專利名稱：肉桂多酚等組成的降血糖中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及一種由肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷組成的中藥組合物和制備方法，及其在制備治療和預(yù)防糖尿病的藥物和保健品方面的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種常見、多發(fā)的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，具體病因和發(fā)病機(jī)制不明，一般認(rèn)為是由于體內(nèi)胰島素缺乏或其不能正常發(fā)揮生理作用引起糖代謝紊亂，繼而導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等多種物質(zhì)代謝紊亂的一種綜合病癥，屬于傳統(tǒng)中醫(yī)“消渴病”范疇。糖尿病，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，主要分為1型(胰島素依賴型，IDDM) 和2型(非胰島素依賴型，NIDDM)兩種，前者乃因胰島素絕對缺乏，胰島β細(xì)胞分泌極少胰島素，以致于不能抑制脂肪分解，有大量酮體產(chǎn)生而導(dǎo)致酮癥酸中毒(DKA)，1型糖尿病患者主要是依賴胰島素治療。2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞仍有一定量胰島素分泌功能， 足以抑制脂肪組織過多游離脂肪酸釋放，防止自發(fā)性酮癥酸中毒的發(fā)生，但高血糖長時期存在。2型糖尿病患者的病癥主要表現(xiàn)為代謝異常，最為典型的就是胰島素抵抗和胰島素缺乏，這些異常導(dǎo)致血糖升高，進(jìn)而提升了發(fā)生心血管方面疾病的可能。針對2型糖尿病，目前常用口服降糖藥以促胰島素分泌劑和胰島素增敏劑為主，前者包括磺脲類(格列本脲)、 雙胍類(二甲雙胍)，后者主要為羅格列酮等。用于2型糖尿病的治療，還有一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，不同于磺脲類和雙胍類的新一代抗高血糖藥物，這類藥物能提高肌肉、脂肪對葡萄糖的攝取和利用、抑制肝臟葡萄糖的輸出、降低血糖。但是2型糖尿病為一種慢性疾病，需終生服藥，在控制血糖的同時，西藥不良反應(yīng)隨之出現(xiàn)。長期服藥會給患者帶來諸多器官損傷，有些反應(yīng)較嚴(yán)重甚至引起死亡。其中不良反應(yīng)包括低血糖、心血管副反應(yīng)、消化道副反應(yīng)、乳酸性酸中毒以及肝腎毒性等。因此糖尿病患者急切地需要使用方便、作用高效、穩(wěn)定、持久、毒性和副作用較小并可以延緩并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的降血糖新藥。近年來，國內(nèi)外把尋找治療糖尿病藥物的目標(biāo)轉(zhuǎn)向具有降血糖活性的天然產(chǎn)物。 天然產(chǎn)物降血糖成分有以下特點(diǎn)①作用溫和、穩(wěn)定且持久；②副作用少、毒性反應(yīng)非常低；③大多數(shù)天然產(chǎn)物降血糖成分性質(zhì)穩(wěn)定，可通過口服給藥，使用方便；④天然產(chǎn)物中， 通常多種降糖成分并存可同時作用于多靶點(diǎn)；⑤一般兼有調(diào)節(jié)血脂、護(hù)肝和抗氧化等功能； ⑥改善糖耐量，有效緩解并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。因此具有降血糖活性的天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，為糖尿病的預(yù)防和治療提供了新途徑，可以開發(fā)為新的高效、低毒、能口服的降血糖藥物。(Cinnamomum Zeylanicum) ^1^^^4 ^ Cinnamomi cassia (Lauraceae), i 要生長在熱帶地區(qū)，我國主要分布在兩廣、云南和福建等地區(qū)，其中以兩廣最多。它的樹皮具有藥用價值，是一種傳統(tǒng)中藥，具有補(bǔ)火助陽，引火歸原，散寒止痛，活血通絡(luò)等功效，在我國已有數(shù)千年的使用歷史。近代藥學(xué)研究表明，從肉桂提取的肉桂多酚具有胰島素樣作用，是一種胰島素增敏劑，可改善胰島素抵抗，并能提高糖尿病大鼠的血清胰島素分泌，從而有降糖作用。