涉及一種低成膜溫度、中等滲透性聚甲丙烯酰銨酯以及采用本體-溶液聚合合成的制備方法及在水溶性藥物緩釋包衣上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：目前可用作藥用緩釋膜的高分子材料可分為天然高分子緩釋材料和合成高分子緩釋材料兩大類。天然高分子材料制備緩釋制劑不穩(wěn)定，在存儲過程中易發(fā)生變化，生產(chǎn)中的重現(xiàn)性較差，因此在工業(yè)生產(chǎn)中較少利用。合成高分子材料聚氧乙烯應(yīng)用于撲熱息痛緩釋片的制備，聚乙二醇及聚維酮有時(shí)也用作緩釋包衣材料，但以上種種的應(yīng)用范圍遠(yuǎn)沒有聚丙烯酸樹脂廣泛。丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的藥用高分子材料，動(dòng)物口服半致死量LD5。為628g/kg(大鼠、家兔和狗)，動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)亦未發(fā)現(xiàn)組織及器官的毒性反應(yīng)。其主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。丙烯酸樹脂用作薄膜包衣材料的時(shí)間不長，但因其與天然膜材料相比具有工時(shí)縮短、成本降低、操作方便的優(yōu)點(diǎn)，故發(fā)展很快。在國外已有藥用薄膜系列產(chǎn)品，主要由德國羅姆藥廠(RohmPharma)生產(chǎn)，產(chǎn)品總稱為Eudragit，按聚合物的不同配比和不同用途，分別有EudragitE、EudragitL/S、EudragitRL/RS、EudragitNE等。國內(nèi)也有類似的產(chǎn)品聚丙烯酸酯樹脂I、II、III、IV和E30，其中聚丙烯酸酯樹脂II、III、IV已收入《中國藥典》。但國內(nèi)產(chǎn)品較國外產(chǎn)品型號和規(guī)格均不齊全，且對應(yīng)型號和規(guī)格的產(chǎn)品，在質(zhì)量上也與國外具有一定差異。尤其是與EudragitRL/RS相對應(yīng)的滲透型聚丙烯酸酯的研究開發(fā)極少進(jìn)行，長久以來更無相關(guān)產(chǎn)品上市，其國產(chǎn)品種在國內(nèi)市場上一直是項(xiàng)空白，因此國內(nèi)廠家以EudragitRL/RS進(jìn)行緩釋片包膜時(shí)，必須依賴價(jià)格昂貴的進(jìn)口產(chǎn)品，無形中增添了消費(fèi)者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。EudragitRL/RS，其作為滲透型樹脂，均由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，其比例在EudragitRL中為1:2:0.2，在EudragitRS中為l:2:0.1。意即其區(qū)別僅在于其中具高親水性的季胺鹽基含量不同，分為高滲透型和低滲透型。兩者均為無色透明的顆粒狀固體，不溶于水，可溶于丙酮、甲醇、二氯甲烷等。EudragitRL100，RSIOO均形成無色透明略帶脆性的薄膜，在水、人工消化液和適宜的緩沖液中能膨脹并具滲透性。滲透型聚丙烯酸樹脂是眾多聚丙烯酸樹脂種類中除EudragitNE30D外唯一非pH依賴型的材料，且黏度小于EudragitNE30D，較之其他胃溶或腸溶型等樹脂在緩釋領(lǐng)域有更廣泛的應(yīng)用前景。滲透型聚丙烯酸樹脂，國外主要由德國羅姆藥廠(RohmPharma)生產(chǎn)，產(chǎn)品為EudragitRL/RS，國內(nèi)的研究開發(fā)極少進(jìn)行，長久以來無相關(guān)產(chǎn)品上市，其國產(chǎn)品種在國內(nèi)市場上一直是項(xiàng)空白。德國Rohm藥廠的滲透型樹脂EudragitRL/RS采用本體聚合制備。本體聚合是在只有單體本身在引發(fā)劑或光熱作用下進(jìn)行的聚合，有時(shí)還可能加有少量助劑。EudragitRL/RS制備的一般過程是將共聚單體與過氧化物均勻混合，在低溫條件下弓I發(fā)聚合。反應(yīng)得到的共聚物經(jīng)熱熔后擠壓并冷卻成約4mmX2皿大小白色或半透明顆粒，殘余單體和引發(fā)劑可在熱熔過程中除去。本體聚合的優(yōu)點(diǎn)是高分子較純凈，可制得透明制品，但體系很黏稠，聚合熱不易擴(kuò)散，易引起局部爆聚，由于三種單體間互溶性很差，聚合得不到均勻的聚合物，產(chǎn)物分子量分布較寬，聚合過程中自動(dòng)加速現(xiàn)象很明顯。采用懸浮聚合或乳液聚合，體系復(fù)雜，影響因素多。溶液聚合則伴有向溶劑的鏈轉(zhuǎn)移，所得物分子量偏低，速度也慢，散熱容易，但不宜制成干燥粉狀或粒狀樹脂。采用乙醇為溶劑，偶氮二乙丁腈(AIBN)為引發(fā)劑，采用本體一溶液聚合，反應(yīng)前期，進(jìn)行溶液聚合，使之散熱容易，防止聚合自加速、爆聚、支化和交聯(lián)；反應(yīng)中期，倒入試管中，繼續(xù)加熱，隨著反應(yīng)的進(jìn)行,溶劑逐漸減少，體系逐漸變粘；當(dāng)溶劑揮發(fā)完畢后，反應(yīng)進(jìn)入后期階段-澆鑄聚合，此體系與傳統(tǒng)的本體聚合相同。該法可得到純凈的透明制品。滲透型丙烯酸樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度(Tg)為55"C左右，加入增塑劑可增強(qiáng)膜的彈性，一般需加入10%左右，使Tg下降到203(TC。然而，增塑劑的選用及添加比例研究繁瑣了工業(yè)生產(chǎn)設(shè)計(jì)的過程，同時(shí)，增塑劑本身有可能與藥物產(chǎn)生配伍禁忌以致產(chǎn)生不良影響。而采用分子內(nèi)增塑的方法，可賦予滲透型丙烯酸樹脂更低的Tg，更好的成膜性。對于聚丙烯酸樹脂來說，單體在a-碳原子上有甲基或氫原子的影響有顯著差異。