專利名稱：一種粗品肝素鈉的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肝素鈉的純化方法，具體涉及一種將粗品肝素鈉，純化成符合注射級 肝素鈉原料質(zhì)量要求的方法。
背景技術(shù)：
肝素鈉來源于豬小腸粘膜，是一種含有硫酸基的酸性粘多糖，是典型的抗凝血藥， 能阻止血液的凝結(jié)過程，防止血栓的形成。臨床廣泛用作外科手術(shù)前后防止血栓形成和栓 塞，輸血時(shí)預(yù)防血液凝固和作為保存新鮮血液的抗凝劑，廣泛用于預(yù)防血栓疾病、治療心機(jī) 梗塞和腎病患者的滲血治療，還可以用于清除小兒腎病形成的尿毒癥。肝素軟膏在皮膚病 的治療與化妝美容中也廣泛應(yīng)用。我國是肝素鈉產(chǎn)量最大的國家，國際市場的肝素鈉產(chǎn)品 原料70%以上均來自中國。隨著需求的增加，肝素鈉的純化技術(shù)越加受到重視。目前，國內(nèi)用于肝素鈉粗品純化的技術(shù)主要是離子交換樹脂法，以及不同PH條件 下的除雜質(zhì)、氧化、有機(jī)溶劑分級沉淀法。離子交換樹脂法生產(chǎn)周期長，產(chǎn)生大量的廢水，不 僅成本高，而且浪費(fèi)了資源。而傳統(tǒng)的不同PH條件下除雜質(zhì)的方法，雜質(zhì)不容易絮凝，一般 通過高速離心或者加入絮凝劑來解決分離問題，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，收率低，加入的絮凝劑容 易產(chǎn)生殘留。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種粗品肝素鈉的純化方法，更加快捷有效的分 離肝素鈉中的雜質(zhì)，操作簡單、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品收率高、質(zhì)量可靠，經(jīng)純化得到的肝素鈉達(dá) 到和超過藥典要求。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種粗品肝素鈉的純化方法，其特征在于包括下列步驟(1)將粗品肝素鈉溶解于重量濃度為2-6%的氯化鈉溶液中，再加入酒精，使溶液 中的酒精重量濃度為5% -15% ；(2)將步驟(1)得到的溶液升溫至50-60°C，用堿調(diào)節(jié)PH至11-12，保溫2小時(shí)以 上，過濾，棄去不溶物(不溶物用5%鹽水清洗后再棄去，清洗液可回收使用)；(3)向所得濾液中加入濾液重量的0. 8-1. 2倍的酒精，沉淀，棄去上清酒精；(4)將步驟(3)得到的沉淀物溶解于重量濃度為2-6%的氯化鈉溶液中，再加入酒 精，使溶液中的酒精重量濃度為5% -15% ；(5)將步驟(4)的溶液降溫至溶液的冰點(diǎn)至5°C，用酸調(diào)節(jié)PH至2. 5-3. 5，過濾，棄 去不溶物；(6)向所得溶液中加入溶液重量的0. 7-0. 9倍的酒精，沉淀，棄去上清酒精；(7)將步驟(6)得到的沉淀物溶解于重量濃度為2-6%的氯化鈉溶液中，再加 入酒精，使溶液中的酒精重量濃度為5% -15%，再用堿調(diào)節(jié)PH至11-12，升溫、并保持在 30-40°C，加入溶液重量2%的雙氧水或過錳酸鉀，氧化23-25小時(shí)，過濾，收集濾液；
(8)將步驟(7)得到的濾液用酸調(diào)節(jié)PH至5-6，再加入濾液重量的0. 4-0. 6倍酒 精混合后靜置沉淀、脫水、烘干得到肝素鈉。
所述粗品肝素鈉的效價(jià)為100左右。上述步驟中的液體與液體混合、液固混合、以及調(diào)節(jié)液體酸堿度，均在攪拌狀態(tài)下 進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步改進(jìn)方案是，粗品肝素鈉與氯化鈉溶液的重量比為1 9-20。步驟(1)、(3)、(4)、(6)、(7)、(8)中加入的酒精，其重量濃度為95%、或95%以上。本發(fā)明先通過調(diào)節(jié)含酒精的肝素鈉溶液的酸堿度，去除大部分雜質(zhì)，然后通過雙 氧水氧化含酒精的肝素鈉溶液，進(jìn)行脫色除雜質(zhì)，最后通過有機(jī)溶劑的分級沉淀，獲得符合 藥典標(biāo)準(zhǔn)的肝素鈉。本方法在調(diào)PH除雜質(zhì)及氧化各步驟中選擇含低濃度酒精的肝素鈉溶 液來進(jìn)行操作，既能夠有效的提高產(chǎn)品的質(zhì)量(保證雜質(zhì)更好的與肝素鈉分離，雜質(zhì)更容 易絮凝)，又能夠保證產(chǎn)品收率，而且在整個(gè)過程中不會(huì)改變肝素鈉的結(jié)構(gòu)，酒精又能夠回 收再利用。