黃芪多糖(Astragalus Polysaccharides ；APS)是從中藥黃芪(Astragalusmembranaceus (Fisch.)Bge. var. momgholicus (Bge.)Hsiao)巾 11 ^^ 白勺—禾中$H，3 代藥學(xué)研究表明黃芪多糖具有調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)心臟、保護(hù)腎臟和預(yù)防1型糖尿病的作用，還能改善糖尿病患者的物質(zhì)代謝和慢性并發(fā)癥。APS具有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用，對正常小鼠的血糖無明顯影響，使葡萄糖負(fù)荷后小鼠的血糖水平顯著下降，并能明顯對抗腎上腺素引起的小鼠血糖升高反應(yīng)和苯乙雙胍致小鼠實(shí)驗(yàn)性低血糖，能改善糖尿病患者的物質(zhì)代謝和慢性并發(fā)癥。人參莖葉皂甙(Ginseng Saponin)是從五加科植物人參(Panax ginseng C. A. Mey.)的地上莖葉中提取精制而得，動物實(shí)驗(yàn)及臨床報導(dǎo)顯示其可促進(jìn)脂質(zhì)代謝，使膽固醇及血中脂蛋白的生物合成、分解、轉(zhuǎn)化、排泄加速，對膽固醇有異化作用和促進(jìn)排泄作用，對甘油三酯則有促進(jìn)其轉(zhuǎn)入脂肪組織中的作用。人參莖葉皂甙在降低糖尿病動物血糖的同時可糾正其脂類代謝異常，人參莖葉皂甙可提高機(jī)體SOD的活性，清除自由基，并抑制脂質(zhì)過氧化作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種具有降低血糖、調(diào)節(jié)血脂的中藥有效部位復(fù)方組合物，可用于制備藥物和保健品。本發(fā)明的降血糖中藥復(fù)方組合物，其藥物活性成分由肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷組成。其中肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷的重量比優(yōu)選為100 50 300 5 30。肉桂多酚提取物、黃芪多糖提取物和人參莖葉皂苷提取物的重量比更優(yōu)選為= 100 50 250 10 30，更優(yōu)選為100 50 200 10 20，最優(yōu)選為100 100 200 15。目前，肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷三個有效部位均來自植物提取，也就是說用的都是提取物，肉桂多酚在其提取物中含量優(yōu)選大于25% ；黃芪多糖在其提取物中含量優(yōu)選大于50% ；人參莖葉皂苷在其提取物中含量優(yōu)選大于80%，本發(fā)明中的百分比均為
重量百分比。肉桂多酚和黃芪多糖可以由以下方法制備肉桂多酚的制備肉桂藥材粉碎后用CO2超臨界萃取去除揮發(fā)油，殘渣用水或 30 % 70 %乙醇加熱煎煮，煎煮液離心分離，濾液真空濃縮后干燥得肉桂多酚粗提物。將肉桂多酚粗提物用50 % 80 %的丙酮或50 % 80 %的乙醇回流萃取，抽濾，濾液濃縮后制備成一定濃度的水溶液上SP207樹脂柱，用40% 55%乙醇洗脫，收集洗脫液，旋蒸至干，得肉桂多酚提取物，多酚含量大于25%。肉桂多酚更優(yōu)選的制備方法肉桂飲片粉碎成40目粉末，加6 8倍量的蒸餾水， 65 70°C下提取lh，冷卻至18°C，加入果膠酶，攪拌45min。水提液過濾，濾渣繼續(xù)加5 5倍量的蒸餾水，重復(fù)一次。合并濾液，過濾，向?yàn)V液中滴加冰醋酸酸化至PH < 6，65°C旋蒸濃縮。濃縮至每ml相當(dāng)于0. 4 0. 5g干藥材，加入等體積的95 %乙醇，冰箱中4°C冷藏 12h，抽濾，濾液蒸餾回收乙醇至無醇味上SP-207樹脂柱。先用2 3BV的0. 1 %乙酸水溶液沖洗樹脂柱，然后用2 ;3BV 40% 50%乙醇水溶液洗脫，收集50%乙醇洗脫部分，60 65°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干即得。
黃芪多糖的制備黃芪藥材切成飲片，用蒸餾水煎煮，抽濾，濃縮后加乙醇，取沉淀，沉淀經(jīng)干燥，得黃芪多糖粉粗品，粗品加蒸餾水加熱煮沸溶解，冷藏過夜，取上清液，抽濾，濾液濃縮，濃縮液加乙醇沉淀，濾取沉淀，沉淀用無水乙醇洗滌，真空干燥即得。黃芪多糖更優(yōu)選的制備方法黃芪藥材沿斷面切成2 3mm厚度的飲片，蒸餾水煎煮3次，合并煎煮液，抽濾，70°C旋蒸濃縮至相當(dāng)于干藥材1 3克/ml，加95%乙醇，使乙醇量達(dá)到總體積的75%，4°C冷藏過夜，過濾，濾液提取黃芪甲苷，沉淀經(jīng)70-80°C真空干燥，得黃芪多糖粉粗品。