專利名稱：一種生物可降解球形多孔淀粉泡沫的制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物可降解球形多孔淀粉泡沫(biodegradable global porous starchfoam,BGPSF)的制備方法及以其為難溶性藥物載體的生物可降解球形多孔淀粉泡沫 給藥體系，用于提高難溶性藥物的水溶性，進(jìn)而提高其生物利用度，解決難溶性藥物水溶性 差、口服生物利用度低的問題，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
藥物口服給藥由于順應(yīng)性強(qiáng)，且經(jīng)濟(jì)安全，是目前大多數(shù)藥物的首選給藥途徑。然 而，大約40%以上的新活性物質(zhì)由于水溶性差，胃腸道溶出困難，口服胃腸道吸收存在問 題。因此要使難溶性藥物最大限度地發(fā)揮藥效，如何采用新技術(shù)或者新載體來提高其溶解 度和生物利用度，是新藥創(chuàng)制和現(xiàn)有藥物功效改善亟需解決的重大科學(xué)問題(納米技術(shù)改 善難溶性藥物功效的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃，2009CB930300)。與傳統(tǒng)的藥物載體，如脂質(zhì)體，聚合物納米粒等相比，生物可降解球形多孔淀粉泡 沫在粒子大小、形態(tài)控制、穩(wěn)定性及表面功能化方面具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢，而且價廉易得、可再 生、可降解、來源廣泛，能夠有效緩解資源的日益短缺、價格貴、環(huán)境污染日益嚴(yán)重等問題， 滿足人們對天然產(chǎn)品的需求。生物可降解球形多孔淀粉泡沫由于較高的孔隙率，較大的比 表面積及較好的穩(wěn)定性，適合作為難溶性藥物載體，但目前研究尚未受到關(guān)注。生物可降解球形多孔淀粉泡沫是一種干燥的球形淀粉凝膠顆粒，由于其親水的 表面，納米級多孔連通結(jié)構(gòu)，較高的孔隙率，較大的比表面積及較好的穩(wěn)定性，載藥后使得 難溶性藥物以微晶、無定形或者分子狀態(tài)吸附、分散在納米級孔結(jié)構(gòu)中，藥物的溶出速率加 快，生物利用度得以提高。目前制備生物可降解球形多孔淀粉泡沫的工藝主要是噴霧法 (G. M. Glenn，S. H. Imam，Α. P. Klamczynski, B-S. Chiou，D. F. Wood, W. J. Orts. Structure of Porous StarchMicrocellular Foam Particles. Microsc Microanal 14 (Suppl 2),2008 150-151.)，且迄今未見有應(yīng)用于提高難溶性藥物水溶性的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是1提供一種制備生物可降解球形多孔淀粉泡沫材料的新方法。2提供一種以生物可降解球形多孔淀粉泡沫為載體，用于提高難溶性藥物的水溶 性的新給藥系統(tǒng)。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的以淀粉熔融水溶液為水相，與水不相混融的溶劑(油，有機(jī)溶劑等)為油相，加入 乳化劑，經(jīng)高速攪拌或勻化處理形成均勻W/0乳液，經(jīng)-20°c—定時間，凝膠化分層，采用不 同濃度乙醇水溶液平衡依次脫水，采用分液漏斗分離除去油相，再用無水乙醇平衡，抽濾， 真空干燥，得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。生物可降解球形多孔淀粉泡沫詳細(xì)的制備方法如下
