專利名稱：ε-己內(nèi)酯衍生物及其聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種e-己內(nèi)酯衍生物及其聚合物。
背景技術(shù)：
脂肪族聚酯，例如聚己內(nèi)酯(PCL)，聚丙交酯(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，由于其良好的生物 降解性，生物相容性和無毒性，在近二十年中得到了廣泛的研究，然而絕大多數(shù)脂肪族聚酯 是疏水的，不易降解，且缺乏可反應性基團，極大地限制了其應用，因此含有功能側(cè)基的生 物可降解聚合物的制備受到了極大的關(guān)注?，F(xiàn)在已經(jīng)報道了對內(nèi)酯或者交酯與官能化單體的 開環(huán)聚合，并且成功把羥基，羰基，巰基，氨基，羧基，鹵素等基團引入聚合物主鏈，并在 靶向載體、藥物控釋及組織工程方面得到了應用。
為了改善聚合物性能， 一般采用共聚的方法,通過調(diào)節(jié)共聚物中共聚單體的種類、比例等 從而改變聚合物的親水性、降解性，反應性。Robert Langer等最早報道了在脂肪族聚酯中引 入可反應性氨基官能團的制備方法(J. Am. Chem. Soc. 1993,115, 11010-11011),即先合成帶有 氨基保護基的氨基酸單體，然后與不同比例丙交酯共聚，最后脫除保護基，得到自由的氨基 并且連接上了生物活性物質(zhì)RGD，極大地增大了材料的應用范圍。如今，在科研工作者的共 同努力下，已經(jīng)開發(fā)出了各種各樣的新型單體，并得到了性能各異的聚酯共聚物，使其成為 一類新型的生物材料。
本發(fā)明的目的在于，提供一種新型s-己內(nèi)酯衍生物及其聚合物(包括均聚物和共聚物)。 本發(fā)明所說的s-己內(nèi)酯衍生物，其具有式I所示結(jié)構(gòu)
式I中R為鏈狀烷基或被芳環(huán)基取代的鏈狀垸基，所說的鏈狀垸基包括直鏈或帶有支

發(fā)明內(nèi)容
3鏈的鏈狀垸基。
優(yōu)選的R為Q C6鏈狀烷基或被C6 C20芳環(huán)基取代的d C6鏈狀烷基；更優(yōu)選的R 為C2 C6鏈狀烷基或被C6 d3芳環(huán)基取代的C2 C6鏈狀烷基；最佳的R為叔丁基，或被
苯基或芴基(fluorenyl)取代的C2 C6鏈狀烷基。
一種制備本發(fā)明所述的S-己內(nèi)酯衍生物的方法，其主要步驟是以對氨基環(huán)己醇為原料，
依次經(jīng)"取代"、"氧化"和"內(nèi)酯化"反應后得到目標化合物(式I所示化合物)，其合成路
線如下所示
其中R的含義與前文所述相同，式A和B所示化合物為市售品。
本發(fā)明所述的s-己內(nèi)酯衍生物(式i所示化合物)可經(jīng)均聚，或與式n、式m或式iv所
示單體經(jīng)二元、三元或三元共聚后得到帶有氨基(側(cè)鏈)的改性聚酯，其數(shù)均分子量為5,000 50,000。該改性聚酯在結(jié)晶度、親水性和降解速率等方面均有所改善，可用于生物制藥等領(lǐng) 域。
具體實施例方式
一種制備本發(fā)明所述的S-己內(nèi)酯衍生物的方法，其主要步驟是將對氨基環(huán)己醇(式A 所示化合物)、碳酸氫鈉、式B所示化合物和水置于反應器中，10'C 6(TC反應1 5小時， 經(jīng)萃取(如乙酸乙酯等)濃縮和千燥得式C所示化合物；
將式C所示化合物經(jīng)Jones，試劑(所說Jones，試劑的制法是稱取2.6g三氧化鉻溶于2.3mL 濃硫酸和4mL水中，稀釋至10mL即可)氧化，經(jīng)萃取(如乙酸乙酯等)濃縮和干燥得式D 所示化合物；
將式D所示化合物、間氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)和鹵代烴(如二氯甲烷等)置于反