粗品加30 60倍量蒸餾水，加熱煮沸溶解，4°C冷藏過夜，取上清液，抽濾，濾液濃縮至相當(dāng)于粗品的10 30倍量，加乙醇沉淀使溶液中含醇量達(dá)總體積的 80%，靜置澄清，濾取沉淀，沉淀用無水乙醇洗滌2次，于70-80°C下真空干燥，得黃芪多糖提取物，黃芪多糖含量大于50 %。人參莖葉皂苷可以市場購買質(zhì)量符合《中國藥典(2010版)》一部標(biāo)準(zhǔn)的原料藥， 也可以參考文獻(xiàn)方法制備，也可以優(yōu)選用以下方法制備人參莖葉皂苷的制備人參莖葉剪段乙醇水溶液回流提取，過濾，旋蒸回收乙醇， 濃縮，濃縮液用活性氧化鎂脫色，水溶液上DlOl大孔吸附樹脂，先用蒸餾水洗脫，再用70% 乙醇進(jìn)行洗脫，收集70%乙醇洗脫部分，旋蒸至干即得。人參莖葉皂苷更優(yōu)選的制備方法干燥人參莖葉剪段加入6 10倍量50%的乙醇水溶液，回流提取3次，每次Ih提取，過濾，合并濾液，旋蒸回收乙醇，濃縮。濃縮液用活性氧化鎂脫色，水溶液上DlOl大孔吸附樹脂，先用2 3倍體積蒸餾水洗脫，再用用70%乙醇進(jìn)行洗脫，收集70 %乙醇洗脫部分，旋蒸至干，得人參莖葉皂苷。人參皂苷Re含量大于 90%，質(zhì)量符合《中國藥典(2010版)》一部的標(biāo)準(zhǔn)。上述三個提取物可以機(jī)械混合得組合物，所得組合物為棕色具有特殊香氣的粉末。該組合物屬于無毒物。本發(fā)明中的降糖中藥組合物的制備方法具有工業(yè)化規(guī)模，所得產(chǎn)品穩(wěn)定、生產(chǎn)工藝重復(fù)性好。本發(fā)明的組合物具有增加胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖的作用， 同時具有調(diào)節(jié)血脂、改善肝功能的作用。本發(fā)明的組合物在治療和預(yù)防糖尿病、糖尿病并發(fā)癥和調(diào)節(jié)血脂藥品或保健品中有廣泛的應(yīng)用。通過四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型評價組合物及其各組成單方提取物的降血糖作用，結(jié)果表明組合物的降血糖作用優(yōu)于各單方提取物，說明組合物中各單方之間有增效和協(xié)同作用。本發(fā)明的組合物在50 400mg/kg/d的范圍內(nèi)能顯著降低STZ致糖尿病大鼠血糖、調(diào)節(jié)血脂，并具有改善肝功能的作用。本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法制成任何常規(guī)的口服制劑形式。具體說用本發(fā)明的組合物制成的藥品或保健品可為顆粒劑、片劑、凍干粉、膠囊、舌下含片或其它合適的形狀。本發(fā)明的組合物在制備成藥品或保健品時可含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的”成分是適用于人和/或動物而無過度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))，即有合理的效益/風(fēng)險比的物質(zhì)。本發(fā)明中的中藥組合物的降血糖有效劑量范圍一般為50 400mg/kg/d (STZ致糖尿病大鼠)。本文所用的術(shù)語“有效劑量”指治療劑治療、緩解或預(yù)防目標(biāo)疾病或狀況的量， 或是表現(xiàn)出可檢測的治療或預(yù)防效果的量。對于某一對象的精確有效量取決于該對象的體型和健康狀況、病癥的性質(zhì)和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合，也可以根據(jù)病情的不同偏離此范圍。此外，本發(fā)明的活性物質(zhì)還可與其他治療劑一起使用。藥理學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的中藥組合物，能有效降低血糖，效果明顯好于各單方提取物，且在給藥劑量范圍內(nèi)安全、無毒。下面是四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型評價組合物及其各組成單方提取物的降血糖作用的試驗(yàn)及部分結(jié)果一、本發(fā)明的組合物對四氧嘧啶(Alloxan)致小鼠糖尿病血糖的影響ICR小鼠，雄性，清潔級，體重20士2g。飼料由小麥粉、玉米粉、麥麩、大豆粉、魚粉、骨粉及多種維生素組成。1.小鼠糖尿病模型的建立小鼠飼養(yǎng)條件室內(nèi)溫度保持在25°C，濕度在50%左右，明暗周期12h，自由飲水和進(jìn)食。每3天稱重一次，等小鼠體重長到22g左右開始造模。造模前禁食10 12h(自由飲水)，一次性尾靜脈注射四氧嘧啶(Alloxan) 70mg · kg—1。