專利名稱：阿昔洛韋分子印跡聚合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿昔洛韋分子印跡聚合物及其制備方法，該分子印跡聚合物可用 于高效提純纈更昔洛韋中間體。
背景技術(shù)：
更昔洛韋(ganciclovir)是目前臨床上抗巨細胞病毒(CMV)感染最有效的藥物之 一，由于口服生物利用度差，只能注射給藥。纈更昔洛韋(valganciclovir)是更昔洛韋的 纈氨酸 酯前藥，口服生物利用度大大改善。進入人體后，在腸道和肝臟細胞中被酯酶迅速水 解游離出纈氨酸和更昔洛韋。前者在體內(nèi)參與正常生理生化代謝，后者則將以足夠的濃度 有效發(fā)揮其抗病毒的作用。以更昔洛韋為起始原料可合成纈更昔洛韋更昔洛韋在N，N_ 二甲基甲酰胺(DMF) 溶液中與氨基保護的纈氨酸(Cbz-Va)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作用下脫水縮合，由于更 昔洛韋分子中存在兩個活性相同的羥基，得到單酯化物前體和雙酯化物前體的混合物，分 離純化后得到單酯化物前體，將其通過氫化脫保護基得到目標(biāo)物纈氨酸更昔洛韋，由于單 酯化物前體和雙酯化物前體的混合物分離困難，總收率只有20%左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種阿昔洛韋分子印跡聚合物，解決了現(xiàn)有技術(shù)中纈更昔洛 韋合成時其中間體單酯化物前體難以分離提純、收率不高等問題。為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種阿昔洛韋分子印跡聚合物，其特征在于所述聚合物通過以下步驟制備(1)將雙甲基丙烯酰阿昔洛韋溶解到含有交聯(lián)劑、引發(fā)劑的乙腈、二甲亞砜溶液 中，將混合溶液密封后進行聚合反應(yīng)生成白色粉末狀聚合物，聚合反應(yīng)溫度為50-70°C，反 應(yīng)時間為12_24h ；(2)對白色粉末狀聚合物用鹽酸水溶液加熱提取去除模板分子阿昔洛韋，然后用 純甲醇提取去除水，得到阿昔洛韋分子印跡聚合物。優(yōu)選的，所述制備方法中交聯(lián)劑選自三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，引發(fā)劑選自 偶氮二異丁腈。本發(fā)明的另一目的在于提供一種分子印跡聚合物的制備方法，其特征在于所述方 法包括以下步驟(1)將雙甲基丙烯酰阿昔洛韋溶解到含有交聯(lián)劑、引發(fā)劑的乙腈、二甲亞砜溶液 中，將混合溶液密封后進行聚合反應(yīng)生成白色粉末狀聚合物，聚合反應(yīng)溫度為50-70°C，反 應(yīng)時間為12_24h ；(2)對白色粉末狀聚合物用鹽酸水溶液加熱提取去除模板分子阿昔洛韋，然后用 純甲醇提取去除水，得到阿昔洛韋分子印跡聚合物。優(yōu)選的，所述方法中交聯(lián)劑選自三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，引發(fā)劑選自偶氮二異丁月青。優(yōu)選的，所述方法中雙甲基丙烯酰阿昔洛韋可以通過阿昔洛韋與甲基丙烯酰氯縮合反應(yīng)來得到。優(yōu)選的，所述方法還包括將阿昔洛韋分子印跡聚合物置于真空干燥箱中干燥至恒重的步驟。最為優(yōu)選的，所述方法的步驟為(1)以阿昔洛韋和甲基丙烯酰氯為原料，合成雙甲基丙烯酰阿昔洛韋。(2)雙甲基丙烯酰阿昔洛韋溶解到含有交聯(lián)劑、引發(fā)劑的乙腈、二甲亞砜溶液中， 制備成混合液，其中，交聯(lián)劑為三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，引發(fā)劑為偶氮二異丁腈；(3)將混合液密封后，采用加熱攪拌的方式聚合反應(yīng)生成白色粉末狀聚合物，聚合 反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時間為12-24h ；(4)用鹽酸水溶液加熱提取合成好的白色粉末狀聚合物，去除模板分子，然后繼續(xù) 用純甲醇提取去除水；(5)提取結(jié)束后，將聚合物置于真空干燥箱中干燥至衡重，最后得到分子印跡聚合 物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種阿昔洛韋分子印跡聚合物在分離提純纈更昔洛 韋中間體更昔洛韋單酯化物前體方面的應(yīng)用。