專利名稱：pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物傳遞系統(tǒng)，尤其涉及一種適用于臨床藥物的靶向傳輸PH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
溶液、懸浮液和乳液等傳統(tǒng)的藥物傳遞系統(tǒng)具有藥物用量大、有效性低、初次通過效果、不兼容、不穩(wěn)定、藥物水平在血漿中的波動(dòng)性以及持續(xù)效果差等缺點(diǎn)，使其應(yīng)用受到了很大的限制，所以制備能滿足特殊要求的藥物傳系統(tǒng)成為當(dāng)下的迫切需求。當(dāng)下的研究熱點(diǎn)集中于利用多孔的無機(jī)納米材料與靶向系統(tǒng)結(jié)合來制備急需的靶向藥物傳遞系統(tǒng)，在過去的幾十年里，由納米材料制備的藥物傳輸系統(tǒng)在工業(yè)領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大的商業(yè)利潤，平均每種產(chǎn)品產(chǎn)生的利潤超過2億美元。多孔無機(jī)納米材料在生理環(huán)境下具有很高的化學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性。他們的親水性和多孔性可以用來控制吸附或者包覆的藥物、基因或蛋白質(zhì)的擴(kuò)散速率。這種有序的多孔結(jié)構(gòu)已經(jīng)用于制備具有持續(xù)的、可控的或者脈沖釋放特點(diǎn)的藥物傳遞材料。他們巨大的表面積和孔體積提高了疏水性藥物的溶解度；較低的密度使得他們能夠漂浮于胃腸道并且延長了藥物的滯留時(shí)間。但是強(qiáng)烈的環(huán)境刺激往往會(huì)破壞無機(jī)材料的多孔結(jié)構(gòu)，使得藥物分子遭到破壞，達(dá)不到理想的釋放效果。水凝膠是一種交聯(lián)的三維親水網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，與水接觸時(shí)溶脹但不溶解。水凝膠廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，包括生物傳感器、組織工程和再生醫(yī)學(xué)等，其中水凝膠藥物傳遞裝置已經(jīng)成為近年來的主要研究領(lǐng)域之一。水凝膠可以保護(hù)藥物避免諸如酶和低PH值等強(qiáng)烈環(huán)境的干擾。藥物可以通過網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)入水凝膠并且以設(shè)定的速率釋放。另外，水凝膠可以通過環(huán)境的刺激(PH、溫度、離子強(qiáng)度和電場等)改變凝膠結(jié)構(gòu)來控制藥物釋放。但是水凝膠機(jī)械性差，在生理環(huán)境下不穩(wěn)定，對(duì)藥物的吸附量較少，吸附作用力往往較弱，其應(yīng)用受到了一定限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種PH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種PH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)，主要由聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣的體積配比為1:1 ；其中，聚丙烯酰胺水凝膠由丙烯酰胺、N’ N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環(huán)糊精、去離子水和三羥基甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液按3. 354:0. 15 4:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質(zhì)量配比均勻混合，密封靜止放置24小時(shí)得到。上述pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟
(1)聚丙烯酰胺水凝膠的制備將丙烯酰胺、N’ N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環(huán)糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液按3. 354:0. 154:0. 225
30. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質(zhì)量配比配比均勻混合，密封靜止放置24小時(shí)，得到聚丙
烯酰胺水凝膠；
(2) pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)的制備用20mL 0. 5mol/L的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然后用去離子水配制lmol/L (NH4)2COyK 溶液，分別放到插有正負(fù)電極的反應(yīng)室里，用步驟1制備得到的聚丙烯酰胺水凝膠連接兩個(gè)反應(yīng)室，加3mA直流電流，恒電流反應(yīng)直到水凝膠里出現(xiàn)白色的渾濁帶；將渾濁帶切成小片，于60°C下干燥脫水，制備得到pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是
