專利名稱：聚合物微凝膠珠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及聚合物微凝膠珠。本發(fā)明尤其涉及包含納米磁性顆粒的聚合物微 凝膠珠及其制備方法。依據(jù)本發(fā)明的聚合物微凝膠珠特別適合用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如誘 導(dǎo)組織中的高熱，因此著重這些應(yīng)用來便于描述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解所述聚合物微凝膠 珠可以用于其他各種應(yīng)用。
背景技術(shù)：
包含磁性顆粒的聚合物珠是已知的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種珠特別適用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。 特別是這種珠可用于治療或分析的目的。例如，磁性聚合物珠可用作載體，引導(dǎo)藥物到達對 象的特定位點并在該位點釋放。這種珠還可用于提供組織(例如對象中的患病組織)的高 熱處理。還發(fā)現(xiàn)這種聚合物珠可用于免疫測定。在數(shù)年內(nèi)已經(jīng)開發(fā)了多種技術(shù)來生產(chǎn)包含磁性顆粒的聚合物珠。這些技術(shù)包括疊 層沉積技術(shù)，典型的非均相聚合方法(例如乳液聚合、懸浮聚合、分散聚合、微乳液聚合和 細乳液聚合技術(shù))，以及磁性材料沉淀在預(yù)成形聚合物珠的孔隙中。對于大部分生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，所生產(chǎn)的珠具有均勻的尺寸和組成，并且具有較 高的磁性顆粒含量通常是重要的。而且，磁性顆?；揪鶆虻胤稚⒃谌烤酆衔镏橹型ǔ?也是重要的。迄今為止，對于制備包含磁性顆粒的聚合物珠的分散技術(shù)已經(jīng)進行了大量研究。 這些技術(shù)包括上述典型的非均相聚合方法，通常包括將磁性顆粒分散在液相中，使單體聚 合形成包封所述顆粒的聚合物。盡管取得了一定的成功，但是在常規(guī)分散聚合方法中聚合物顆粒成核的復(fù)雜性以 及與控制分散的磁性顆粒的穩(wěn)定性相關(guān)的困難被證實是高效制備具有高磁性顆粒含量的 聚合物珠的障礙。例如，在常規(guī)乳液聚合方法中顆粒成核的原則性位置通常是在水相中或 單體溶脹膠束中。但是，存在分散于水相的磁性顆?？梢栽谶@些顆粒的表面處提供額外的 成核位點。因此，這些機理之間的競爭導(dǎo)致形成幾乎或完全不含有磁性顆粒的聚合物珠。分散技術(shù)的有效性也可能帶來麻煩，因為所制備的聚合物珠含有的磁性顆粒不斷 減小。特別是，隨著磁性顆粒不斷變小(例如< 100納米)，將顆粒保持在分散相以產(chǎn)生其 中基本均勻分布有顆粒的珠的難度不斷增加(即，難以防止磁性顆粒在珠制備過程中發(fā)生 團聚)。因此，仍然留有機會來解決或改善與現(xiàn)有的包含磁性顆粒的聚合物珠和/或其制 備方法相關(guān)的一個或多個不足或缺點，或者至少提供一種代替常規(guī)的包含磁性顆粒的聚合 物珠和/或其制備方法的方案。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供一種制備包含納米磁性顆粒的聚合物微凝膠珠的方法，該方法 包括(i)提供一種包含連續(xù)的有機相和分散的水相的分散體，所述分散的水相包含 親水性液體和分散在整個水相中的納米磁性顆粒，所述納米磁性顆粒通過空間穩(wěn)定劑(steric stabiliser)保持它們的分散狀態(tài)，所述空間穩(wěn)定劑是聚合物材料，其包含(a)空間穩(wěn)定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段，所述空間穩(wěn)定聚合物鏈段與所述錨 定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和力并將穩(wěn)定劑固定 在顆粒上；和(b) 一種或多種活性官能團；(ii)從水相中除去親水性液體；和(iii)促進空間穩(wěn)定劑的活性官能團之間發(fā)生反應(yīng)，從而形成包含納米磁性顆粒 的聚合物微凝膠珠。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，依據(jù)本發(fā)明使用的空間穩(wěn)定劑能起到以下作用(i)提供納米磁 性顆粒在水相中的高度穩(wěn)定的分散體；(ii)提供能相互反應(yīng)的官能團，它們相互反應(yīng)從而 將穩(wěn)定劑拴系在一起并形成珠的聚合物基質(zhì)。尤其是，在從水相中除去親水性液體后，分 散的水相液滴的體積減小。因而迫使各分散的水相液滴中的納米磁性顆粒聚集，使錨定在 給定顆粒上的穩(wěn)定劑的活性基團與錨定在相鄰顆粒上的穩(wěn)定劑的活性官能團接近，以便反 應(yīng)。隨后，這些官能團之間反應(yīng)，得到其中包含納米磁性顆粒的微凝膠珠的聚合物基質(zhì)?？