相對于現(xiàn)有技術(shù)中的方案，本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明技術(shù)方案得到的阿昔洛韋分子印跡聚合物能夠?qū)Ω袈屙f單酯化物前體 具有高度選擇性，可以用于分離單酯化物前體和雙酯化物前體的混合物，得到目標(biāo)物單酯 化物纈更昔洛韋，可用于高效提純制備纈更昔洛韋。


下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明作進一步描述圖1為現(xiàn)有技術(shù)中纈更昔洛韋的制備工藝路線圖；圖2為本發(fā)明實施例分子印跡聚合物的制備及其分離更昔洛韋單酯化物前體、雙 酯化物前體的工藝示意圖；圖3為本發(fā)明實施例更昔洛韋單酯化物前體、雙酯化物的吸附曲線。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對上述方案做進一步說明。應(yīng)理解，這些實施例是用于說明 本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體廠家的條件做 進一步調(diào)整，未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件。實施例阿昔洛韋分子印跡聚合物的制備及吸附性能試驗1)雙甲基丙烯酰阿昔洛韋的制備將0. Imol的阿昔洛韋和0. 4mol的甲基丙烯酰氯溶解到IOOmL的乙腈、20mL 二甲 亞砜的混合溶液中，回流2-4小時，蒸餾除去約50mL的乙腈，冷卻，加入IOOmL的0. lmol/L 的碳酸鈉水溶液中，攪拌0. 5小時，得白色固體雙甲基丙烯酰阿昔洛韋，收率86%。HMNR (DMS0D6) 8. 16 (s，1H)，5. 52(s，2H)，5. 25(s，2H)5. 14(s，2H)，3· 96(s，5H)，2. 92(s，4H)，1. 82(s，6H)。2)阿昔洛韋分子印跡聚合物的制備2mmol雙甲基丙烯酰阿昔洛韋，4mmol三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，80mg的引發(fā) 劑偶氮二異丁腈加到IOOmL乙腈、20mL 二甲亞砜的混合溶液中，將混合液密封后超聲脫氣 6min，通氮氣IOmin除去氧分子，然后將混合液密封后，采用加熱攪拌的方式聚合反應(yīng)生成 自色粉末狀聚合物，聚合溫度為55-70°C，反應(yīng)時間為24h。聚合完成后，用IOOmL的鹽酸的 水溶液，對合成好的聚合物進行提取，以去除模板分子，然后再用純甲醇提取去除水分子。 提取結(jié)束后，將聚合物置于真空干燥箱中干燥至衡重，最后得到阿昔洛韋分子印跡聚合物 (MIPs)。吸附性能試驗1)空白印跡聚合物的制備4mmol三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，80mg的引發(fā)劑偶氮二異丁腈加到IOOmL乙 腈、20mL 二甲亞砜的混合溶液中，將混合液密封后超聲脫氣6min，通氮氣IOmin除去氧分 子，然后將混合液密封后，采用加熱攪拌的方式聚合反應(yīng)生成自色粉末狀聚合物，聚合溫度 為55-70°C，反應(yīng)時間為24h。聚合完成后，用IOOmL的鹽酸的水溶液，對合成好的聚合物進 行提取，以去除模板分子，然后再用純甲醇提取去除水分子。提取結(jié)束后，將聚合物置于真 空干燥箱中干燥至衡重，最后得到空白印跡聚合物(NIPs)。2)阿昔洛韋分子印跡聚合物采用實施例1制備的分子印跡聚合物(MIP)。3)試驗過程50mg MIP、50mg NIP，分別加入到不同濃度的更昔洛韋單酯化物前體和雙酯化物 前體的IOmL乙腈、2mL 二甲亞砜的混合溶液溶液中，于室溫下振搖24小時，采用高效液相法 (用十八烷基硅烷縫合硅膠為填充劑；甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(20 80)為流動 相；檢測波長為251nm)測定其吸附容量，以溶液濃度為橫坐標(biāo)，吸附容量為縱坐標(biāo)，做吸附 曲線。