甲基對主鏈的旋轉(zhuǎn)起位阻作用，因此聚甲基丙烯酸酯比聚丙烯酸酯的同級酯類的硬度大，彈性小。同時(shí)酯基側(cè)碳鏈長短對聚合物的抗張強(qiáng)度和伸長率的影響由表1表明，碳鏈越長，聚合物的抗張強(qiáng)度越低，伸長率越大.因?yàn)殒滈L增加了側(cè)鏈的旋轉(zhuǎn)性和構(gòu)象的幾率<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表l聚(甲基)丙烯酸酯的酯基對樹脂性質(zhì)的影響因此，降低具有位阻效應(yīng)的甲基丙烯酸甲酯在滲透型聚丙烯酸樹脂中的比例，即提高分子內(nèi)增塑劑丙烯酸酯的比例，使樹脂的最低成膜溫度(MFT)降低至1525°C,則可免除后續(xù)增塑劑的添加過程。另有資料顯示，含有丙烯酸丁酯的樹脂較含有丙烯酸乙酯或甲酯的樹脂具有更好的成膜性，因此，將目前滲透型聚丙烯酸樹脂中的丙烯酸乙酯用丙烯酸丁酯代替，可進(jìn)一步提高其成膜性。目前滲透型聚丙烯酸樹脂膜多為將高滲與低滲材料按不同比例混合，從而調(diào)節(jié)釋放速度，以達(dá)到預(yù)期的緩釋效果。但該方法表明，無論是高滲還是低滲聚丙烯酸樹脂，均一般不適合單獨(dú)使用。因其滲透性位于兩端位置，只使用其中一種，一般需大量外加EC或乳糖等，方有可能達(dá)到預(yù)期的緩釋效果，此性質(zhì)使配方復(fù)雜化，局限了其應(yīng)用的推廣。而調(diào)節(jié)聚合物單體中甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的比例，使之具有介于高滲透和低滲透之間的比例濃度，得到具有中等滲透性的聚丙烯酸樹脂，可在工業(yè)生產(chǎn)中根據(jù)不同緩釋藥物的具體性質(zhì)，添加少許不溶性成份或致孔劑即可達(dá)到滿意的緩釋效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是為了克服以上缺陷，提供一種低成膜溫度，包衣時(shí)無需添加增塑劑，操作簡單，價(jià)格低廉，有產(chǎn)業(yè)化意義的聚甲丙烯酰銨酯。本發(fā)明之另一目的是提供一種本發(fā)明的低成膜溫度、中等滲透性的提出的是具有低成膜溫度中等滲透性的聚甲丙烯酰銨酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明之再一目的是將本發(fā)明的聚甲丙烯酰銨酯作為水溶性藥物達(dá)到不同緩釋效果的包衣材料。該聚合物的特點(diǎn)是以丙烯酸系單體作為主要原料，其特征在于該聚合物具有以下的組成成分試劑名稱規(guī)格甲基丙烯酸甲酯AR/CP丙烯酸乙酯AR/CP丙烯酸丁酯AR/CP甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯AP/CP偶氮二異丁腈AP/CR無水乙醇AR/CP其中，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯，均需減壓蒸餾純化；AP表示分析純；CP表示化學(xué)純。溶劑為無水乙醇、丙酮等引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)、過硫酸鉀(KPS)、過硫酸銨(APS)等反應(yīng)方程式H2C=CH-C-0—C2H5+H2C=C—C—0—CH3+H2C=C—C—0—CH2CH2N(CH3)CIR3=CH3R4=CH2CH2N(CH3)3CI上述的一種低成膜溫度、中等滲透性的聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征在于具有以下的工藝過程和步驟1.制備方法在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入丙烯酸乙酯/丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯(摩爾比例)為C0.251.5):(0.5L5):(12):(0.100.19)，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯需用5%~15%(單體總重百分含量)的溶劑溶解，加入0.05%0.3%(單體總重百分含量)引發(fā)劑，55"C預(yù)反應(yīng)0lh，冷卻至室溫，3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，最終獲得淡黃色半透明固體。2.優(yōu)選方法在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入丙烯酸乙酯/丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯(摩爾比例)為C0.5l):C0.5l):(L52):(0.130.16)，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯需用5%15%(單體總重百分含量)的溶劑溶解，加入0.05%0.15%(單體總重百分含量)引發(fā)劑，緩慢升溫55'C預(yù)反應(yīng)0.5lh，冷卻至室溫，3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，最終獲得淡黃色半透明固體。3.進(jìn)一步優(yōu)選方法在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入丙烯酸乙酯/丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯(摩爾比例)為1:1:2:0.15，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯需用9%11%(單體總重百分含量)的無水乙醇溶解，加入O.13%0.15%(單體總重百分含量)AIBN，55'C預(yù)反應(yīng)0.5h，冷卻至室溫，3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65'C前持續(xù)升溫3^h，結(jié)束反應(yīng)，最終獲得淡黃色半透明固體。