臻g穩(wěn)定劑對于在水相中穩(wěn)定粒度小于約100納米，例如小于約50納米或小于20 納米的納米磁性顆粒特別有效。能有效包封納米磁性顆粒的微凝膠珠的聚合物基質(zhì)適宜通過受控的可重復(fù)且有 效的方式制備。因此，已經(jīng)可以制備具有所需尺寸并且具有較高(例如相對于珠的總質(zhì)量 最高約80重量％ )含量的基本均勻分布的磁性顆粒的聚合物微凝膠珠。因此，本發(fā)明還提供一種聚合物微凝膠珠，其包含聚合物基質(zhì)和基本均勻分散在 該基質(zhì)中的納米磁性顆粒，其中空間穩(wěn)定劑與所述顆粒締合，所述空間穩(wěn)定劑是具有以下 特征的聚合物材料(i)構(gòu)成珠的聚合物基質(zhì)的至少一部分，(ii)包含空間穩(wěn)定聚合物鏈 段和錨定聚合物鏈段，所述空間穩(wěn)定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚 合物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和力并將穩(wěn)定劑固定在顆粒上。依據(jù)本發(fā)明的聚合物微凝膠珠可用在多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。例如，這種珠可用于 治療對象的疾病或病癥。因此，本發(fā)明還提供一種適合給予對象的組合物，該組合物包含依據(jù)本發(fā)明的聚 合物微凝膠珠和藥理學(xué)上可接受的載體。在一個實施方式中，依據(jù)本發(fā)明的組合物是用于高熱治療的。在另一個實施方式中，提供依據(jù)本發(fā)明的組合物在高熱治療中的應(yīng)用。在另一個實施方式中，提供一種對對象中感興趣的靶位進行高熱治療的方法，該 方法包括給予對象依據(jù)本發(fā)明的組合物，至少使靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的 磁場，以促進高熱治療。在另一個實施方式中，提供依據(jù)本發(fā)明的組合物在制備用于進行高熱治療的制劑 中的應(yīng)用。在另一個實施方式中，提供一種對對象中感興趣的靶位進行加熱的方法，該方法 包括(i)給予對象依據(jù)本發(fā)明的組合物；和(ii)至少使靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的磁場，使得組合物中的微凝膠珠在靶位處放熱。在一些應(yīng)用中，聚合物微凝膠珠一旦被給予對象后，需要使其成像。因此，這種珠 包含成像所需的放射性同位素。以下本發(fā)明的詳述中說明了本發(fā)明的其它方面。附圖簡要說明結(jié)合以下非限制性附圖進一步描述本發(fā)明，其中

圖1是未按比例繪制的簡化示意圖，圖中顯示錨定聚合物鏈段(B)和納米磁性顆 粒(P)之間的多個結(jié)合相互作用，以及溶解在水相中并具有活性官能團(F)的空間穩(wěn)定鏈 段㈧；和圖2是未按比例繪制的簡化示意圖，圖中顯示錨定聚合物鏈段(B)和納米磁性顆 粒(P)之間的多個結(jié)合相互作用，以及溶解在水相中的空間穩(wěn)定鏈段(A)，各鏈段(A)具有 活性官能團(F)。發(fā)明詳述文中所用的表述"聚合物微凝膠"指三維聚合物鏈網(wǎng)絡(luò)，所述聚合物鏈共同形成 可吸收水性液體并且被水性液體溶脹的聚合物基質(zhì)。文中與表述"聚合物微凝膠"結(jié)合使 用的術(shù)語"珠"意在表達聚合物微凝膠物質(zhì)是離散形狀的形式。關(guān)于珠可能采取的離散形 狀沒有任何具體限制，但是它們通常為球形。由于這種珠具有能吸收水性液體并且被水性液體溶脹的聚合物基質(zhì)，所以應(yīng)該認 識到形成基質(zhì)的聚合物鏈實際上拴系在一起，使得它們不能被水性液體完全溶劑化(即珠 結(jié)構(gòu)被破壞)。聚合物基質(zhì)取得這些性質(zhì)至少部分是因為珠的整體復(fù)合結(jié)構(gòu)。尤其是，錨定 在給定顆粒上的空間穩(wěn)定劑的活性官能團與錨定在相鄰顆粒上的空間穩(wěn)定劑的活性官能 團之間的反應(yīng)實際上形成穩(wěn)定劑和顆粒的交聯(lián)復(fù)合結(jié)構(gòu)?？臻g穩(wěn)定劑可各自包含不止一個活性官能團，這些官能團的作用還能促進空間穩(wěn) 定劑本身之間的交聯(lián)。水相還可包含空間穩(wěn)定劑之外的聚合物鏈，該聚合物鏈具有一個或 多個能與空間穩(wěn)定劑的官能團反應(yīng)的官能團。因此，在從水相中除去親水性液體后，這些聚 合物鏈和空間穩(wěn)定劑的官能團反應(yīng)，從而共同構(gòu)成珠的聚合物基質(zhì)。因此，可以發(fā)現(xiàn)珠的交聯(lián)結(jié)構(gòu)是由穩(wěn)定劑和顆粒的交聯(lián)復(fù)合結(jié)構(gòu)，和/或空間穩(wěn) 定劑本身的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，和/或任選的空間穩(wěn)定劑和空間穩(wěn)定劑以外的聚合物鏈的交聯(lián)結(jié)構(gòu) 提供的。