專利名稱：基于氰基丙烯酸酯以及包括苯妥英的5,5-二取代乙內(nèi)酰脲的傷口愈合組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的可滅菌的液體粘合劑組合物以及制備工業(yè)和醫(yī)療用途的這種組合物的方法，所述組合物含有傷口愈合加速劑5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲，5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲包括苯妥英。
背景技術(shù)：
傷口護(hù)理一直是醫(yī)療專業(yè)人員面臨的最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一。在過去，已開發(fā)出很多用于局部傷口護(hù)理的傷口愈合劑和方法。一些傳統(tǒng)的傷口愈合劑，盡管現(xiàn)在不再廣泛應(yīng)用，但在某些臨床情形中仍然有利于傷口處理。這樣的傷口愈合方法包括聚維酮碘、銀以及聚六亞甲基雙胍的液體或半固體制劑，所述制劑被局部使用或者被摻入到敷料中以促進(jìn)傷口愈合。其它用于傷口愈合的傳統(tǒng)方法包括生理鹽水溶液、硝酸銀軟膏和敷料，所述敷料包括紗布、棉布、毛織品、以及合成或天然的繃帶。大多數(shù)傳統(tǒng)的傷口愈合方法已經(jīng)被現(xiàn)代的傷口護(hù)理技術(shù)所取代，而且越來越多的研究致力于開發(fā)促進(jìn)傷口愈合的方法和試劑。已經(jīng)證明局部施用生物活性化合物是促進(jìn)傷口愈合的有效方法。這些活性化合物包括生長(zhǎng)因子、有絲分裂原和激素。然而，這類應(yīng)用是受限的，因?yàn)殡y以調(diào)節(jié)活性化合物的劑量，并且所述化合物迅速降解。例如，Carpenter等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)20060188486公開了傷口愈合聚合物組合物，所述組合物以受控速率釋放傷口愈合劑。所公開的傷口愈合劑包括蛋白質(zhì)類生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、抗增生劑、抗微生物劑、抗炎劑、組織移植物以及傷口愈合細(xì)胞。 在促進(jìn)傷口愈合的現(xiàn)代方法中最常用的技術(shù)之一是施用單體和聚合物組織粘合齊U。被包括在這些粘合劑中的是1，1-二取代乙烯單體和聚合物，例如α-氰基丙烯酸酯。自從發(fā)現(xiàn)了這類單體和聚合物的粘合性之后，由于它們的固化速度、由此形成的粘合的強(qiáng)度及其相對(duì)的易用性，它們已被廣泛應(yīng)用。這些特征使得α-氰基丙烯酸酯粘合劑甚至成為醫(yī)療領(lǐng)域之外的多種應(yīng)用的首要選擇，包括在塑料、橡膠、玻璃、金屬和木材粘合中的工業(yè)和家庭應(yīng)用。組織粘合劑作為局部傷口的愈合劑已被廣泛研究。與縫合以及其它傷口閉合劑相t匕，氰基丙烯酸酯粘合劑表現(xiàn)出相似的美容結(jié)果，但更重要的是，其提高了傷口閉合的速率(Quinn等JAMA，277，1527-30，1997)。還發(fā)現(xiàn)，就美容外觀而言，氰基丙烯酸酯組織粘合劑可以是用于面部裂口的皮膚閉合的優(yōu)選方法(Simon等J.Emerg.Med.16，185，1998)。除了更快的傷口閉合以及更好的美容效果之外，氰基丙烯酸酯粘合劑與縫合或釘合相比的優(yōu)點(diǎn)還包括更低的感染率。最近經(jīng)FDA批準(zhǔn)且可商購的SurgiSea] 局部皮膚粘合劑2-辛基氰基丙烯酸酯已顯示出可能有利于傷口愈合的理想的水蒸汽透過率(WVTR)。(SurgiSeal 局部皮膚粘合劑由 Adhezion Biomedical, LLC, Wyomissing, Pa.制造)盡管尚未理解該特征的緣由，但已觀察到氰基丙烯酸酯組合物固有地具有一定的抗微生物活性。特別是，人們相信氰基丙烯酸酯組合物本身防止某些類型的微生物在所述組合物中生長(zhǎng)。但由于該性質(zhì)是有限的，因此，為了進(jìn)一步使用氰基丙烯酸酯粘合劑來增強(qiáng)傷口愈合，已將不同的傷口愈合劑摻入到氰基丙烯酸酯組織粘合劑中。例如，Narang的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)20050042266以及Greff等的美國專利號(hào)5,684, 042,5, 762,919、5，811，091和5，783，177公開了可將有效量的抗微生物劑摻入到氰基丙烯酸酯粘合劑組合物中以促進(jìn)傷口愈合。