專利名稱：載藥用可膨脹凝膠材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種可膨脹凝膠材料的制備方法，特別是一種載藥用可膨脹凝膠材料的制備方法。
背景技術(shù)：
在支架中添加藥物，藥物會(huì)從支架中緩慢釋放出來(lái)，這種藥物的局部釋放，既可以發(fā)揮長(zhǎng)時(shí)間的療效，省去多次體外注射，也可以使藥物對(duì)身體其他部分的副作用降到最小。 目前，很多專利技術(shù)里，通過(guò)在支架表面添加藥物緩釋涂層。由于植入材料在剛植入體內(nèi)時(shí)3天內(nèi)易發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而影響周圍組織的正常長(zhǎng)入，如能在植入材料里負(fù)載抗炎性的藥物，將對(duì)植入材料行使其正常功能產(chǎn)生重要影響。因此，制備負(fù)載藥物的植入性材料具有重要意義。前期，我們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了聚丙烯酸類高吸水性樹(shù)脂作為新型自行膨脹填充物材料，其具備很好的膨脹性及力學(xué)強(qiáng)度。材料在作為體內(nèi)植入使用時(shí)，需要充分考慮到材料的生物相容性。而天然高分子由于具有很好的生物相容性，常用于體內(nèi)植入材料。在專利 201010600549. 6中，公開(kāi)了聚丙烯酸鈉與易形成凝膠的明膠、果膠、殼聚糖等材料的復(fù)合凝膠的形成工藝。由于絲素等蛋白質(zhì)具有氨基羧基等功能鍵，可與很多藥物作用，從而作為良好的藥物載體，而聚丙烯酸鈉凝膠具有多孔性，有利于藥物的釋放，因此開(kāi)發(fā)聚丙烯酸與絲素等蛋白質(zhì)復(fù)合凝膠對(duì)于制備載藥可膨脹凝膠具有重要意義，最終得到載藥的聚丙烯酸鈉與絲素等蛋白質(zhì)的復(fù)合凝膠，具有良好的抗菌性、抗炎性、吸水膨脹性以及生物相容性，這些功能將使復(fù)合凝膠不僅可用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，也可用于農(nóng)林業(yè)、石油化工等領(lǐng)域。目前，還沒(méi)有聚丙烯酸與蛋白質(zhì)復(fù)合凝膠的制備技術(shù)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種載藥用可膨脹凝膠材料。本發(fā)明的目的之二在于提供該材料的制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟為
a.原料的組成及質(zhì)量百分含量為 天然高分子1_30%， 丙烯酸類單體 10%-50%， 表面活性劑 0-10%， 交聯(lián)劑 0. 1%-1%， 自由基引發(fā)劑 0. 1%-1%，
水余量
以上各組分的質(zhì)量百分含量之和為100%;
b.控制溫度為4-25°C，按步驟a所述的比例，將天然高分子水溶液與表面活性劑混合并攪拌均勻，得到混合溶液A，在惰性氣氛中向混合溶液A中依次加入丙烯酸類單體、堿溶液，攪拌均勻后再依次加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，形成混合溶液B;
c.將步驟b所得混合液體B注入到模具中，在40-100 ° C下反應(yīng)0.5-12小時(shí)，即得膠狀物；脫模后將形成的膠狀物浸泡于蒸餾水中并換水3-10次以除去未反應(yīng)的單體；再經(jīng)冷凍干燥后得多孔凝膠或者真空干燥后得到干凝膠，即為所需的載藥可膨脹凝膠材料；或?qū)⒍嗫啄z或干凝膠進(jìn)一步研磨后得到凝膠顆粒，制得所需載藥可膨脹凝膠材料。上述的天然高分子可以為絲素、膠原、明膠、果膠或牛血清蛋白。上述的表面活性劑可以為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯或聚乙烯醇。上述的丙烯酸類單體可以為丙烯酸、甲基丙烯酸、羥乙基甲基丙烯酸或丙烯酰胺。上述的交聯(lián)劑可以為N，N’ _亞甲基雙丙烯酰胺。上述的自由基引發(fā)劑可以為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨。所載藥物可以為阿莫西林、慶大霉素、青霉素、阿司匹林、四環(huán)素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、吉他霉素、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢哌酮、氯霉素、耐信等。本專利采用水溶液聚合的方法得到互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)水凝膠材料，沒(méi)有使用有機(jī)溶劑，更好的保護(hù)的蛋白質(zhì)的活性。是在義眼臺(tái)、軟骨修復(fù)、整形美容填充物以及細(xì)胞培養(yǎng)載體、農(nóng)林業(yè)及石油化工中的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)控制蛋白質(zhì)摻入量及合成條件調(diào)節(jié)復(fù)合凝膠材料的力學(xué)強(qiáng)度與膨脹性，得到膨脹率和力學(xué)強(qiáng)度可控的合成高分子/天然高分子復(fù)合可膨脹水凝膠材料，凝膠在一定濃度的藥物溶液中浸泡一定時(shí)間后得到載藥凝膠。該凝膠可在制備過(guò)程中形成與模具相同的形狀，可形成多孔凝膠材料，也可形成凝膠顆粒。該載藥凝膠制備過(guò)程簡(jiǎn)單， 易實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是在高吸水性材料中引入了生物相容性好的絲素、膠原、明膠、果膠等蛋白質(zhì)，并且在凝膠中包載藥物，制備出膨脹率可控且可控釋藥物的膨脹性凝膠材料。膨脹性載藥凝膠材料在生理鹽水中體積膨脹率為160%-280%，質(zhì)量膨脹率為 120%-200%，載藥量為0-70%，藥物釋放時(shí)間為1-15天。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所得到的載藥凝膠的掃描電鏡圖片。