如下文將更詳細地討論的，在本發(fā)明方法中，通過控制分散在整個連續(xù)有機相中 的水相液滴的尺寸和組成可以有效且充分地調(diào)節(jié)聚合物微凝膠珠的尺寸。要生產(chǎn)的珠的尺寸通常由它們的目標(biāo)應(yīng)用決定。通常，珠的尺寸約為100納 米-200微米，例如約10-100微米，或者約10-50微米。在一些應(yīng)用中，希望珠的尺寸約為 20-50微米。適宜使制備的珠的尺寸小于約10微米，例如約為500納米-10微米，或者約1 微米-10微米。為了避免任何疑問，本文提到的聚合物微凝膠珠或納米磁性顆粒的"尺寸"是指 基于給定的珠或顆粒的最大尺寸方向上的珠或顆粒的平均尺寸。尺寸等于或大于約1微米 的聚合物微凝膠珠由光學(xué)顯微鏡檢測，而尺寸小于約1微米的納米磁性顆粒和聚合物微凝 膠珠由透射電子顯微鏡(TEM)檢測。
依據(jù)本發(fā)明的聚合物微凝膠珠包含納米磁性顆粒?！鞍?納米磁性顆粒的珠表 示顆粒保持在各聚合物微凝膠珠的聚合物基質(zhì)內(nèi)并遍布整個聚合物基質(zhì)。依據(jù)本發(fā)明的方 法，可以使納米磁性顆?；揪鶆蚧蚓坏胤植荚谥榈娜烤酆衔锘|(zhì)中。而且，納米磁性 顆?？梢詡€體或初級顆粒(即在每個珠中基本非聚集的形式)的方式分布。依據(jù)本發(fā)明的聚合物微凝膠珠可有利地具有從低到高的納米磁性顆粒含量。例 如，相對于珠的總質(zhì)量，珠可含有最多約10重量％、或最多約20重量％、或最多約30重 量％、或最多約40重量％、或最多約50重量％、或最多約60重量％、或最多約70重量％、 或最多約80重量％的納米磁性顆粒。因此，相對于珠的總質(zhì)量，珠可含有至少10重量％、 或至少約20重量％、或至少約30重量％、或至少約40重量％、或至少約50重量％、或至少 約60重量％、或約70重量％的納米磁性顆粒。珠所包含的納米磁性顆粒的含量通常由它們的目標(biāo)應(yīng)用決定。例如，在珠用于提供 高熱治療或文中與此同義的高熱處理時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到珠的體積吸收速率(VAR) 應(yīng)足以在合適的磁場條件下引起靶位的治療性發(fā)熱。通常，在暴露于臨床上可接受的頻率和 強度的磁場時，這種珠的VAR至少約為1瓦特/厘米3，優(yōu)選至少約為10瓦特/厘米3。文中使用的"VAR"旨在限定聚合物微凝膠珠的加熱質(zhì)量，表示為單位體積的珠 在暴露于規(guī)定頻率和場強的磁場期間在單位時間內(nèi)釋放的熱量。關(guān)于聚合物微凝膠珠的納米磁性顆粒含量，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到珠中聚合物 基質(zhì)與納米磁性顆粒的比值可能影響珠的加熱效率。例如，隨著珠中納米磁性顆粒的含量 增加，顆粒發(fā)生聚集的可能性增大，由此導(dǎo)致珠的有效VAR降低。但是，依據(jù)本發(fā)明的聚合 物微凝膠珠可有利地制備為具有較高的納米磁性顆粒含量，而幾乎或完全沒有顆粒的聚 集。因此，對于給定的納米磁性顆粒含量可最大化珠的加熱質(zhì)量。依據(jù)本發(fā)明使用的"納米磁性顆粒"的尺寸小于1微米。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道 顆粒的組成和/或尺寸會影響它們的磁性。納米磁性顆粒通常表現(xiàn)出鐵磁性、亞鐵磁性或 超順磁性。所用的納米磁性顆粒的具體尺寸通常由它聚合物微凝膠珠的目標(biāo)應(yīng)用決定。對于 一些應(yīng)用，希望納米磁性顆粒的尺寸小于約500納米，例如小于約100納米，或者小于約50 納米。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法特別適合生產(chǎn)包含了尺寸約為1-40納米的納米磁性顆粒的 聚合物珠。當(dāng)使用聚合物微凝膠珠提供高熱處理時，所用的納米磁性顆粒的粒度通常小于約 50納米，例如約為10-40納米。對于可用于本發(fā)明的納米磁性顆粒的類型無任何特定的限制。合適的磁性材料的 例子包括但不限于鐵、鎳、鉻、鈷、它們的氧化物或這些材料的任意混合物。優(yōu)選的鐵氧化物 磁性材料包括Y-氧化鐵(即Y-Fe2O3,也稱為磁赤鐵礦)和磁鐵礦(狗304)。在一些應(yīng)用中，希望聚合物微凝膠珠包含超順磁性的納米磁性顆粒(即納米超順 磁性顆粒)。文中使用的術(shù)語"超順磁性"指在施加的磁場的變化速率為準(zhǔn)靜態(tài)時不具有 以下性質(zhì)的磁性顆粒(i)矯頑性，(ii)剩磁，或(iii)磁滯回線(hysteresis loop)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道超順磁性顆粒的VAR與復(fù)合磁化率的正交分量即“X “ 成正比。當(dāng)內(nèi)爾(N6el)弛豫時間τΝ等于磁場頻率ω的倒數(shù)即τΝω = 1時，得到最大 VAR。