(1)取一定量淀粉，加入20ml蒸餾水，配制成5_20 %的淀粉水溶液，加熱至 90-150°C，10-60min，作為水相。(2)以甲苯/氯仿(3 1)溶液，加入乳化劑(SpanSO等)為油相。(3)水相與油相混合(1 20)，高速攪拌(500-3000rpm)或勻化(200_800bar)形 成均勻的W/0乳液。在-20-0°C冷凍凝膠化分層。(4)溶劑替換法，采用不同濃度(40%，60%，80%，100% )乙醇水溶液平衡依次脫 水，采用分液漏斗分離除去油相，再用無水乙醇平衡，抽濾，真空干燥。本發(fā)明中原料淀粉選用可溶性淀粉，高直鏈淀粉或其他天然來源淀粉。所述乳化劑為制備乳劑常用的乳化劑。所述交換溶劑為包括乙醇在內(nèi)的表面張力比水低，能與水互溶，容易揮發(fā)且不溶 解淀粉的非水溶劑如醇，酯，酮，醚或混合溶劑等；。本發(fā)明制備出的生物可降解球形多孔淀粉泡沫具有粒徑均一，外殼結(jié)構(gòu)緊密、結(jié) 構(gòu)穩(wěn)定、質(zhì)輕、不坍塌、分子網(wǎng)絡(luò)中孔徑大小可調(diào)的優(yōu)點，可吸附不同尺寸的分子，而且生產(chǎn) 工藝簡單，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明中的生物可降解球形多孔淀粉泡沫材料，其孔徑范圍在Inm-IOOOnmJWS 分布較寬，孔與孔之間相互連通。其獨特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，有利于藥物順利的從各個方向進(jìn)入孔 內(nèi)，同時降低藥物在孔道內(nèi)部的擴(kuò)散阻力，即，寬敞的內(nèi)部孔道有利于藥物分子的吸附、包 埋及釋放。本發(fā)明中的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，包括不同孔徑及不同功能化修飾的生 物可降解球形多孔淀粉泡沫，可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。引入的表面活性基團(tuán)包括表面 胺基、羧基、巰基、長鏈烷基、溫度敏感基團(tuán)異丙基丙烯酰胺及PH敏感基團(tuán)丙烯酸等。生 物可降解球形多孔淀粉泡沫的存在形式為固態(tài)粉末或者顆粒，直徑在200μπι以下，優(yōu)選 1-150 μ m。以生物可降解球形多孔淀粉泡沫為載體，可以提高難溶性藥物的水溶性， 所述的難溶性藥物，是指具有較低水溶性的生物活性物質(zhì)，屬生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (biopharmaceuticsclassification system, BCS) II 類藥物，其水溶性差，口服生物利用度 低。本發(fā)明采用溶劑法，熔融法，超臨界CO2,噴霧干燥或冷凍干燥法進(jìn)行藥物的包埋、 吸附，目的是實現(xiàn)藥物在載體內(nèi)部的均勻分散，增加其水溶性，進(jìn)而提高生物利用度。實施 方案如下將藥物溶解于一種揮發(fā)性溶劑中形成藥物溶液，將生物可降解球形多孔淀粉泡 沫載體加入形成混懸液，平衡一定時間，除去揮發(fā)性溶劑；或?qū)⑺幬锶芙庥谝环N超臨界流 體，首選為二氧化碳，在一定壓力與溫度下與生物可降解球形多孔淀粉泡沫平衡一段時間， 除去超臨界流體；對熔點較低的難溶性藥物，可以采用加熱熔融法載藥，即將藥物加熱至熔 點以上，待其融化后加入生物可降解球形多孔淀粉泡沫載體，冷卻。本發(fā)明所構(gòu)建的藥物傳遞系統(tǒng)，藥物與生物可降解球形多孔淀粉泡沫的比例為 1:9-9: 1，最后存在形式為流動性較好的粉末或者顆粒。本發(fā)明中的生物可降解球形多孔淀粉泡沫材料，作為難溶性藥物的載體①其納 米尺寸的孔徑能夠控制藥物粒子在納米尺寸，提高藥物的比表面積及分散性，有利于提高 藥物的溶出速率；②其多孔連通的孔道結(jié)構(gòu)能夠維持藥物粒子的分散狀態(tài)，阻止藥物粒子的再聚積與結(jié)塊，物理穩(wěn)定性好，大大降低了物質(zhì)的擴(kuò)散阻力，提高藥物的包埋速度及體外 的溶出速度；③其納米尺寸的孔徑能夠抑制藥物的結(jié)晶過程，降低藥物的結(jié)晶度，使藥物以 無定形或者亞穩(wěn)定型的狀態(tài)存在，有望提高藥物溶解度；④其表面羥基的存在，便于對其進(jìn) 行表面基團(tuán)修飾，便于產(chǎn)生藥物與載體之間的新的相互作用，提高藥物的包埋量，并調(diào)控藥 物的體外釋放行為。