吸附容量(ymol/g)= (C0-C1) X 200其中=Ctl為吸附前溶液濃度(mmol/L)，C1為吸附后溶液濃度(mmol/L)從圖3可見，所得的PSD-95/nNOS解偶聯(lián)分子印跡聚合物對更昔洛韋單酯化物前 體、雙酯化物前體的吸附性有顯著差異，可用于更昔洛韋單酯化物前體、雙酯化物前體的分罔。上述實例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人是 能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精 神實質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種阿昔洛韋分子印跡聚合物，其特征在于所述聚合物通過以下步驟制備(1)將雙甲基丙烯酰阿昔洛韋溶解到含有交聯(lián)劑、引發(fā)劑的乙腈、二甲亞砜溶液中，將混合溶液密封后進行聚合反應(yīng)生成白色粉末狀聚合物，聚合反應(yīng)溫度為50-70℃，反應(yīng)時間為12-24h；(2)對白色粉末狀聚合物用鹽酸水溶液加熱提取去除模板分子阿昔洛韋，然后用純甲醇提取去除水，得到阿昔洛韋分子印跡聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔洛韋分子印跡聚合物，其特征在于所述制備方法中交聯(lián) 劑選自三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，弓丨發(fā)劑選自偶氮二異丁腈。
3.—種權(quán)利要求1所述分子印跡聚合物的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)將雙甲基丙烯酰阿昔洛韋溶解到含有交聯(lián)劑、引發(fā)劑的乙腈、二甲亞砜溶液中，將 混合溶液密封后進行聚合反應(yīng)生成白色粉末狀聚合物，聚合反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時間 為 12-24h ；(2)對白色粉末狀聚合物用鹽酸水溶液加熱提取去除模板分子阿昔洛韋，然后用純甲 醇提取去除水，得到阿昔洛韋分子印跡聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述方法中交聯(lián)劑選自三羥甲基丙烷三甲 基丙烯酸酯，引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述方法中雙甲基丙烯酰阿昔洛韋可以通 過阿昔洛韋與甲基丙烯酰氯縮合反應(yīng)來得到。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述方法還包括將阿昔洛韋分子印跡聚合 物置于真空干燥箱中干燥至恒重的步驟。
7.—種權(quán)利要求1所述的阿昔洛韋分子印跡聚合物在分離提純纈更昔洛韋中間體更 昔洛韋單酯化物前體方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿昔洛韋分子印跡聚合物及其制備方法和應(yīng)用，所述聚合物通過以下步驟制備(1)將雙甲基丙烯酰阿昔洛韋溶解到含有交聯(lián)劑、引發(fā)劑的乙腈、二甲亞砜溶液中，將混合溶液密封后進行聚合反應(yīng)生成白色粉末狀聚合物，聚合反應(yīng)溫度為50-70℃，反應(yīng)時間為12-24h；(2)對白色粉末狀聚合物用鹽酸水溶液加熱提取去除模板分子阿昔洛韋，然后用純甲醇提取去除水，得到阿昔洛韋分子印跡聚合物。該分子印跡聚合物可用于高效提純纈更昔洛韋中間體。
文檔編號C08F222/26GK101812158SQ20101011895
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者李飛 申請人:蘇州凱達生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司