而、由磁各向異性能KV決定，其中K是磁各向異性，V是顆粒體積。K值由磁晶 各向異性或顆粒形狀(如果顆粒不是絕對的球形)決定。這樣假定顆粒小于形成磁疇的臨 界尺寸，即它們在超順磁性狀態(tài)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法測量VAR、磁化率、磁距和飽和磁化這些 性質(zhì)。納米磁性顆?？蛇x自通式為MO. Fe2O3的鐵氧體，其中M是二價金屬，例如Fe、Co、 Ni、Mn、Be、Mg、Ca、Ba、Sr、Cu、Zn、Pt或它們的混合物，或者選自通式為MO. 6Fe203的磁鐵鉛 礦型氧化物，其中M是較大的二價離子、金屬鐵、鈷或鎳。另外，它們可以是純i^、Ni、Cr或 Co或者它們的氧化物的顆粒。或者，它們可以是這些材料的任意混合物。在一個實施方式中，納米磁性顆粒是鐵氧化物顆粒，例如磁鐵礦(Fe3O4)或磁赤鐵 礦(Y -Fe2O3)，其粒度優(yōu)選小于50納米，例如在1-40納米之間。在另一個實施方式中，納米磁性顆粒是磁赤鐵礦顆粒。這種顆粒能提供許多優(yōu)點 在經(jīng)歷臨床相關(guān)磁場條件時最佳尺寸的磁赤鐵礦納米顆粒比最佳尺寸的磁鐵礦納米顆粒 具有更高的VAR，并且磁赤鐵礦通常是在化學(xué)上比磁鐵礦更穩(wěn)定的鐵氧化物形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到磁赤鐵礦具有較高的VAR，意味著生產(chǎn)所需VAR的聚合 物微凝膠珠所要使用的納米磁性顆粒含量可以較低?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的技術(shù)簡便地制備用于本發(fā)明的納米磁性顆粒。依據(jù)本發(fā)明的方法，提供一種包含連續(xù)的有機相和分散的水相的分散體。本領(lǐng)域 技術(shù)人員通常將這種分散體稱為反相乳液或油包水分散體。因此，用于本發(fā)明的分散體可 簡單地描述為其中分散有水性液滴的有機液體。因此，文中使用的術(shù)語"相"僅僅表示在 有機液體和水性液體之間存在界面，該界面是由于這些液體基本不混溶而形成的。分開來看，應(yīng)認識到有機相和水相實際上分別是指有機液體和水性液體。換言之， 術(shù)語"相"僅僅在這些液體以分散體形式提供時，用來幫助描述這些液體。但是，為了簡便 起見，用來制備分散體的有機液體和水性液體在下文中也分別簡單稱為有機相和水相。也 可以將有機相和水相分別簡便地稱為包含有機溶劑和水性溶劑。有機相通常包含疏水性液體，或者是疏水性液體。合適的疏水性液體包括但不限 于一種或多種水不混溶性脂族或芳族有機液體，例如具有6-20個碳原子的烴，煤油，礦脂， 二甲苯，甲苯，支鏈異鏈烷烴，以及它們的混合物。除了分散的水相外，連續(xù)的有機相可包含一種或多種本領(lǐng)域中常用的添加劑。例 如，為了有利于保持水相以分散狀態(tài)處于連續(xù)的有機相中，可能需要使用分散劑。本領(lǐng)域的 技術(shù)人員有能力根據(jù)此目的選擇合適的分散劑。合適的分散劑通常是能將分散的水相穩(wěn)定在連續(xù)的有機相中的任何表面活性劑。 通常將分散劑加入有機相中，但是也可以將分散劑加入水相中，具體取決于所用試劑的溶解度。這類分散劑的典型例子包括但不限于非離子型表面活性劑，山梨聚糖脂肪酸酯， 例如山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯，甘油酯，例如單油酸甘油酯和單蓖麻醇酸 甘油酯，鄰苯二甲酸酯，聚甘油的部分脂肪酸酯，油酸與異丙醇酰胺的反應(yīng)產(chǎn)物，12-羥基硬 脂酸-聚乙二醇嵌段共聚物(可作為Hypermer B246和Hypermer B261購得)，脂肪酸甘油 酯，甘油酯，以及它們的乙氧基化衍生物；陽離子型表面活性劑，包括但不限于銨鹽，例如二硬脂基二甲基氯化銨和二油基二甲基二氯化銨；陰離子型表面活性劑，例如二-十三烷基 磺基琥珀酸鹽；或它們的混合物。通常優(yōu)選的是聚合物分散劑，可選自12-羥基硬脂酸-聚乙二醇嵌段共聚物，聚 (異丁烯)琥珀酸酐二乙基乙醇胺(PIBSADEEA)，乙烯-馬來酸酐共聚物，α-烯烴與馬來酸 酐的共聚物，纖維素醚，例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧乙 基纖維素，甲基丙烯酸月桂酯與丙烯酸的共聚物，纖維素酯，例如乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。分散劑可單獨使用或組合使用。分散劑的用量應(yīng)足以在水性液體被除去之前維持 分散體。所用分散劑的量和類型將隨有機相和水相的組成而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力 針對給定的分散體選擇合適的試劑及其用量。通常，分散劑的用量不超過全部分散體的約 5重量％。下文將更詳細地討論分散的水相，但是一般來說應(yīng)認識到水相與有機相基本不混 溶。除了納米磁性顆粒外，還稱水相包含親水性液體?！坝H水性液體"指水和能與水混溶 的液體。因為是"水性"的，水相當(dāng)然包含水，但是也可包含一種或多種親水性液體，例如 甲醇、乙醇、二噁烷等。因此，在文中提到包含"親水性液體"的水相是指形成水相液滴的 液體組合物。水相通常不包含任何烯鍵式不飽和單體?？