生物可降解球形多孔淀粉泡沫的功能化修飾，包括表面的基團(tuán)修飾。其特征為表 面修飾通過引入具有活性的有機(jī)化學(xué)基團(tuán)構(gòu)建新型載體，能夠與藥物分子之間產(chǎn)生新的相 互作用，或者對外界環(huán)境產(chǎn)生PH或者溫度響應(yīng)。即通過生物可降解球形多孔淀粉泡沫功能 化修飾，可以實現(xiàn)對藥物的增強(qiáng)性吸附及對藥物體外釋放行為的調(diào)控。本發(fā)明所構(gòu)建的藥物傳遞系統(tǒng)，具有快速釋放的特征，在體外進(jìn)行溶出試驗時， 30min或者更短時間內(nèi)，溶出不低于原料藥本身的50%。在用于口服給藥時，所得固體粉末 或者顆?？梢灾苯邮褂茫蛘咛畛淙肽z囊，或者包衣，應(yīng)當(dāng)在保證藥物快速釋放特征不變的 前提下進(jìn)行膠囊的填充或者包衣。如果需要在腸釋放，可以考慮進(jìn)行腸溶包衣。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明針對難溶性藥物水溶性差，生物利用度低的特點，有針 對性地開發(fā)了一種生物可降解球形多孔淀粉泡沫的新工藝。經(jīng)過乳化，凍融，溶解替換過程 得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。產(chǎn)品具有密度輕，顆粒均勻，多孔連通結(jié)構(gòu)，比表面積 大，生物可降解且兼容性好等優(yōu)點。其較好的吸附能力和生物安全性使得它成為口服難溶 性藥物的理想載體，提高難溶性藥物的水溶性，進(jìn)而改善生物利用度。此工藝操作簡單，易 于實施。本發(fā)明涉及的載體制劑為一種通用性較強(qiáng)的新型難溶性藥物給藥體系，為加速難 溶性藥物市場化，拓展新型天然生物材料在藥劑學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，解決難溶性藥物口服生物 利用度低的難題提供了一個全新的思路。


圖1是生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形態(tài)的掃描電子顯微鏡照片可見，通過本發(fā)明工藝條件可以制備得到孔徑大小500nm以下及平均粒徑大小 50um的生物可降解球形多孔淀粉泡沫顆粒。圖2是藥物與生物可降解球形多孔淀粉泡沫物理混合物的掃描電子顯微鏡照片可見原料藥洛伐他汀呈規(guī)則棒狀，大小不一，均勻的物理分散在生物可降解球形 多孔淀粉泡沫中。圖3是藥物/載體制劑1 1載藥后生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形態(tài)的變 化及藥物的分布狀態(tài)的掃描電子顯微鏡照片圖4是藥物/載體制劑1 3載藥后生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形態(tài)的變 化及藥物的分布狀態(tài)的掃描電子顯微鏡照片圖5是藥物/載體制劑1 5載藥后生物可降解球形多孔淀粉泡沫表面形態(tài)的變 化及藥物的分布狀態(tài)的掃描電子顯微鏡照片圖6是洛伐他汀與生物可降解球形多孔淀粉泡沫制劑組(不同藥物和生物可降解 球形多孔淀粉泡沫重量比)，物理混合物及空白載體的X射線衍射圖譜。結(jié)果，與原料藥相比，包埋后載藥體系中藥物的結(jié)晶度明顯降低，而且體系中載體 的量越多，結(jié)晶度降低越明顯。且根據(jù)謝樂公式計算得到的制劑組晶粒大小較原料藥降低了近13nm，說明藥物比表面積明顯增加。圖7是洛伐他汀與生物可降解球形多孔淀粉泡沫制劑組(不同藥物和生物可降解 球形多孔淀粉泡沫重量比)，物理混合物及空白載體在PH7. 0緩沖液(含0. 2% SDS)中的 體外溶出曲線。