1、由于碳酸鈣和水凝膠的多孔性使得這種復(fù)合材料比表面積比較大，增加了反應(yīng)位點(diǎn)，從而增加了藥物載入量，減少了藥物的投入量；
2、對(duì)藥物具有保護(hù)作用，提高了藥物的利用率，減少了藥物損失和副作用的產(chǎn)生；
3、對(duì)外界pH敏感，只有在特定環(huán)境下才能釋放，實(shí)現(xiàn)了藥物對(duì)人體預(yù)定位置的專向釋放。


圖1是多孔碳酸鈣微球的SEM圖片，其中，(a)為5%丙烯酰胺時(shí)CaCO3的低倍SEM 圖片，(b)為5%丙烯酰胺時(shí)CaCO3的高倍SEM圖片；(c)為m丙烯酰胺時(shí)CaCO3的SEM圖
圖2是碳酸鈣-水凝膠復(fù)合納米材料的XRD圖； 圖3是pH=7. 4時(shí)布洛芬的釋放曲線； 圖4為pH=2. 0時(shí)布洛芬的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明從水凝膠相分離的現(xiàn)象出發(fā)，設(shè)計(jì)碳酸鈣-水凝膠復(fù)合納米材料的合成。 在高離子濃度作用下，水凝膠發(fā)生相分離，形成球形囊泡，包含了反應(yīng)離子，利用電流促進(jìn)離子的運(yùn)動(dòng)，由于鈣離子與酰胺基的相互作用，在水凝膠內(nèi)部形成碳酸鈣多孔微球，從而得到碳酸鈣-水凝膠復(fù)合納米材料。在水凝膠內(nèi)加入β-環(huán)糊精，利用其包合作用，增加疏水性藥物的載藥量，并且控制其釋放。本發(fā)明PH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)主要由聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣的體積配比為1:1。其中，聚丙烯酰胺水凝膠由丙烯酰胺、N’ N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β -環(huán)糊精、去離子水和三羥基甲基氨基甲烷鹽酸鹽溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質(zhì)量配比均勻混合，密封靜止放置M小時(shí)得到。用電流輔助的方法，鈣離子和碳酸根在水凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)里面反應(yīng)產(chǎn)生碳酸鈣沉淀微球，將渾濁帶切下得到碳酸鈣-聚丙烯酰胺水凝膠復(fù)合材料。多孔碳酸鈣微球里面包含部分水凝膠，干燥情況下，水凝膠收縮，藥物進(jìn)入微球的空隙部分。當(dāng)在生理環(huán)境下時(shí)，水凝膠吸水溶脹，藥物從碳酸鈣微球表面的孔釋放出來。本發(fā)明具體制備方法如下 1、聚丙烯酰胺水凝膠的制備
將丙烯酰胺、N’ N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環(huán)糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質(zhì)量配比配比均勻混合，攪拌lmin，吸入直徑為1. 5cm，長為6cm的注射器中密封靜止放置 24小時(shí)，得到聚丙烯酰胺水凝膠。2、聚丙烯酰胺水凝膠-碳酸鈣復(fù)合材料的制備
截取2cm水凝膠，用20mL 0. 5mol/L的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然后用去離子水配制lmol/L (NH4) 2C03水溶液，分別放到插有正負(fù)電極的反應(yīng)室里，用水凝膠連接兩個(gè)反應(yīng)室，加3mA直流電流，恒電流反應(yīng)直到水凝膠里出現(xiàn)白色的渾濁帶。將渾濁帶切成小片，于60°C下干燥脫水，制備得到pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)。3、藥物釋放試驗(yàn)
將干燥的復(fù)合材料抽真空兩個(gè)小時(shí)，加入20mL布洛芬乙醇溶液，濃度為40mg/mL，攪拌M小時(shí)。取出復(fù)合材料，干燥后，加入30mL磷酸緩沖溶液，按預(yù)定的時(shí)間間隔每次取樣 2mL進(jìn)行紫外吸收測(cè)試。當(dāng)丙烯酰胺N’ N-亞甲基雙丙烯酰胺的摩爾比為25:1 (丙烯酰胺含量為2%)時(shí)， 所得到的碳酸鈣微球如圖1(c)所示，直徑與丙烯酰胺含量為5%時(shí)制備的碳酸鈣微球相似， 類似橢球，其結(jié)構(gòu)也是方解石和球霰石兩相并存。圖1是多孔碳酸鈣的SEM圖。碳酸鈣微球直徑在0.5-1 μ m范圍內(nèi)，從(b)圖可以看出，碳酸鈣微球是由碳酸鈣小顆粒堆積而成，內(nèi)部為空心結(jié)構(gòu)。這種空心的多孔殼層結(jié)構(gòu)非常有利于藥物的載入和釋放。碳酸鈣微球內(nèi)部含有部分水凝膠，在生理環(huán)境下吸水膨脹， 會(huì)將載入的藥物從殼層的孔隙里釋放出來。