墒褂帽绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)制備用于本發(fā)明的分散體。例如，合適的水性液體可與 合適的有機液體混合，例如通過一些剪切手段進行攪拌。如上所述，還可利用分散劑以便將 所得水相以分散狀態(tài)保持于所得的連續(xù)的有機相中。通過對該過程合理的控制，可對分散 的水相液滴的尺寸加以選擇，從而調(diào)節(jié)依據(jù)該方法形成的聚合物微凝膠珠的尺寸。分散的水相包含分散在其中的納米磁性顆粒。因此，應(yīng)認識到納米磁性顆粒實際 上也分散在親水性液體中，它們共同構(gòu)成分散在連續(xù)的有機相中的水相。因此，每個分散的 水相液滴包含基本均勻分布的納米磁性顆粒。為了提供納米磁性顆?；揪鶆蚍植荚诿總€珠的聚合物基質(zhì)中的聚合物微凝膠 珠，將納米磁性顆粒分散在整個水相中。通過空間穩(wěn)定劑將納米磁性顆粒保持在它們的分 散狀態(tài)。空間穩(wěn)定劑本身是聚合物材料，包含空間穩(wěn)定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段。空 間穩(wěn)定聚合物鏈段與錨定聚合物鏈段不同，錨定聚合物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和 力并將穩(wěn)定劑固定在顆粒上。空間穩(wěn)定劑還包含一種或多種活性官能團?；钚怨倌軋F可位 于空間穩(wěn)定聚合物鏈段和/或錨定聚合物鏈段中。通常，它們僅僅在空間穩(wěn)定聚合物鏈段 中。就空間穩(wěn)定劑而言，“活性官能團"指一個空間穩(wěn)定劑所具有的能與另一個空間 穩(wěn)定劑的互補官能團反應(yīng)從而在其間形成共價鍵的官能團。不希望受限于理論，據(jù)信用于本發(fā)明的空間穩(wěn)定劑與納米磁性顆粒形成強結(jié)合， 提供特別穩(wěn)定的顆粒在整個水相中的分散體。顆粒和空間穩(wěn)定劑之間的強結(jié)合據(jù)信是由于 穩(wěn)定劑的錨定鏈段的聚合物性質(zhì)引起的，所述錨定鏈段為鏈段和顆粒之間的結(jié)合相互作用 提供多個位點。穩(wěn)定劑的空間穩(wěn)定聚合物鏈段據(jù)信能通過提供空間排斥力促進顆粒有效且 充分的穩(wěn)定。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用于本發(fā)明的空間穩(wěn)定劑能特別有效地穩(wěn)定較小的納米磁性顆粒(即尺寸小于約100納米)在整個水相中。尤其是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，空間穩(wěn)定劑能有效且充分地穩(wěn)定 較小的納米磁性顆粒以基本非聚集的形式分散在整個水相中。借助于這種有效且充分的穩(wěn) 定形式，可依據(jù)本發(fā)明制備納米磁性顆粒含量較高(例如，最高達約80重量％ )并同時保 持納米磁性顆粒基本均勻且非聚集的分布的聚合物微凝膠珠。作為水相組合物的一部分，納米磁性顆粒通過空間穩(wěn)定劑被保持在它們的分散狀 態(tài)。上下文中使用的"保持"指在無空間穩(wěn)定劑的情況下，納米磁性顆粒將作為沉淀物從 水相中絮凝或沉降。換言之，空間穩(wěn)定劑用于保持納米磁性顆粒在分散狀態(tài)。用于本發(fā)明的空間穩(wěn)定劑具有聚合物組成。對空間穩(wěn)定劑的分子量沒有特別限 制，穩(wěn)定劑的該特征可部分由其要穩(wěn)定的納米磁性顆粒的性質(zhì)決定。通常，空間穩(wěn)定劑的數(shù) 均分子量小于約50,000。在本發(fā)明的一些實施方式中，空間穩(wěn)定劑的數(shù)均分子量優(yōu)選小于約30，000，或者 小于約20，000,或者小于約10，000,或者小于約5，000?？臻g穩(wěn)定劑的數(shù)均分子量還可以在 約2,000到約3,000的范圍內(nèi)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用于本發(fā)明的具有較低數(shù)均分子量(例如小于約5，000，優(yōu)選在約 2，000到約3，000的范圍內(nèi))的空間穩(wěn)定劑能特別有效地穩(wěn)定較小的納米磁性顆粒(即尺 寸小于約100納米的顆粒)。文中限定的分子量值是使用凝膠滲透色譜(GPC)確定的分子量值。相對于納米磁性顆粒的空間穩(wěn)定劑的用量將根據(jù)顆粒的性質(zhì)，特別是其尺寸而變 化。例如，1克5納米的納米磁性顆粒比1克1微米的納米磁性顆粒需要更多的穩(wěn)定劑，因 為前者的表面積更大。本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力針對選擇的納米磁性顆粒決定所需的穩(wěn)定劑用里。用于本發(fā)明的空間穩(wěn)定劑是可通過任何合適的聚合技術(shù)制備的聚合物材料。在一個實施方式中，構(gòu)成空間穩(wěn)定劑的空間穩(wěn)定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段中 的至少一種由已經(jīng)通過活性聚合(living polymerisation)技術(shù)聚合的一種或多種烯健式 不飽和單體得到。