結(jié)果，與原料藥相比，載藥后制劑中藥物的釋放速率明顯加快，而且藥物釋放速率 隨載體的量增加而加快。圖8是SD大鼠口服洛伐他汀原料藥，商品膠囊與生物可降解球形多孔淀粉泡沫制 劑(1 3)的血藥濃度-時間曲線圖(給藥劑量100mg/kg)制劑組出現(xiàn)兩次達(dá)峰，第一個達(dá)峰時間1. 0h，第二個達(dá)峰時間3. Oh,出現(xiàn)此現(xiàn)象 的原因可能是因為載體吸附的藥物部分以微晶或無定形狀態(tài)存在于載體孔道，部分仍以晶 體形式存在于載體的表面。相對于原料藥及商品膠囊，生物可降解球形多孔淀粉泡沫制劑 生物利用度明顯提高。
具體實施例方式實施例1分別稱取1. 25g，1. 6g，2g可溶性淀粉于25ml燒杯中，加20ml水，使淀粉水溶液濃 度分別為6%，8%，10%，攪拌，沸水浴20!^11，放置801作為水相，以甲苯氯仿(3 1)為 油相，SpanSO為乳化劑，將水相與油相(1 20)混合，高速攪拌或勻化形成均勻的W/0乳 液，在放入_20°C冰箱冷凍分層，加入40%乙醇分離除去有機(jī)層，得到的水相平衡6h在抽濾 用60%乙醇平衡，以后依前面步驟依次用80%，100%的乙醇平衡，除去凝膠小球中的水， 形成多孔結(jié)構(gòu)的醇凝膠小球，在抽濾，產(chǎn)物放真空干燥器中干燥24h.實施例2分別稱取1. 25g，1. 6g，2g壓米淀粉于25ml燒杯中，加20ml水，使淀粉水溶液 濃度分別為6%，8%，10%，攪拌，攪拌，沸水浴20min，放置80°C作為水相，以甲苯氯仿 (3 1)為油相，SpanSO為乳化劑，將水相與油相(1 20)混合，高速攪拌或勻化形成均勻 的WO乳液，在放入-20°C冰箱冷凍分層，加入40%乙醇分離除去有機(jī)層，得到的水相平衡 6h在抽濾用60%乙醇平衡，以后依前面步驟依次用80%，100%的乙醇平衡，除去凝膠小球 中的水，形成多孔結(jié)構(gòu)的醇凝膠小球，在抽濾，產(chǎn)物放真空干燥器中干燥24h.實施例3采用浸漬揮發(fā)法載藥制備得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫，過80目篩。精密稱取約400mg模型藥 物(洛伐他汀)，溶解于20ml氯仿中，得到藥物的氯仿溶液。分別稱取0.06，0. 18，0.3g生 物可降解球形多孔淀粉泡沫，分別加入3ml藥物氯仿溶液，使藥物載體比例分別為1 1， 1 3,1 5，攪拌混合，平衡12h，減壓揮發(fā)有機(jī)溶劑，真空干燥，得到載藥生物可降解球形 多孔淀粉泡沫給藥體系。照2000年版二部附錄第二法進(jìn)行體外溶出試驗pH7. 0緩沖鹽900ml為溶出介 質(zhì)，溫度37. 5士0. 5°C，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50rpm，在波長238nm處測定吸光度值，計算洛伐他汀 藥物的體外溶出度，與原料藥相比，包埋進(jìn)入生物可降解球形多孔淀粉泡沫后藥物的釋放 速率明顯加快。
實施例4分別取1 1，1 3，1 5比例的載藥樣品，原料藥，1 1物理混合物，做粉末X 射線衍射，考察載體負(fù)載藥物后結(jié)晶度和晶粒大小的變化。實施例5SD大鼠18只，隨機(jī)分為3組，分別灌胃給予洛伐他汀原料藥、生物可降解球形多 孔淀粉泡沫載藥制劑，洛伐他汀商品膠囊。規(guī)定時間點1/4,0. 5，3/4，1，1. 5,2. 0,3. 0,4. 0， 6.0,8. 0h，大鼠眼眶取血0. 5mL,置肝素化離心管中，5000rpm離心lOmin，分離得到血漿，經(jīng) 處理后液相測定藥物含量，計算各時間點血藥濃度，繪制濃度_時間曲線圖，用DAS 2. 1計
算藥動學(xué)參數(shù)。
權(quán)利要求
生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于，由下述方法制成以淀粉熔融水溶液為水相，與水不相混溶的溶劑為油相，加入乳化劑，經(jīng)高速攪拌或勻化處理形成均勻W/O乳液，經(jīng)-20℃冷凍，凝膠化分層，采用不同濃度乙醇水溶液平衡依次脫水，采用分液漏斗分離除去油相，再用無水乙醇平衡，抽濾，真空干燥，得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。
