專利名稱：一種粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到肝素鈉提純領(lǐng)域，具體是ー種主要為對(duì)脫附液進(jìn)行醇沉處理的粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法。
背景技術(shù)：
肝素鈉(!feparin Sodium)是粘多糖硫酸酯類抗凝血藥。肝素鈉是由豬、牛或羊的腸粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，屬粘多糖類物質(zhì)。目前肝素是世界上最有效和臨床用量最大的抗凝血藥物，主要應(yīng)用于心腦血管疾病和血液透析治療，其在血液透析治療中是唯一有效的特效藥物。臨床應(yīng)用及研究顯示，肝素除具有抗凝血作用外，還具有其他多種生物活性和臨床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌細(xì)胞(SMC)增生、促進(jìn)纖維蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料藥作為原料進(jìn)ー步加工成的一大類抗血栓的藥物，具有更為廣泛的臨床醫(yī)學(xué)用途，成為治療急性靜脈血栓和急性冠脈綜合癥(心絞痛、心肌梗塞)等疾病的首選藥物。肝素是世界上迄今為止已知的分子結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的化合物，短期內(nèi)無法人工化學(xué)合成，目前只有來源于豬小腸粘膜的肝素能夠用于臨床治療。肝素原料藥的原料是肝素鈉粗品，其提取只能源自健康生豬的小腸粘膜，由于含有大量雜質(zhì)蛋白、雜質(zhì)核酸、微生物等雜質(zhì)，需經(jīng)過物理和化學(xué)提取分離過程，定向獲取天然結(jié)構(gòu)基團(tuán)完整的肝素鈉，從而制成肝素鈉原料藥。肝素鈉原料藥是標(biāo)準(zhǔn)肝素制劑的唯一有效成分和低分子肝素原料的生產(chǎn)起點(diǎn)，這使得肝素鈉原料藥需要很大的純度。2008年發(fā)生的肝素鈉事件，專家分析可能與肝素鈉中含有的多硫酸軟骨素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是采用操作簡單且可エ業(yè)化的方法去除肝素鈉粗品中的多硫酸軟骨素。本發(fā)明的技術(shù)方案為
ー種粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法，主要為對(duì)脫附液進(jìn)行醇沉處理，其特征在干對(duì)脫附液醇沉前調(diào)節(jié)脫附液鹽度15° -20°，所述醇沉分兩次實(shí)現(xiàn)第一次醇沉，對(duì)脫附液先加入90%-98%濃度こ醇靜置至少8h，至分離出上清液層；第二次醇沉，在上清液中加入90%-98%濃度こ醇靜置至少8h。進(jìn)ー步地，所述第一次醇沉中，90%-98%濃度こ醇是脫附液體積的O. 05-0. 12倍。進(jìn)ー步地，所述第二次醇沉中，向中加入的90%_98%濃度こ醇是第一次沉淀所得的上清液的O. 05-0. 7體積倍。采用該方法去除軟骨素的原理分兩次醇沉去除多硫酸軟骨素的方法是基于多硫酸軟骨素的分子量比肝素鈉大，一般來說溶質(zhì)分子量越大，越容易被有機(jī)溶劑沉淀，發(fā)生沉淀所需要的有機(jī)溶劑濃度就越低。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于此前報(bào)道的多硫酸軟骨素的去除方法主要為萃取、離子交換和快速沉淀法。與之前的方法相比，此方法操作簡單，效果明顯，可進(jìn)行エ業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式采用分次醇沉分別醇沉出多硫酸軟骨素和肝素，具體操作步驟如下