采用至少一種這樣的鏈段據(jù)信能提高空間穩(wěn)定劑的穩(wěn)定性質(zhì)。關(guān)于合適 的活性聚合技術(shù)的更多內(nèi)容將在下文中討論。當(dāng)只有一種鏈段是以此方式得到時，另一種 鏈段可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它常規(guī)聚合技術(shù)得到?！翱臻g穩(wěn)定聚合物鏈段"指空間穩(wěn)定劑中的鏈段或區(qū)域，其是聚合的(即通過至 少一種類型的單體的聚合形成)并為該空間穩(wěn)定劑提供空間穩(wěn)定作用。為簡便起見，在下 文中將空間穩(wěn)定聚合物鏈段稱為聚合物鏈段"A"。如上文所提到的，空間穩(wěn)定聚合物鏈段的作用是通過提供空間排斥力將特定材料 穩(wěn)定在整個水相中。因為是聚合的，應(yīng)該認識到空間穩(wěn)定鏈段包含聚合的單體殘基。因此，該鏈段將包 含產(chǎn)生所需的空間穩(wěn)定性質(zhì)的聚合的單體殘基。構(gòu)成空間穩(wěn)定聚合物鏈段的聚合的單體殘 基可相同或不同。空間穩(wěn)定聚合物鏈段可被部分(例如文中定義的任選的取代基)取代，或者含有 聚合的單體殘基，它們產(chǎn)生靜電穩(wěn)定性質(zhì)。在空間穩(wěn)定鏈段包含一種或多種活性官能團時，該鏈段可包含一個或多個具有活 性官能團的聚合的單體殘基?；蛘撸谝呀?jīng)制得該鏈段后，可用活性官能團取代該鏈段。在此情況中，當(dāng)然要將該鏈段制備為容易取代。為了提供所需的空間穩(wěn)定效應(yīng)，空間穩(wěn)定聚合物鏈段當(dāng)然應(yīng)該能溶于水相。簡單 制備分離形式的聚合物鏈段，然后在選擇的水性溶劑中進行合適的溶解度測試，很容易確 定給定的空間穩(wěn)定聚合物鏈段在給定水相中的溶解度。空間穩(wěn)定劑作為一個整體可溶于或不溶于選擇的水性溶劑，但是空間穩(wěn)定聚合物 鏈段依然原樣呈現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道可用作空間穩(wěn)定聚合物鏈段的聚合材料，以及可聚合形成 這種聚合物的單體。例如，合適的聚合材料包括但不限于聚丙烯酰胺、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯 酸羥乙酯、聚N-異丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和 它們的共聚物。因此，可用于形成穩(wěn)定聚合物鏈段的合適單體包括但不限于丙烯酰胺、環(huán)氧 乙烷、丙烯酸羥乙酯、N-異丙基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮 和它們的組合。在空間穩(wěn)定鏈段包含一種或多種活性官能團時，優(yōu)選將該鏈段制備成包含一個或 多個具有活性官能團的聚合的單體殘基。在此情況中，具有合適的活性官能團的合適單體 包括但不限于甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、N-羥甲基丙烯酰 胺、(異丁氧基甲基)丙烯酰胺、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸叔丁基碳二亞氨乙酯、丙烯酸、 Y -甲基丙烯酰氧基丙基三異丙氧基硅烷、甲基丙烯酸-2-異氰基乙酯和雙丙酮丙烯酰胺， 以及它們的組合。上述用于提供所需的空間穩(wěn)定劑的互補活性官能團的單體對的例子包括N-羥甲 基丙烯酰胺與其自身、(異丁氧基甲基)丙烯酰胺與其自身、Y -甲基丙烯酰氧基丙基三異 丙氧基硅烷與其自身、甲基丙烯酸2-異氰基乙酯與丙烯酸羥乙酯、以及甲基丙烯酸叔丁基 碳二亞氨乙酯與丙烯酸。因為能夠獨立于錨定聚合物鏈段選擇特定的空間穩(wěn)定聚合物鏈段，可有利地調(diào)節(jié) 設(shè)計本發(fā)明中使用的空間穩(wěn)定劑以適合具體的水相，從而最大化空間穩(wěn)定劑的空間穩(wěn)定性 質(zhì)。盡管對可用于制備空間穩(wěn)定鏈段的聚合技術(shù)沒有特別限制，但是活性聚合技術(shù)能 提供諸多優(yōu)點本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到"活性聚合"是一種加聚形式，其中鏈不斷生長 而基本無鏈轉(zhuǎn)移且基本無產(chǎn)生死聚合物鏈的鏈終止?！八谰酆衔镦?指不能再加成單體的 聚合物。在活性聚合中，通常所有的聚合物鏈都在聚合開始時引發(fā)，只有極少數(shù)的新鏈在 后面的聚合階段中被引發(fā)。在此引發(fā)過程后，所有的聚合物鏈實際上以相同的速率生長?；?性聚合的特征和性質(zhì)通常包括(i)聚合物的分子量隨轉(zhuǎn)化的進行而增加，( )聚合物鏈長 分布較窄(即它們具有類似的分子量)，和(iii)可以向聚合物鏈中加入額外的單體來產(chǎn)生 嵌段共聚物結(jié)構(gòu)。