2.一種制備權(quán)利要求1所述生物可降解球形多孔淀粉泡沫的制備方法，其特征在于， 該方法包括下述步驟(1)取淀粉，加入20ml蒸餾水，配制成5-20%的淀粉水溶液，加熱至90-150 °C， 10-60min，作為水相；(2)以甲苯/氯仿3 1，加入乳化劑為油相；(3)水相與油相混合，高速攪拌或勻化形成均勻的W/0乳液，乳化-凍融，凝膠化分層；(4)溶劑替換法，采用不同濃度乙醇水溶液平衡依次脫水，采用分液漏斗分離除去油 相，再用無水乙醇平衡，抽濾，真空干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)乳化-凍融過程中溫度為 0—20 "C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的淀粉選自可溶性淀粉，不同植 物來源的天然淀粉，高直鏈淀粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于其存在形式為 固態(tài)粉末或顆粒，直徑控制在200 μ m以下，孔徑Ι-lOOOnm，具備連通的孔道。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于，所述的生物可 降解球形多孔淀粉泡沫可以和難溶性藥物形成組合物，將難溶性藥物包埋、吸附于生物可 降解球形多孔淀粉泡沫孔道內(nèi)部，其中，藥物與生物可降解球形多孔淀粉泡沫載體比例為 1:9-9:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于，生物可降解球 形多孔淀粉泡沫和難溶性藥物通過溶劑法、熔融法、超臨界CO2法及噴霧干燥法形成組合 物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于，所形成的組合 物體外進(jìn)行溶出試驗時，30min或者更短時間內(nèi)，溶出不低于原料藥本身的50%。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于，所述的生物可 降解球形多孔淀粉泡沫可以和難溶性藥物與藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合制備藥學(xué)上可接 受的片劑、膠囊或微膠囊、顆粒劑，散劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物可降解球形多孔淀粉泡沫，其特征在于，可以利用胺 基，羧基，巰基，長鏈烷基、溫度敏感基團(tuán)異丙基丙烯酰胺、PH敏感基團(tuán)丙烯酸進(jìn)行表面基團(tuán) 修飾，以調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物可降解球形多孔淀粉泡沫的制備工藝及難溶性藥物的生物可降解球形多孔淀粉泡沫給藥體系。該工藝采用乳化-凍融法結(jié)合溶劑替換法，即一定濃度淀粉熔融水溶液為水相，甲苯/氯仿混合溶液(或其他乳劑油相)為油相，以Span80(或其他W/O乳化劑)為乳化劑，經(jīng)高速攪拌或勻化處理(乳勻機(jī))形成均勻W/O乳液，經(jīng)-20℃一定時間，凝膠化分層，采用不同濃度乙醇水溶液平衡依次脫水，采用分液漏斗分離除去甲苯/氯仿層，再用無水乙醇平衡，抽濾，真空干燥，得到生物可降解球形多孔淀粉泡沫。該泡沫材料適合作為難溶性藥物載體增大了難溶性藥物的比表面積，增加其水溶性，最終提高難溶性藥物的生物利用度。
文檔編號C08J3/00GK101880405SQ201010194269
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者吳超, 姜同英, 王思玲 申請人:沈陽藥科大學(xué)