目標化合物應器中，于10'C 5(TC攪拌反應至少24小時，經(jīng)洗滌、干燥和重結(jié)晶后得到目標物(式I 所示化合物)。
以式I所示化合物與式II所示化合物的共聚為例，闡述帶有氨基(側(cè)鏈)的改性聚酯的 制備方法，其主要步驟是將式I所示化合物(單體)與式II所示化合物(單體)按摩爾比 1: (1 20)的比例混合，用錫類、鋅類或鋁類金屬化合物(如異辛酸亞錫、異丙醇鋁或二 乙基鋅等)為催化劑，于10(rC 150°C聚合反應24小時 72小時得共聚物； 將上述所得的共聚物與四氫呋喃 (溶劑)混合，在25。C 50'C、催化劑(Pd/C)存在及 氫氣氛圍中，反應24小時 72小時(脫去所得的聚合物中的保護基)，濾除催化劑、濃縮、 在乙醚中沉淀得到目標聚合物[帶有氨基(側(cè)鏈)的改性聚酯]。
本發(fā)明的優(yōu)越性在于 一、通過三步簡單的有機反應得到了一類全新帶有側(cè)基保護基的 新型s-己內(nèi)酯類單體，原料簡單易得，價格便宜，反應溫和，且轉(zhuǎn)化率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)； 二、通過一步簡單的脫保護反應即可在側(cè)鏈上引入一個可反應氨基基團，大大擴大了聚酯材 料在生物學、藥學等方面上的應用；三、聚酯結(jié)構(gòu)的改變，可實現(xiàn)對此類聚合物結(jié)晶度、親 水性和降解速率等性能的改性。
下面通過實例對本發(fā)明作進一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此所舉 實例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
4-氨基甲酸芐基酯環(huán)己醇的制備
反式對氨基環(huán)己醇(10.3g， 89.4mmo1)，碳酸氫鈉(18.8g， 224mmo1)置于1L的圓底燒 瓶中，加入300mL水，攪拌，使其溶解，形成一個無色透明溶液。溶液置于水浴中，然后滴 加氯甲酸芐酯(16.6mL， 116mmo1)，持續(xù)10分鐘 20分鐘，滴加完畢后開始加熱至40°C 50°C，且保持1小時 2小時，產(chǎn)物用乙酸乙酯和正丁醇萃取。合并有機層，隨后用鹽酸， 氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濃縮至有晶體產(chǎn)生。產(chǎn)品就在原溶劑重結(jié)晶， 得到白色的針狀晶體。產(chǎn)率為80%。
力NMR (CDCL3): <5=U2-2.15 (-(C融隱CH(OH)-(C勒-),3.43 (1H， -Cg-NH-), 3.58 (-C^-OH-)， 4.62 (-Ng-), 5.09 (-C逸-Ph), 7.30-7.37 (5 H，國<:6超.
4-氨基甲酸芐基酯環(huán)己酮的制備
4-氨基甲酸芐基酯環(huán)己醇(24.9g, O.lmol)加入到500mL的兩口圓底燒瓶中，然后加入 大約300 mL 350mL丙酮，形成一個分散體系。圓底燒瓶置于冰水浴中，然后滴加Jones' 試劑(大約25mL 30mL)，攪拌過夜。過濾，收集濾液，旋掉丙酮，殘余物用飽和碳酸氫鈉洗滌至中性，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，氯化鈉洗滌，硫酸鈉干燥過夜，過濾，旋掉溶 劑，用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶。產(chǎn)率為50%。
NMR (CDCLs): 5=1.65-2.45 (-(C^2-C(0)-(C，2-)， 3.99 (-CS-NH-), 4.80 (-Ng-), 5.14 (-C出-Ph), 7.30-7.38 (-C6岀).