4.最優(yōu)選方法在裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入丙烯酸乙酯/丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯(摩爾比例)為l:1:2:0.15,甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯需用1011%(單體總重百分含量)的無水乙醇溶解，加入O.14%(單體總重百分含量)AIBN,55°C預(yù)反應(yīng)0.5，冷卻至室溫，3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65""C前持續(xù)升溫5h,升溫方式為304020min/5°C、455030min/5°C、556560min/5。C、709010min/5。C、951005min/5。C、lO(TllOlh，結(jié)束反應(yīng)，最終獲得淡黃色半透明固體。用上述方法得到的本發(fā)明的聚合物的數(shù)均分子量(Mn)、成膜溫度(MFT)可在很寬的范圍內(nèi)變化。例如聚合物分子量以及最低成膜溫度可達(dá)到50080000、2535°C，優(yōu)選100080000、2530°C，進(jìn)一步優(yōu)選4000080000、2528°C，最優(yōu)選7000080000、2728。C。其中，所述的低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯為淡黃色半透明固體。其中，所述的低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯其中等滲透性特征是通過堿值體現(xiàn)出來的。其中，所述的低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯其低成膜溫度特征是通過玻璃化溫度體現(xiàn)出來的，在本發(fā)明中兩者是同一概念。其中，所述的低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯其特征是反應(yīng)體系中加入適當(dāng)比例的丙烯酸丁酯降低玻璃化溫度。本發(fā)明的聚合物在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、堿值、動(dòng)力黏度、單體殘余、千燥失重、熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、砷鹽等參數(shù)都符合藥典聚甲丙烯酰銨酯相應(yīng)項(xiàng)下規(guī)定，見表2。測定項(xiàng)目測定結(jié)果中國藥典USPNF20鑒別++黏度《0.010Pas《0.015Pas《15mPa*s干燥失重《4.0%《5.0%《3.0%熾灼殘?jiān)?.08%《0.3%《0.1%砷鹽《0.0002%重金屬《0.003《0.003《0.002單體殘余《0.3《0.3MMA<0.005EA<0.025堿值19.丄~23.8mg/g聚甲丙烯酰銨酯I23.9~32.3mg/g11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>本發(fā)明的的有益效果在于，提供聚合物適用于水溶性藥物的包衣材料，使其達(dá)到不同的緩釋效果；因加入中等摩爾比例的甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，使它的滲透性介于高滲透性與低滲透性之間，可以單獨(dú)用于水溶性藥物的包衣，一般不需要加入EC、乳糖等輔料；另外，本發(fā)明的聚合物添加了一定比例的丙烯酸丁酯，降低了包衣成膜溫度，減少不必要的能量損耗和設(shè)備投資。總之，本發(fā)明的聚合物是一種成本低廉、操作簡單、易于產(chǎn)業(yè)化的藥用高分緩釋包衣材料。具體實(shí)施例方式本發(fā)明之第一實(shí)施方式取丙烯酸乙酯0.33ml、丙烯酸丁酯4.36ml、甲基丙烯酸甲酯3.4ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯0.96g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用lml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入0.02gAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r~200r/min，不進(jìn)行預(yù)反應(yīng)，直接將聚合物從30110。C連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65。C前持續(xù)升溫5h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為28.3°C，數(shù)均分子量為45012，堿值為3.83mg/g。本發(fā)明之第二實(shí)施方式取丙烯酸乙酯16.6ml、丙烯酸丁酯21.8ml、甲基丙烯酸甲酯17ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯4.82g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用5ml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入O.lgAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r~200r/min，不進(jìn)行預(yù)反應(yīng)，直接將聚合物從3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65-C前持續(xù)升溫5h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為28.3。