因此，活性聚合能極佳地控制分子量、聚合物鏈結(jié)構(gòu)和所得聚合物的多分 散性，而這種控制是非活性聚合方法難以實現(xiàn)的。合適的活性聚合技術(shù)可選自離子聚合和受控自由基聚合(CRP)。CRP的例子包 括但不限于引發(fā)-轉(zhuǎn)移-終止聚合、穩(wěn)定的自由基介導(dǎo)聚合(SFRP)、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合 (ATRP)和可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合?；钚噪x子聚合是加聚的一種形式，其中動力學(xué)鏈載體是離子或離子對。聚合借助陰離子或陽離子動力學(xué)鏈載體進行。換言之，增長物質(zhì)(propagatingspecies)將攜帶負電 荷或正電荷，因此也就分別存在締合的抗衡陽離子或抗衡陰離子。例如，在陰離子聚合的情 況中，可使用表示為ΓΜ+的部分進行聚合，其中I表示有機陰離子(例如任選取代的烷基陰 離子)，M表示相締合的抗衡陽離子，或者在活性陽離子聚合中，部分可表示為ΓΜ—，其中I 表示有機陽離子(例如任選取代的烷基陽離子)，M表示相結(jié)合的抗衡陰離子。適合進行陰 離子和陽離子活性聚合的部分是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的?；钚跃酆霞夹g(shù)可以是CRP技術(shù)。引發(fā)-轉(zhuǎn)移-終止聚合是眾所周知的CRP形式，通常理解為通過下文所示的方案 1的機理進行。
權(quán)利要求
1.一種聚合物微凝膠珠，其包含聚合物基質(zhì)和基本均勻分散在所述基質(zhì)中的納米磁 性顆粒，其中空間穩(wěn)定劑與所述顆粒締合，所述空間穩(wěn)定劑是具有以下特征的聚合物材料 (i)構(gòu)成所述珠的聚合物基質(zhì)的至少一部分，(ii)包含空間穩(wěn)定聚合物鏈段和錨定聚合物 鏈段，所述空間穩(wěn)定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對所述 納米磁性顆粒表面具有親和力并將所述穩(wěn)定劑固定在所述顆粒上。
2.如權(quán)利要求1所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述珠的尺寸約為10-50微米。
3.如權(quán)利要求1或2所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒的尺寸小 于50納米。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒 的含量至少為30重量％。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒 選自鐵、鎳、鉻、鈷、它們的氧化物和它們的組合。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒 選自磁鐵礦O^e3O4)、磁赤鐵礦(Y-Fe2O3)和它們的組合。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩(wěn)定劑共 價連接，形成珠的聚合物基質(zhì)。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩(wěn)定劑與 空間穩(wěn)定劑以外的一種或多種聚合物共價連接，形成珠的聚合物基質(zhì)。
9.如權(quán)利要求7或8所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩(wěn)定劑與一種或 多種官能團的反應(yīng)殘基共價連接，所述一種或多種官能團選自甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基 乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、N-羥甲基丙烯酰胺、(異丁氧基甲基)丙烯酰胺、丙烯酸羥乙 酯、甲基丙烯酸叔丁基碳二亞氨乙酯、丙烯酸、Y -甲基丙烯酰氧基丙基三異丙氧基硅烷、甲 基丙烯酸-2-異氰基乙酯和二丙酮丙烯酰胺。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩(wěn)定劑的 數(shù)均分子量約為1，000-3, 000。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩(wěn)定聚 合物鏈段和所述錨定聚合物鏈段中的至少一種由已經(jīng)通過活性聚合反應(yīng)聚合的一種或多 種烯健式不飽和單體得到。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩(wěn)定聚 合物鏈段包含聚丙烯酰胺、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸羥乙酯、聚N-異丙基丙烯酰胺、聚二甲基 氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮或它們的共聚物。