4-氨基甲酸芐基酯-S-己內(nèi)酯(目標化合物)的制備
4-氨基甲酸芐基酯環(huán)己酮(13.15g， 0.05mol)置于500mL圓底燒瓶中，加入100mL 二氯 甲烷溶解，冰水浴，m-CPBA (12.99g， 80%含量，0.06mol)溶于200mL 二氯甲烷后滴加至 溶液中。反應物室溫下持續(xù)攪拌14小時 24小時。粗產(chǎn)物用硫代硫酸鈉，碳酸氫鈉，氯化 鈉分別洗滌三次，硫酸鈉干燥過夜，過濾旋掉溶劑，乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶。產(chǎn)率80%。 'HNMR (CDCL3)W=1.52-2.29 (-C岀-CH(NH)隱C出-),2.53-2.62 (隱C(O)-C岀-CHr), 3.82 (-Cg-NH-), 4.14-4.31 (-0-C^-CH2-) 4.76 (-Ng-), 5.09 (-C逸國Ph), 7.30-7.37 (-C6^); 13CNMR(CDCL3):t5=29.5(-CH2-CH2-C(0)0-)， 30.9 (-CH2-CH2-C(0)0-)， 36.1 (-CH2-CH2-0-C(0))， 51.5 (-CH2-CH(NH)-CH2-), 66.1 (C6H5-CH2-0-C(0》，67.4 (-CH2-CH2-0-C(0))， 128.7， 128.8， 129.1, 136.8 (C6H5-)， 156.0 (-O-CO-NH-)， 175.6 (-CH2-CO0-)。
實施例2
側(cè)鏈帶有氨基的聚己內(nèi)酯的制備
4-氨基甲酸芐基酯-s-己內(nèi)酯與s-己內(nèi)酯按不同摩爾比例混合(4-氨基甲酸芐基酯-s-己內(nèi)酯 與s-己內(nèi)酯的摩爾比分別為1:3;1:4; 1:6; 1:8; 1:10;1:19)混合后置于聚合管中， 以全部單體摩爾數(shù)的1/1000的異辛酸亞錫為催化劑，在12(TC 150。C下聚合反應24小時 48)小時，然后冷卻，氯仿溶解，在甲醇中沉淀，得到共聚物。
取上述共聚物(0.5克 1克)，溶于10 mL 20 mL四氫呋喃中，加入0.3克 0.6克的 Pd/C (催化劑)，多次氫氣置換后，在25'C 50。C，氫氣氛圍下反應24小時 72小時，反應 結(jié)束后濾除鈀碳，旋掉四氫呋喃，氯仿溶解，在乙醚中沉淀，得到目標共聚物。目標共聚物 的核磁數(shù)據(jù)如下
iHNMR(CDCL3)W-l .35-1.41(-COCH2CH2CaCH2CH20-),l .64-1.68(-COCH2C邊C-H2C出CH20 -),1.79-1.86(-COCH2C&CH(NH)Q^CH20-)， 2.29-2.37 (-COC&CH2CH2CH2-CH20-)， 2.38-2.40
H2CH2C^O-)， 4.14- 4.23 (-COCH2CH2CH(NH)CH2C^O-)c
權(quán)利要求
1、一種ε-己內(nèi)酯衍生物，其具有式I所示結(jié)構(gòu)式I中R為C1～C6鏈狀烷基或被C6～C20芳環(huán)基取代的C1～C6鏈狀烷基。
2、 如權(quán)利要求1所述的s-己內(nèi)酯衍生物，其特征在于，其中R為C2 C6鏈狀垸基或被 C6 Cb芳壞基取代的C2 C6鏈狀烷基。
3、 如權(quán)利要求2所述的s-己內(nèi)酯衍生物，其特征在于，其中R為叔丁基，或被苯基或芴基取代的C2 C6鏈狀垸基。
4、 一種改性聚酯，其由式i所示化合物經(jīng)均聚，或與式n、式m或式iv所示化合物共聚后獲得，所得改性聚酯的數(shù)均分子量為5，000 50,000;ii m iv。
5、如權(quán)利要求4所述改性聚酯，其特征在于，所說的改性聚酯由式I所示化合物與式II 所示化合物按摩爾比1: (1 20)的比例混合，用錫類、鋅類或鋁類金屬化合物為催化劑， 于100'C 15(TC聚合反應24小時 72小時得共聚物；所得的共聚物與四氫呋喃混合，在25"C 5(TC、催化劑存在及氫氣氛圍中，反應24小時 72小時，濾除催化劑、濃縮、在乙醚中沉淀得到目標聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種ε-己內(nèi)酯衍生物及其聚合物。所說的ε-己內(nèi)酯衍生物具有式I所示結(jié)構(gòu)；所說的聚合物由式I所示化合物通過均聚，或與己內(nèi)酯、丙交酯、乙交酯共聚得到(數(shù)均分子量為5,000～50,000)，所得聚合物經(jīng)過脫保護反應，得到目標聚合物。本發(fā)明的優(yōu)越性在于通過對脂肪族聚酯類聚合物進行化學改性，在主鏈上引入了反應性基團從而擴大了其在靶向載體、藥物控釋及組織工程方面得到了應用；且原料簡單，價格低廉，反應條件溫和等特點。式I中R為鏈狀烷基或被芳環(huán)基取代的鏈狀烷基。
文檔編號C08G63/85GK101550126SQ20091005042
公開日2009年10月7日 申請日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者嚴金良, 郎美東 申請人:華東理工大學