C,數(shù)均分子量為45012，堿值為19.15mg/g。本發(fā)明之第三實(shí)施方式取丙烯酸乙酯8.3ml、丙烯酸丁酯10.9ml、甲基丙烯酸甲酯34ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯5.43g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用10ml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入O.15gAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r~200r/min，緩慢升溫至55°C，預(yù)反應(yīng)0.5h，停止加熱，冷卻至室溫，然后將聚合物從3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65i:前持續(xù)升溫3h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為29.4"C，數(shù)均分子量為40719，堿值為22.19mg/g。本發(fā)明之第四實(shí)施方式取丙烯酸乙酯4.2ml、丙烯酸丁酯10.9ml、甲基丙烯酸甲酯25.5ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯4.22g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用5ml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入0.2gAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r~200r/min，緩慢升溫至55°C，預(yù)反應(yīng)lh，停止加熱，冷卻至室溫，然后將聚合物從30110。C連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65'C前持續(xù)升溫4h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為30.2"C,數(shù)均分子量為31902，堿值為19.87mg/g。本發(fā)明之第五實(shí)施方式取丙烯酸乙酯16.6ml、丙烯酸丁酯21.8ml、甲基丙烯酸甲酯34ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯6.63g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用10ml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入O.lgAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r200r/min，緩慢升溫至55。C，預(yù)反應(yīng)O.5h,停止加熱，冷卻至室溫，然后將聚合物從30110°C連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65。C前持續(xù)升溫5h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為27.28°C，數(shù)均分子量為71637，堿值為21.76mg/g。本發(fā)明之第六實(shí)施方式取丙烯酸乙酯16.6ml、丙烯酸丁酯21.8ml、甲基丙烯酸甲酯34ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯6.63g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用10ml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入O.lgAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r200r/min，緩慢升溫至55i:，預(yù)反應(yīng)0.5h，停止加熱，冷卻至室溫，然后將聚合物從30110°C連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65。C前持續(xù)升溫4h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為28.03°C，數(shù)均分子量為79233，堿值為22.13mg/g。本發(fā)明之第七實(shí)施方式取丙烯酸乙酯24.9ml、丙烯酸丁酯32.7ml、甲基丙烯酸甲酯34ml、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯S.40g，甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯先用15ml的無水乙醇溶解，然后再加入裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，加入0.2gAIBN，開啟電動(dòng)攪拌器，轉(zhuǎn)速控制在100r200r/min，緩慢升溫至55°C，預(yù)反應(yīng)lh，停止加熱，冷卻至室溫，然后將聚合物從30110'C連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65。C前持續(xù)升溫5h，以保證單體反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，產(chǎn)物為淡黃色半透明固體。所得聚合物的Tg為34.53°C，數(shù)均分子量為799，堿值為23.5mg/g。