正常組尾靜脈注射等量生理鹽水，繼續(xù)飼喂72h，禁食他(自由飲水)后，小鼠眼角靜脈叢取血，用血糖試紙測空腹血糖， 血糖值高于11. Immol · L—1者視為造模成功。2.動物分組及給藥將成模的糖尿病小鼠隨機(jī)分組，每組10只，每日1次灌胃給藥，各給藥組劑量為 (給藥量計量單位為mg · kg"1)(1)、正常對照組蒸餾水O)、模型組蒸餾水(3)、二甲雙胍組150(4)、肉桂多酚高劑量組400，肉桂多酚低劑量組10(5)、黃芪多糖高劑量組400，黃芪多糖低劑量組200(6)、人參莖葉皂苷高劑量組30，人參莖葉皂苷低劑量組10(7)、中藥組合物組肉桂多酚100、黃芪多糖200、人參莖葉皂苷15上述肉桂多酚、黃芪多糖、人參莖葉皂苷均用實(shí)施例2方法制備得到。每日上午9:00 10:00給藥，連續(xù)灌胃4周。3.觀察指標(biāo)及分析方法第1天給藥前，小鼠禁食他(自由飲水)，從小鼠眼角靜脈叢取血，用血糖試紙測定葡萄糖水平作為初始血糖水平值。第7、14、21、觀天給藥后禁食他(自由飲水)，眼角靜脈叢取血，測定血糖值。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以(I±SD)表示，組間比較用t檢驗(yàn)和方差分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1. 一般狀況正常組小鼠生長良好，體重持續(xù)增加，無其他癥狀。注射四氧嘧啶后，部分動物即表現(xiàn)出“三多一少”等典型的糖尿病癥狀，皮毛松散，體重增長緩慢、相比正常組有所下降。 隨著給藥時間的延長，各給藥組小鼠的多尿狀況有所改善，體質(zhì)也有所好轉(zhuǎn)。2.小鼠體重的變化，見表1表1.小鼠體重變化(n = 10)
權(quán)利要求
1.一種降血糖的中藥復(fù)方組合物，其特征是藥物活性成分由肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷組成。
2.權(quán)利要求1的中藥復(fù)方組合物，其中肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷的重量比為 100 50 300 5 30。
3.權(quán)利要求2的中藥復(fù)方組合物，其中肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷的重量比為 100 50 200 10 20。
4.權(quán)利要求1、2或3的中藥復(fù)方組合物，其中肉桂多酚在提取物中含量大于25%；黃芪多糖在提取物中含量大于50%;人參莖葉皂苷在提取物含量大于80%，均為重量百分比。
5.權(quán)利要求1的中藥復(fù)方組合物，其中肉桂多酚由以下方法制得肉桂藥材粉碎后用 CO2超臨界萃取去除揮發(fā)油，殘渣用水或30% 70%乙醇加熱煎煮，煎煮液離心分離，濾液濃縮后干燥得肉桂多酚粗提物，將肉桂多酚粗提物用50% 80%的丙酮或50% 80%的乙醇回流萃取，抽濾，濾液濃縮后上SP207樹脂柱，用40% 55%乙醇洗脫，收集洗脫液，旋蒸至干即得。
6.權(quán)利要求1的中藥復(fù)方組合物，其中黃芪多糖由以下方法制得黃芪藥材切成飲片， 用蒸餾水煎煮，抽濾，濃縮后加乙醇，取沉淀，沉淀經(jīng)干燥，得黃芪多糖粉粗品，粗品加蒸餾水加熱煮沸溶解，冷藏過夜，取上清液，抽濾，濾液濃縮，濃縮液加乙醇沉淀，濾取沉淀，沉淀用無水乙醇洗滌，真空干燥即得。
7.權(quán)利要求1的中藥復(fù)方組合物，其中人參莖葉皂苷由以下方法制得人參莖葉剪段乙醇水溶液回流提取，過濾，旋蒸回收乙醇，濃縮，濃縮液用活性氧化鎂脫色，水溶液上DlOl 大孔吸附樹脂，先用蒸餾水洗脫，再用70 %乙醇進(jìn)行洗脫，收集70 %乙醇洗脫部分，旋蒸至干即得。
8.權(quán)利要求1的中藥復(fù)方組合物，還含有藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1的中藥復(fù)方組合物用于制備治療或預(yù)防糖尿病或高脂血癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及一種由肉桂多酚等組成的降血糖中藥組合物及其制備方法，其特征是藥物活性成分由肉桂多酚、黃芪多糖和人參莖葉皂苷組成。藥理試驗(yàn)證明本發(fā)明的降血糖中藥組合物具有協(xié)同降糖功效，可用于制備治療和預(yù)防糖尿病的藥物和保健品。
文檔編號C08B37/00GK102319289SQ201110287980
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月26日
發(fā)明者于鋒, 徐開俊, 沈梅和, 翟清波, 郭守河 申請人:中國藥科大學(xué), 江蘇九壽堂生物制品有限公司