圖2是碳酸鈣-水凝膠復(fù)合材料的XRD圖。衍射峰顯示復(fù)合材料中碳酸鈣是方解石和球霰石兩相并存的結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性。聚丙烯酰胺水凝膠也具有良好的生物相容性，所用這種復(fù)合材料可用作良好的藥物載體。圖3是pH=7. 4時(shí)，布洛芬的釋放曲線圖。曲線表明當(dāng)pH較高時(shí)，布洛芬的釋放比較慢，釋放80%的布洛芬需要30個(gè)小時(shí)，完全釋放需要三天。這就保證了藥物的保留時(shí)間和減少藥物的損失量，從而為藥物的專向釋放提供了必要條件。圖4為pH=2. 0時(shí)，布洛芬的釋放曲線圖。曲線表明當(dāng)PH較低時(shí)，布洛芬很快的釋放出來，完全釋放只需要2小時(shí)，表明了碳酸鈣-水凝膠復(fù)合藥物釋放體系對(duì)pH很敏感，可以通過調(diào)節(jié)PH來控制藥物的釋放速度，在特定部位能夠快速釋放，達(dá)到專向釋放的目的。本發(fā)明以上分析說明，碳酸鈣-水凝膠復(fù)合藥物釋放體系具有明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，具有很高的開發(fā)價(jià)值。多孔碳酸鈣微球與水凝膠結(jié)合制備的藥物傳遞系統(tǒng)，不僅具有良好的生物相容性，而且可以通過PH響應(yīng)和水凝膠的溶脹性質(zhì)進(jìn)行藥物的專向釋放，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值和商業(yè)價(jià)值。
權(quán)利要求
1.一種pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，主要由聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣的體積配比為1:1 ；其中，聚丙烯酰胺水凝膠由丙烯酰胺、N’ N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β -環(huán)糊精、去離子水和三羥基甲基氨基甲燒鹽酸鹽溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88 的質(zhì)量配比均勻混合，密封靜止放置M小時(shí)得到。
2.—種權(quán)利要求1所述pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)聚丙烯酰胺水凝膠的制備將丙烯酰胺、N’N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環(huán)糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液按3. 354:0. 154:0. 225 0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的質(zhì)量配比配比均勻混合，密封靜止放置24小時(shí)，得到聚丙烯酰胺水凝膠；(2)pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)的制備用20mL 0. 5mol/L的三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然后用去離子水配制lmol/L (NH4)2COyK 溶液，分別放到插有正負(fù)電極的反應(yīng)室里，用步驟1制備得到的聚丙烯酰胺水凝膠連接兩個(gè)反應(yīng)室，加3mA直流電流，恒電流反應(yīng)直到水凝膠里出現(xiàn)白色的渾濁帶；將渾濁帶切成小片，于60°C下干燥脫水，制備得到pH敏感的有機(jī)無機(jī)復(fù)合型藥物傳遞系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種pH敏感型聚合物-無機(jī)物復(fù)合的藥物釋放系統(tǒng)，它主要由聚丙烯酰胺水凝膠和多孔碳酸鈣組成，聚丙烯酰胺水凝膠由丙烯酰胺、N’N-亞甲基雙丙烯酰胺、焦亞硫酸鈉、過硫酸銨、β-環(huán)糊精、去離子水和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽制備而成。用電流輔助的方法，鈣離子和碳酸根在水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)內(nèi)部反應(yīng)產(chǎn)生碳酸鈣沉淀，從而得到碳酸鈣-聚丙烯酰胺水凝膠復(fù)合材料。這種藥物傳輸系統(tǒng)不僅具有良好的生物相容性，而且可以通過pH響應(yīng)和水凝膠的溶脹性質(zhì)進(jìn)行藥物的專向釋放，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值和商業(yè)價(jià)值。
文檔編號(hào)C08J3/075GK102430123SQ201110416800
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者劉法家, 王丁振, 羅亮, 董文鈞 申請(qǐng)人:浙江理工大學(xué)