A.對(duì)車間的脫附液進(jìn)行離心，將上清液打入醇沉罐，調(diào)節(jié)鹽度15° -20°。B.第一次醇沉加入O. 05-0. 12倍脫附液體積的90%_98%濃度こ醇，攪拌均勻，靜置8h以上。C.對(duì)第一次醇沉樣離心，多硫酸軟骨素留在沉淀中，取上清液進(jìn)行第二次醇沉。D.第二次醇沉向第一次醇沉清液中再加入O. 05-0. 7倍脫附液體積的90%_98%濃度こ醇，攪拌均勻，靜置8h以上。E.對(duì)第二次醇沉樣離心，收集沉淀入脫水桶。F.向脫水桶中加入無水こ醇，攪拌使固體沉淀和高濃度こ醇充分混合均勻。采用高速離心機(jī)對(duì)脫水樣進(jìn)行離心，收集固體沉淀，65°C以下烘干后即得不含(或含極少量)多硫酸軟骨素的肝素鈉粗品。實(shí)施例I
取車間脫附液2000ml，離心后取上清液，用純化水補(bǔ)足至2000ml，液體溫度為30°C時(shí)測得鹽度為17°，加入93%的食用こ醇200ml，攪拌均勻，靜置8h。離心，所得固體55°C烘干，所得樣品的主要成分為多硫酸軟骨素。向離心所得的清液里面再加入IOOOml的93%的食用こ醇，攪拌均勻，靜置8h。離心，向所得固體中加入無水こ醇洗滌脫水。對(duì)脫水樣進(jìn)行離心，55°C干燥,得19. 47g效價(jià)為86U/mg的肝素鈉粗品,其中多硫酸軟骨素含量為O. 4%(面積歸ー化計(jì)算)。實(shí)施例2
取車間脫附液3000ml，離心后取上清液，用純化水補(bǔ)足至3000ml，液體溫度為24°C時(shí)測得鹽度為19°，加入93%的食用こ醇300ml，攪拌均勻，靜置8h。離心，所得固體55°C烘干，所得樣品的主要成分為多硫酸軟骨素。向離心所得的清液里面再加入1510ml的93%的食用こ醇，攪拌均勻，靜置8h。離心，向所得固體中加入無水こ醇洗滌脫水。對(duì)脫水樣進(jìn)行離心，55°C干燥，得27. 81g效價(jià)為68U/mg的肝素鈉粗品，其中多硫酸軟骨素含量為O. 5%(面積歸ー化計(jì)算)。實(shí)施例3 取車間脫附液2500ml，離心后取上清液，用純化水補(bǔ)足至2500ml，液體溫度為28°C時(shí)測得鹽度為17°，加入93%的食用こ醇300ml，攪拌均勻，靜置8h。離心，所得固體55°C烘干，所得樣品的主要成分為多硫酸軟骨素。向離心所得的清液里面再加入1310ml的93%的食用こ醇，攪拌均勻，靜置8h。離心，向所得固體中加入無水こ醇洗滌脫水。對(duì)脫水樣進(jìn)行離心，55°C干燥，得22. 30g效價(jià)為71U/mg的肝素鈉粗品，其中多硫酸軟骨素含量為O. 3%(面積歸ー化計(jì)算)。
權(quán)利要求
1.一種粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法，主要為對(duì)脫附液進(jìn)行醇沉處理，其特征在于對(duì)脫附液醇沉前調(diào)節(jié)脫附液鹽度15° -20°，所述醇沉分兩次實(shí)現(xiàn)第一次醇沉，對(duì)脫附液先加入90%-98%濃度乙醇靜置至少8h，至分離出上清液層；第二次醇沉，在上清液中加入90%-98%濃度乙醇靜置至少8h。
2.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的一種粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法，其特征在于所述第一次醇沉中，90%-98%濃度乙醇是脫附液體積的O. 05-0. 12倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的一種粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法，其特征在于所述第二次醇沉中，向中加入的90%-98%濃度乙醇是第一次沉淀所得的上清液的O. 05-0. 7體積倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種粗品肝素鈉生產(chǎn)過程中多硫酸軟骨素的去除方法，此方法在粗品肝素鈉生產(chǎn)過程通過分次醇沉來去除多硫酸軟骨素，以生產(chǎn)出不含多硫酸軟骨素的肝素鈉粗品。本發(fā)明操作簡單，效果明顯，且可以在生產(chǎn)過程中直接進(jìn)行，不需要對(duì)肝素鈉粗品進(jìn)行再處理。
文檔編號(hào)C08B37/10GK102633906SQ20111008957
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者張玉根, 王麗燕, 許春龍 申請(qǐng)人:南通天龍畜產(chǎn)品有限公司