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述錨定聚合物 鏈段包含聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯、聚衣康酸、聚對苯乙烯羧酸、聚對苯乙烯磺 酸、聚乙烯基磺酸、聚乙烯基膦酸、聚磷酸單丙烯酰氧基乙基酯、聚磷酸2-(甲基丙烯酰氧 基)乙基酯、聚乙基丙烯酸、聚α-氯代丙烯酸、聚巴豆酸、聚延胡索酸、聚檸康酸、聚中康 酸、聚馬來酸、聚丙烯酸2_( 二甲基氨基)乙基酯、聚丙烯酸2_( 二甲基氨基)丙基酯、聚甲 基丙烯酸2_( 二甲基氨基)乙基酯、聚甲基丙烯酸酯2_( 二甲基氨基)丙基酯、聚丙烯酸 3-( 二乙基氨基)乙基酯、聚丙烯酸3-( 二乙基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸3-( 二乙基氨 基)乙基酯、聚甲基丙烯酸3-( 二乙基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯或它們的共聚物。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述錨定聚合物 鏈段包含至少5個聚合的單體殘基，每個聚合的單體殘基提供將所述穩(wěn)定劑固定到所述顆 粒上的位點。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述聚合物微凝 膠珠還包含一種或多種放射性同位素。
16.一種制備包含納米磁性顆粒的聚合物微凝膠珠的方法，該方法包括(i)提供一種包含連續(xù)的有機相和分散的水相的分散體，所述分散的水相包含親水性 液體和分散在整個水相中的納米磁性顆粒，所述納米磁性顆粒通過空間穩(wěn)定劑保持它們的 分散狀態(tài)，所述空間穩(wěn)定劑是聚合物材料，其包含(a)空間穩(wěn)定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段，所述空間穩(wěn)定聚合物鏈段與所述錨定聚 合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和力并將所述空間穩(wěn)定劑 固定在顆粒上；和(b)一種或多種活性官能團；( )從水相中除去親水性液體；和(iii)促使空間穩(wěn)定劑的活性官能團之間發(fā)生反應(yīng)，從而形成包含納米磁性顆粒的聚 合物微凝膠珠。
17.一種適合給予對象的組合物，所述組合物包含藥理學(xué)上可接受的載體和如權(quán)利要 求1-15中任一項所述的聚合物微凝膠珠。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述組合物為水性或非水性無菌注射 溶液的形式，任選地包含一種或多種抗氧化劑、緩沖液、殺菌劑或賦予組合物與目標(biāo)對象血 液等滲性的溶質(zhì)。
19.一種對對象中感興趣的靶位進行加熱的方法，該方法包括(i)給予對象如權(quán)利要求17或18所述的組合物；和( )至少使所述感興趣的靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的磁場，使得所述組 合物中的微凝膠珠在靶位處放熱。
20.一種對對象中感興趣的靶位進行高熱治療的方法，該方法包括給予所述對象如權(quán) 利要求17或18所述的組合物，至少使所述靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的磁場， 以促進高熱治療。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述感興趣的靶位是癌性組織。
22.如權(quán)利要求19-21中任一項所述的方法，其特征在于，在給予對象所述組合物并 至少使所述靶位暴露于磁場后，所述聚合物微凝膠珠在所述靶位表現(xiàn)出的體積吸收速率 (VAR)至少為1瓦特/厘米3。
23.如權(quán)利要求18或19所述的組合物在進行高熱治療的方法中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚合物微凝膠珠，其包含聚合物基質(zhì)和基本均勻分散在該基質(zhì)中的納米磁性顆粒，其中空間穩(wěn)定劑與所述顆粒締合，所述空間穩(wěn)定劑是具有以下特征的聚合物材料(i)構(gòu)成珠的聚合物基質(zhì)的至少一部分，(ii)包含空間穩(wěn)定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段，所述空間穩(wěn)定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和力并將穩(wěn)定劑固定在顆粒上。
文檔編號C08F2/44GK102099408SQ200980128283
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者B·S·哈瓦科特, N·簡恩 申請人:悉尼大學(xué)