專利名稱：：一種嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種聚氨基酸
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠。
背景技術(shù)：
：緩控釋給藥系統(tǒng)是指藥物在體內(nèi)非恒速地從制劑中緩慢地釋放，從而延長藥物作用時間的一類新的給藥體系。相對于傳統(tǒng)的藥物制劑，緩控釋給藥系統(tǒng)具有用藥劑量少、用藥次數(shù)少、療效高、藥物對正常細胞組織的毒副作用小等特點，成為近20年來藥學(xué)領(lǐng)域的熱門研究課題。溫度敏感型水凝膠具有獨特的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變特性，控制它的相變溫度與人體體溫匹配，即可得到溫度敏感可注射型水凝膠在低于人體體溫時，溫度敏感可注射型水凝膠以溶液狀態(tài)存在，可以與藥物、多肽、蛋白質(zhì)、細胞等藥物或生物活性物質(zhì)混合；當(dāng)注入到人體內(nèi)部后，由于溫度的變化，溶液迅速發(fā)生相變，形成水凝膠，在形成水凝膠的過程中，混合在其中的藥物或生物活性物質(zhì)被包埋在水凝膠內(nèi)部，然后通過擴散或水凝膠自身的降解緩慢釋放，從而達到長效緩釋的目的。這類水凝膠具有流動性好，使用方便，滯留時間長，釋藥緩慢、持久的特點，而且它對低分子溶質(zhì)具有較好的透過性，有優(yōu)良的生物相容性和較好的重現(xiàn)性，容易合成，因此近年來被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其在蛋白質(zhì)和多肽類藥物的緩控釋給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用引起了眾多藥學(xué)研究者的關(guān)注。另外，這類溫度敏感型水凝膠由于注射前為低粘度溶液，適合于任意形狀的創(chuàng)口，而且，注射過程中不會造成新的創(chuàng)口，易于被患者接受，因此也可以作為體內(nèi)原位組織培養(yǎng)的支架材料。聚合物可形成溫度敏感型水凝膠，成為了近年來的研究熱點之一。其中，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯縮合物(也稱Poloxamer，泊洛沙姆)的水溶液可用作溫度敏感可注射型水凝膠，它是目前研究最多的一類用作溫度敏感型水凝膠的聚合物，但是它在體內(nèi)只能存在數(shù)天即被體液稀釋，無法實現(xiàn)長期持續(xù)給藥，而且泊洛沙姆不能生物降解，這就限制了其在人體內(nèi)的應(yīng)用；隨后，發(fā)展了一種聚乙二醇和聚(L-乳酸)嵌段共聚物的水凝膠(JeongB，BaeYH,LeeDS,etal.Biodegradableblockcopolymersasinjectabledrug-deliverysystems[J].Nature，1997,388:860862.)，它可以被生物降解，但是降解產(chǎn)物為乳酸等小分子化合物，局部過高濃度的乳酸會引起炎癥，對人體的健康不利；隨著研究的深入，研究人員又制備出了聚氧化乙烯-聚氧化丙烯與聚丙氨酸或聚丙氨酸與苯丙氨酸無規(guī)共聚物的水凝膠(Macromalecule，2008，41:82048209，Biomacromolecules,2009,1024762481.)，這類水凝膠的生物降解產(chǎn)物為氨基酸，對人體沒有任何傷害，但是，形成水凝膠的嵌段共聚物只能通過單方面改變聚丙氨酸嵌段或者聚苯丙氨酸的分子量來調(diào)節(jié)水凝膠的相變行為，可調(diào)節(jié)性比較單一，不利于溫度敏感型水凝膠的進一步的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠，本發(fā)明提供的嵌段共聚物形成的溫度敏感型水凝膠具有較高的可調(diào)節(jié)空間，擴充了對溫度敏感型水凝膠相變行為的調(diào)節(jié)手段，有利于溫度敏感型水凝膠的進一步應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種嵌段共聚物，包含具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的第一嵌段和具有式(III)結(jié)構(gòu)的第二嵌段權(quán)利要求1.一種嵌段共聚物，包含具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的第一嵌段和具有式(III)結(jié)構(gòu)的第二嵌段2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述第二嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分?jǐn)?shù)為25%70%。4.一種嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟具有式(IV)結(jié)構(gòu)的端氨基化的聚乙二醇單甲醚或具有式(V)結(jié)構(gòu)的端氨基化的聚乙二醇與Y-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內(nèi)酸酐發(fā)生聚合反應(yīng)，得到嵌段共聚物；5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(IV)結(jié)構(gòu)的端氨基化的聚乙二醇單甲醚或具有式(V)結(jié)構(gòu)的端氨基化的聚乙二醇與Y-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內(nèi)酸酐的摩爾比為1(5120)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述Y-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內(nèi)酸酐按照以下方法制備L-谷氨酸和醇類化合物發(fā)生酯化反應(yīng)，得到Y(jié)-烷基-L-谷氨酸酯；所述Y-烷基-L-谷氨酸酯與雙(三氯甲基)碳酸酯進行縮合反應(yīng)，得到Y(jié)-烷基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內(nèi)酸酐。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述醇類化合物為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇。8.一種溫度敏感型水凝膠，包含權(quán)利要求17任意一項所述的嵌段共聚物和溶劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的溫度敏感型水凝膠，其特征在于，所述溶劑為水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養(yǎng)液或體液。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的溫度敏感型水凝膠，其特征在于，所述嵌段共聚物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%30%。全文摘要本發(fā)明提供了一種嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠，所述嵌段共聚物包括端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇單甲醚形成的第一嵌段和聚(γ-烷基-L-谷氨酸酯)形成的第二嵌段，所述第二嵌段的側(cè)鏈上含有烷基取代基，可以通過調(diào)節(jié)側(cè)鏈上取代基的種類、結(jié)構(gòu)或碳鏈的長度等，得到含有不同取代基側(cè)鏈的嵌段共聚物，從而可以調(diào)節(jié)其形成的溫度敏感型水凝膠的相變溫度，擴充了對溫度敏感型水凝膠相變行為的調(diào)節(jié)手段，有利于溫度敏感型水凝膠的進一步的應(yīng)用。本發(fā)明提供的溫度敏感型水凝膠降解周期長，有利于藥物在病變部位較長久的發(fā)揮其藥效，而且它的降解產(chǎn)物為氨基酸和聚乙二醇，可通過腎臟直接排除體外，對人體無害。文檔編號C08G69/40GK102408561SQ201110359738公開日2012年4月11日申請日期2011年11月14日優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日發(fā)明者丁建勛,任凱旋,莊秀麗,成一龍,肖春生,賀超良,陳學(xué)思申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所