本發(fā)明之第八實(shí)施方式包衣液配制取實(shí)施例4制得的聚甲丙烯酰銨酯4g/100沐Cl，6(TC溶解于95%乙醇，滴加入適量蒸餾水并不停攪動(dòng)，使瞬時(shí)產(chǎn)生的不溶物逐漸溶解，待生成乳白色混懸液時(shí)，將剩余蒸餾水全部加入。8(TC揮干乙醇，過濾，得乳白色溶液，加入滑石粉7.5%(0.3g/100gKCl)以防止包衣過程粘片。包衣過程自制氯化鉀緩釋片置于普通包衣鍋中，室溫下包衣，壓力4060bar，510s/次，風(fēng)干后反復(fù)噴涂至水分散體耗盡。包衣開始初期，控制低速噴液，以免水分滲入片芯，影響包衣質(zhì)量，待片芯表面包覆少量包衣液后，提高噴液速度直至包衣結(jié)束。結(jié)果分析以實(shí)施例4聚甲丙烯酰銨酯制得的4g/100沐Cl片芯，滑石粉用量7.5%(以樹脂用量為準(zhǔn))的包衣液制備的氯化鉀緩釋片，具有良好的緩釋性。通過體外釋放度實(shí)驗(yàn)表明緩釋片的體外釋放按零級模式釋藥。2、4、8小時(shí)累積釋放度均符合藥典氯化鉀緩釋片項(xiàng)下的15%35%、30%70%、80%以上的規(guī)定。以上所述之實(shí)施方式僅系為說明本發(fā)明之技術(shù)思想及特點(diǎn)，其目的在使熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)之人能夠了解本發(fā)明之內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，當(dāng)不能以之限定本發(fā)明之權(quán)利要求范圍，即凡依本發(fā)明所揭示之精神所作之均等變化或修飾，仍應(yīng)涵蓋在本發(fā)明之權(quán)利要求范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯，該聚合物由一混合劑、一引發(fā)劑及一溶劑制成，其特征在于，該聚合物具有以下的組成成分及摩爾比例和重量百分含量引發(fā)劑(單體總重百分含量)0.05％～0.15％溶劑(單體總重百分含量)5％～15％2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯，其特征在于，該混合劑包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯，均需減壓蒸餾純化；該溶劑為無水乙醇、丙酮、異丙醇等任一種；該引發(fā)劑為偶氮二異丁腈(AIBN)、過硫酸鉀(KPS)、過硫酸銨(APS)等任一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征在于以下工藝過程和步驟a.按上述的配比稱量丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯，先將甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯用溶劑溶解，然后再加入于裝有電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的四口瓶中，電動(dòng)攪拌器攪拌，得到混合液；b.在上述混合液中加入引發(fā)劑，緩慢升溫至55"C，預(yù)反應(yīng)0lh，得到預(yù)反應(yīng)聚合物；C.將預(yù)反應(yīng)聚合物冷卻至室溫，然后從3011(TC連續(xù)升溫反應(yīng)8小時(shí)，其中65。C前持續(xù)升溫35h，結(jié)束反應(yīng)，自然冷卻至室溫，最終獲得低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征是本體-溶液聚合法。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征是反應(yīng)體系中加入適當(dāng)比例的丙烯酸丁酯降低玻璃化溫度。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征是最終制得的聚甲丙烯酰銨酯的玻璃化溫度為2535°C。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征是最終制得的聚甲丙烯酰銨酯的堿值為19.123.8mg/g。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的制備方法，其特征是最終制得的聚甲丙烯酰銨酯主要應(yīng)用于水溶性藥物緩釋包衣。9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的制備方法制得的低成膜溫度、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯，其特征在于，其主要在某些方面可以代替現(xiàn)有的聚甲丙烯酰銨酯類產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明涉及一種低MFT、中等滲透性藥用聚甲丙烯酰銨酯的合成方法及應(yīng)用，屬于藥用緩釋包衣材料制備
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明方法是采用本體-溶液聚合，引入丙烯酸丁酯單體獲得低MFT聚甲丙烯酰銨酯，無需添加增塑劑即可包衣成膜；調(diào)節(jié)聚合物單體中甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的比例，獲得具有中等滲透性的聚丙烯酸樹脂；本發(fā)明的聚合物主要應(yīng)用于水溶性藥物緩釋包衣，添加少許不溶性成份或致孔劑即可達(dá)到滿意的緩釋效果。文檔編號C08F220/14GK101475662SQ20091003677公開日2009年7月8日申請日期2009年1月19日優(yōu)先權(quán)日2009年1月19日發(fā)明者蔣琳蘭,詹外華申請人:廣州華博生物制藥研究所