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的絲素水溶液中加入 2mL的丙烯酸，蒸餾水4mL，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0.8g NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 7mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 4mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °C下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)冷凍干燥后得到多孔凝膠，多孔凝膠浸泡在10mg/mL的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為60%的多孔凝膠。實(shí)施例2 控制水浴溫度為4 °C，向3mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的絲素水溶液中加入 0. 003g聚乙二醇，2mL的丙烯酸，1. 5mL蒸餾水，并向溶液中持續(xù)通入N2,攪拌均勻后再加入 0. 8g NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N，-亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °(下 Ih,即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)冷凍干燥后得到多孔凝膠，多孔凝膠浸泡在lOmg/mL的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為65%的多孔凝膠。實(shí)施例3 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的絲素水溶液中加入 2mL的羥乙基甲基丙烯酸，蒸餾水4mL，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0.8g NaOH攪拌10 分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °(下lh，即得膠狀物， 脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)60 ° C常溫真空干燥后得到干凝膠，干凝膠浸泡在 lmg/mL的青霉素的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為18%的凝膠材料。實(shí)施例4 控制水浴溫度為10 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的果膠水溶液中加入 2mL的丙烯酸，蒸餾水4mL，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0.8g NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸銨，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °C下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)冷凍干燥后得到多孔凝膠，多孔凝膠浸泡在10mg/mL的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為51%的多孔凝膠。實(shí)施例5 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的明膠水溶液中加入 0. 02g聚乙烯吡咯烷酮，2mL的丙烯酸，4mL蒸餾水，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0. Sg NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N，-亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL 的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 ° C下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)常溫真空干燥后得到干凝膠，干凝膠浸泡在lOmg/mL的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為55%的凝膠材料。實(shí)施例6 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的明膠水溶液中加入 2mL的丙烯酸，蒸餾水4mL，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0.8g NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °C下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)冷凍干燥后得到多孔凝膠，多孔凝膠浸泡在5mg/mL的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為44%的多孔凝膠。實(shí)施例7 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的膠原水溶液中加入 2mL的丙烯酸，蒸餾水4mL，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0.8g NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 2mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °C下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)冷凍干燥后得到多孔凝膠，多孔凝膠浸泡在lmg/mL的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為20%的多孔凝膠。實(shí)施例8 控制水浴溫度為15 °C，向2mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的膠原水溶液中加入 0. 02g聚乙烯醇，2mL丙烯酸，3mL蒸餾水，并向溶液中持續(xù)通入N2，再加入0. 