專利名稱：一種可注射溫敏水凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有溫敏性、可降解的物理水凝膠及其制備方法，屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，藥物緩釋、控釋技術(shù)發(fā)展迅速。緩控釋系統(tǒng)在減少藥物毒副作用和給藥次數(shù)，降低血藥濃度波動(dòng)和胃腸道刺激等方面起到重要作用。目前一些埋植劑和微球等緩釋系統(tǒng)已進(jìn)入臨床應(yīng)用，但埋植劑也存在一些不足，如手術(shù)植入往往給患者帶來痛苦；微球緩釋系統(tǒng)存在載藥量較少，包封率不高，突釋作用較大，難以工業(yè)化生產(chǎn)等不足?？勺⑸錅孛羲z具備流體的性質(zhì)，與含有大量組織液的機(jī)體組織極其相似，柔軟、潤(rùn)濕的表面大大降低了材料對(duì)周圍組織的刺激，具有良好的生物相容性。將多肽和蛋白類藥物包埋于水凝膠中，注射到體內(nèi)，體溫下原位形成凝膠，活性物質(zhì)在擴(kuò)散和凝膠自身降解作用的雙重推動(dòng)下，從凝膠內(nèi)部緩慢釋放出來，達(dá)到長(zhǎng)效緩釋的效果。溫敏性聚合物水凝膠要求在低溫下為液態(tài)，高溫時(shí)轉(zhuǎn)變成固態(tài)或半固態(tài)的凝膠， 在藥物緩控釋領(lǐng)域有著誘人的應(yīng)用前景。聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0) 是具有溫敏性的一類共聚物，其水溶液具有熱熔性凝膠的性質(zhì)。然而，該聚合物在體內(nèi)不能降解，而且形成的凝膠在較短的時(shí)間內(nèi)就會(huì)被體液溶解，無法長(zhǎng)時(shí)間對(duì)藥物進(jìn)行控釋。聚乳酸可以在體內(nèi)降解并具有良好的生物相容性，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)可以進(jìn)入人體的材料。目前，具有溫度敏感性的聚乳酸可注射水凝膠主要有(1)聚(乳酸-羥基乙酸)_聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸)(PLGA-PEG-PLGA)，其凝膠化起始溫度過低，在注射時(shí)容易堵塞針頭(美國(guó)專利P6004573)。( 將聚左旋乳酸-聚乙二醇-聚左旋乳酸(PLLA-PEG-PLLA) 與聚右旋乳酸-聚乙二醇-聚右旋乳酸(PDLA-PEG-PDLA)共混物得到可注射水凝膠，其凝膠形成的時(shí)間較長(zhǎng)，且凝膠中分子量過大的PEG會(huì)在體內(nèi)聚集難以排出(中國(guó)專利申請(qǐng) 200810038574. 2)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種聚乳酸共聚物可注射溫敏水凝膠，制備的聚乳酸共聚物在溫度低于體溫時(shí)，可以直接溶于水，形成自由流動(dòng)的溶膠，注射到體內(nèi)后，在注射部位形成穩(wěn)定的凝膠，本發(fā)明的聚合物溶液在體內(nèi)形成的凝膠可用作藥物緩控釋系統(tǒng)，并可以在體內(nèi)降解。本發(fā)明的另一目的是提供一種反應(yīng)條件溫和、合成路線簡(jiǎn)便的聚乳酸共聚物可注射溫敏水凝膠的制備方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下
結(jié)構(gòu)通式(1)表示的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)通式(1)表示的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，其特征在于
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，其特征在于在室溫下將星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物加至水中得到共聚物水溶液，在溫度37°C時(shí)該溶液能凝膠化。
4.權(quán)利要求1所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物的制備方法，包括如下步驟··(1)以丙三醇或季戊四醇為引發(fā)劑，催化劑作用下，引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合形成星型聚乳酸，反應(yīng)溫度120-160°C ；(2)以丁二酸酐為?；瘎谆鶃嗧繛槿軇?，加入有機(jī)堿和堿性催化劑，在反應(yīng)溫度 20-50°C對(duì)星型聚乳酸末端羧基化；(3)將末端羧基化后的星型聚乳酸加入到有機(jī)溶劑中，然后加入數(shù)均分子量350 750 的聚乙二醇單甲醚，以N，N’ - 二環(huán)己基碳酰亞胺為縮合劑，二甲氨基吡啶為催化劑反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾，將產(chǎn)物溶于水中，逐漸升溫直至有沉淀生成，即得星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物的制備方法，其特征在于丙交酯為L(zhǎng)-丙交酯、D-丙交酯和/或DL-丙交酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物的制備方法，其特征在于步驟(1)中，催化劑選自乳酸鋅、氧化鋅、辛酸亞錫。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述有機(jī)堿和堿性催化劑選自三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。
9.權(quán)利要求1所述的星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物在制備可注射溫敏水凝膠中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用，其特征在于室溫下將星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物加至水中得到共聚物水溶液，在溫度37°C時(shí)該溶液能凝膠化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物，其制備方法為以丙三醇或季戊四醇為引發(fā)劑，引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合形成星型聚乳酸；以丁二酸酐為?；瘎?，二甲基亞砜為溶劑，加入有機(jī)堿和堿性催化劑，對(duì)星型聚乳酸末端羧基化；將末端羧基化后的星型聚乳酸加入到有機(jī)溶劑中，然后加入聚乙二醇單甲醚、縮合劑和催化劑反應(yīng)，反應(yīng)完畢過濾，將產(chǎn)物溶于水中，逐漸升溫直至有沉淀生成，即為星型聚乳酸-聚乙二醇單甲醚共聚物。本發(fā)明水凝膠在常溫或低于常溫時(shí)為溶液狀態(tài)，在37℃時(shí)能夠快速凝膠化，形成的凝膠在體內(nèi)可以降解，具有良好的生物相容性；本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C08J3/075GK102344559SQ20111019900
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月16日
發(fā)明者張粉艷, 王凱, 王君蓮, 王斌, 趙亞玲, 郝紅 申請(qǐng)人:西北大學(xué)