綜上，本發(fā)明具有生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)周期短，質(zhì)量穩(wěn)定、且所得產(chǎn)品質(zhì)量符合注射 級肝素鈉原料質(zhì)量要求，適于規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式(1)將總效價(jià)為70億肝素鈉粗品(100效價(jià)/毫克)溶解于1000公斤5%的氯化 鈉溶液中，再加入重量濃度為95%的酒精，使溶液酒精濃度達(dá)10% ；(2)溶液升溫至50-60°C，用重量濃度為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH11-12，保溫2小 時(shí)，過濾，不溶物用5%鹽水清洗后棄去；(3)向所得濾液中加入濾液重量的1倍酒精，沉淀8小時(shí)以上，棄去上清酒精得到 沉淀物；(4)將沉淀物溶于800升5%的氯化鈉溶液中，再加入重量濃度為95%的酒精，使 溶液酒精濃度達(dá)10% ；(5)將步驟(4)的溶液降溫至0°C，用鹽酸調(diào)節(jié)PH至3. 0，待沉淀后過濾，棄去不溶 物，收集濾液；(6)向所得溶液中加入溶液重量的0. 8倍的酒精，沉淀12小時(shí)，棄去上清酒精；(7)將步驟(6)得到的沉淀物溶解于重量濃度為3%的800升氯化鈉溶液中，再 加入重量濃度為95%的酒精，使溶液中的酒精重量濃度為10%，再用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至 11-12，升溫至30-40°C、并保持此溫度下，加入溶液重量2%的雙氧水(雙氧水重量濃度為 20% )，氧化24小時(shí)，用板框過濾，收集濾液；(8)將步驟(7)得到的濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH至5. 5，再加入濾液重量的0. 5倍酒精 混合后靜置沉淀、脫水、烘干、粉碎、包裝，即得到符合藥典要求的肝素鈉產(chǎn)品。得到39. 6公 斤肝素鈉，得率為92.7%。產(chǎn)品檢測主要指標(biāo)如下效價(jià)l64USP/mg。其它指標(biāo)均符合美國藥典、歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
一種粗品肝素鈉的純化方法，其特征在于包括下列步驟(1)將粗品肝素鈉溶解于重量濃度為2-6％的氯化鈉溶液中，再加入酒精，使溶液中的酒精重量濃度為5％-15％；(2)將步驟(1)得到的溶液升溫至50-60℃，用堿調(diào)節(jié)PH至11-12，保溫2小時(shí)以上，過濾，棄去不溶物；(3向所得濾液中加入濾液重量的0.8-1.2倍的酒精，沉淀，棄去上清酒精；(4)將步驟(3)得到的沉淀物溶解于重量濃度為2-6％的氯化鈉溶液中，再加入酒精，使溶液中的酒精重量濃度為5％-15％；(5)將步驟(4)的溶液降溫至溶液的冰點(diǎn)至5℃，用酸調(diào)節(jié)PH至2.5-3.5，過濾，棄去不溶物；(6)向所得溶液中加入溶液重量的0.7-0.9倍的酒精，沉淀，棄去上清酒精；(7)將步驟(6)得到的沉淀物溶解于重量濃度為2-6％的氯化鈉溶液中，再加入酒精，使溶液中的酒精重量濃度為5％-15％，再用堿調(diào)節(jié)PH至11-12，升溫、并保持在30-40℃，加入溶液重量2％的雙氧水或過錳酸鉀，氧化23-25小時(shí)，過濾，收集濾液；(8)將步驟(7)得到的濾液用酸調(diào)節(jié)PH至5-6，再加入濾液重量的0.4-0.6倍酒精混合后靜置沉淀、脫水、烘干得到肝素鈉。
2.如權(quán)利要求1所述的一種粗品肝素鈉的純化方法，其特征在于粗品肝素鈉與氯化 鈉溶液的重量比為1 9-20。
3.如權(quán)利要求1所述的一種粗品肝素鈉的純化方法，其特征在于步驟(1)、(3)、(4)、 (6)、(7)、(8)中加入的酒精，其重量濃度為95%、或95%以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種粗品肝素鈉的純化方法，先通過調(diào)節(jié)含酒精的肝素鈉溶液的酸堿度，去除大部分雜質(zhì)，然后通過雙氧水氧化含酒精的肝素鈉溶液，進(jìn)行脫色除雜質(zhì)，最后通過有機(jī)溶劑的分級沉淀，獲得符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的肝素鈉。本方法在調(diào)pH除雜質(zhì)及氧化各步驟中選擇含低濃度酒精的肝素鈉溶液來進(jìn)行操作，既能夠有效的提高產(chǎn)品的質(zhì)量(保證雜質(zhì)更好的與肝素鈉分離，雜質(zhì)更容易絮凝)，又能夠保證產(chǎn)品收率，而且在整個(gè)過程中不會(huì)改變肝素鈉的結(jié)構(gòu)，酒精又能夠回收再利用。綜上，本發(fā)明具有生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)周期短，質(zhì)量穩(wěn)定，且所得產(chǎn)品質(zhì)量符合注射級肝素鈉原料質(zhì)量要求，適于規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C08B37/10GK101824099SQ20101011208
公開日2010年9月8日 申請日期2010年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者劉榜惠, 張志斌, 袁紅英 申請人:淮安麥德森化學(xué)有限公司