8g NaOH攪拌10 分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °(下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)60 ° C干燥后得到干凝膠，干凝膠浸泡在5mg/mL 的阿莫西林的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為50%的多孔凝膠，研磨后得到載藥凝膠顆粒。實(shí)施例9 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的膠原水溶液中加入 2mL的甲基丙烯酸水溶液，蒸餾水4mL，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0. 8g NaOH攪拌10分鐘，然后加入0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 5mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到球形模具中，將模具置于60 °(下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)60° C真空干燥后得到干凝膠，干凝膠浸泡在0. 5mg/ mL的硫酸慶大霉素的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為9%的干凝膠。實(shí)施例10 控制水浴溫度為4 °C，向1. 5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的膠原水溶液中加入 2mL的丙烯酸水溶液，并向溶液中持續(xù)通入N2,再加入0. 7g NaOH攪拌10分鐘，然后加入 0. 8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 5%的N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺和0. 6mL的0. 5%的過(guò)硫酸鉀，將混合液體攪拌均勻后注入到柱形模具中，將模具置于60 °C下lh，即得膠狀物，脫模后膠狀物經(jīng)吸水溶脹清洗3次，再經(jīng)25° C恒溫真空干燥后得到干凝膠，干凝膠浸泡在0. 5mg/mL的頭孢唑啉的生理鹽水溶液中24h，取出干燥后得到載藥量為15%的凝膠材料。
權(quán)利要求
1.一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟為a.原料的組成及質(zhì)量百分含量為天然高分子1_30%，丙烯酸類單體 10%-50%，表面活性劑0-10%，交聯(lián)劑0. 1%-1%，自由基引發(fā)劑 0. 1%-1%，水余量；b.控制溫度為4-25°C，按步驟a所述的比例，將天然高分子水溶液與表面活性劑混合并攪拌均勻，得到混合溶液A，在惰性氣氛中向混合溶液A中依次加入丙烯酸類單體、堿溶液，攪拌均勻后再依次加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，形成混合溶液B;c.將步驟b所得混合液體B注入到模具中，在40-100° C下反應(yīng)0.5-12小時(shí)，即得膠狀物；脫模后將形成的膠狀物浸泡于蒸餾水中并換水3-10次以除去未反應(yīng)的單體；再經(jīng)冷凍干燥后得多孔凝膠或者真空干燥后得到干凝膠，即為所需的載藥可膨脹凝膠材料；或?qū)⒍嗫啄z或干凝膠進(jìn)一步研磨后得到凝膠顆粒，制得所需載藥可膨脹凝膠材料。
2.如權(quán)利要求1所述的一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于上述的天然高分子為絲素、膠原、明膠、果膠或牛血清蛋白。
3.如權(quán)利要求1所述的一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于上述的表面活性劑為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯或聚乙烯醇。
4.如權(quán)利要求1所述的一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于上述的丙烯酸類單體為丙烯酸、甲基丙烯酸、羥乙基甲基丙烯酸或丙烯酰胺。
5.如權(quán)利要求1所述的一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于上述的交聯(lián)劑為N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺。
6.如權(quán)利要求1所述的一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其特征在于上述的自由基引發(fā)劑為過(guò)硫酸鉀或過(guò)硫酸銨。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種載藥可膨脹凝膠材料的制備方法，其制備步驟如下將天然高分子水溶液與表面活性劑混合并攪拌均勻，得到混合溶液A，在惰性氣氛中向混合溶液A中依次加入單體溶液、堿溶液，攪拌均勻后再依次加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，形成混合溶液B；然后將混合液體B注入到模具中，得膠狀物；脫模后再經(jīng)冷凍干燥后得多孔凝膠，或者經(jīng)溫度范圍為常溫至80oC的真空干燥后得到干凝膠，多孔凝膠或干凝膠進(jìn)一步研磨后得到凝膠顆粒。膨脹性載藥凝膠材料在生理鹽水中體積膨脹率為160%-280%，質(zhì)量膨脹率為120%-200%，載藥量為0-70%，藥物釋放時(shí)間為1-15天。該凝膠具有良好的抗菌性、抗炎性、吸水膨脹性以及生物相容性，不僅可用于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，也可用于農(nóng)林業(yè)、石油化工等領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C08F289/00GK102382269SQ201110324428
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者何丹農(nóng), 周涓, 金彩虹, 馬曉曄, 魏銳利 申請(qǐng)人:上海納米技術(shù)及應(yīng)用國(guó)家工程研究中心有限公司, 上海長(zhǎng)征醫(yī)院