Askill等的美國專利號(hào)6，214，332公開了抗微生物的氰基丙烯酸酯組合物，所述組合物還可以包含藥物，例如生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。然而，作為一般性問題，將藥物摻入到氰基丙烯酸酯粘合劑中一直是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。大多數(shù)藥物不溶于氰基丙烯酸酯。此夕卜，就算不是大多數(shù)也是很多的藥物通過作為抑制劑或者作為引發(fā)劑起作用而對(duì)單體組合物的聚合速率產(chǎn)生負(fù)面影響。因此可能防止氰基丙烯酸酯的固化(聚合)，或者引起過早聚合，導(dǎo)致不希望的對(duì)氰基丙烯酸酯儲(chǔ)存穩(wěn)定性的降低或破壞。另外，摻入藥物也可能影響組合物的粘度以及氰基丙烯酸酯在固化時(shí)間和粘合強(qiáng)度方面得到的性能。此外，由于蛋白質(zhì)與氰基丙烯酸酯的結(jié)合，基于蛋白質(zhì)的藥物可能失去活性，正如Greff等的美國專利號(hào)5，684，042所公開的。因此，在促進(jìn)傷口愈合方面，仍需要更好的方法和組合物。另一種傷口愈合加速劑是苯妥英。苯妥英指的是二苯基乙內(nèi)酰脲或5，5-二苯基咪唑烷_2，4- 二酮，其最初于1937年作為癲癇患者治療中有效的抗痙攣藥被引入到治療中。已注意到，苯妥英治療癲癇發(fā)作的常見副作用是齒齦(牙齦)纖維性增生的發(fā)展。據(jù)信，這種現(xiàn)象的發(fā)生是由于苯妥英刺激成纖維細(xì)胞的響應(yīng)性亞群合成更多的量的膠原蛋白。因而從苯妥英對(duì)結(jié)締組織的明顯的刺激作用得到了苯妥英在傷口愈合中的巨大潛力。Kelly等的美國專利申請(qǐng)公開號(hào)20090022779公開了適合于局部施用到傷口部位的基于凝膠的苯妥英制劑。所公開的組合物含有溶解在凝膠的水性組分中的苯妥英以及截留苯妥英的固體粉末。膠凝劑 可以選自藻酸、殼聚糖及其衍生物、和卡波姆。體內(nèi)及臨床研究已經(jīng)證明局部的苯妥英提供了作為傷口愈合劑的優(yōu)點(diǎn)。通過將苯妥英施用于有手術(shù)傷口的牙周病患者來使用苯妥英的受控臨床試驗(yàn)報(bào)道了，苯妥英加速傷口愈合并減輕炎癥和疼痛(Shapiro，Exp.Med.Surg.16，41-53，1958)。而且，大量臨床研究得出結(jié)論:苯妥英療法對(duì)各種傷口類型的愈合具有有利效果，所述傷口包括手術(shù)傷口、燒傷、壓瘡、創(chuàng)傷性傷口、褥瘡、靜脈淤血性潰瘍、和糖尿病潰瘍，其中很多為難愈合且慢性的傷 P(Naeini 等 J.Anim.Vet.Adv.12,1537-1545, 2008 ；Talas 等 Biochem.Pharmacol.57,1085-1094,1999 ；Bhatia 等，Dermatol.0nline J.10,5,2004 ；Scheinfeld Dermatol.0nline J.9，6，2003)。據(jù)信，苯妥英通過提高對(duì)傷口愈合有利的肉芽組織的形成，從而對(duì)組織生長(zhǎng)具有刺激作用。除了增強(qiáng)傷口愈合以外，苯妥英還具有抗微生物性質(zhì)并顯示出降低傷口的細(xì)菌荷載量，正如由許多臨床研究證明的(Pendse等Int.J.Dermatol.32，214-7，1993)。此外，當(dāng)施用到傷口部位上時(shí)，由于其膜穩(wěn)定性質(zhì)，局部苯妥英療法能夠緩解局部疼痛從而為患者舒適提供快速緩解。另外，苯妥英能夠減輕炎癥和傷口滲出。作為傷口愈合劑，苯妥英還有可能加速神經(jīng)再生。其它優(yōu)點(diǎn)為:苯妥英是使用安全，成本有效，以及與昂貴的替代物如合成生長(zhǎng)因子的混合物相比，容易獲得的。
考慮到苯妥英在促進(jìn)傷口愈合中的確定功效，顯然需要一種方法，通過所述方法可以以方便、穩(wěn)定、有效和可重復(fù)的方式將苯妥英有效的傷口愈合性質(zhì)提供給局部傷口。對(duì)于特別是醫(yī)療用途的改進(jìn)的粘合劑組合物也存在需求，所述組合物含有藥物，但是其中粘合劑組合物的性能沒有受到損害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了在醫(yī)療領(lǐng)域中使用的可滅菌的、穩(wěn)定的、可聚合氰基丙烯酸酯組合物，所述組合物含有5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲傷口愈合加速劑，所述5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲傷口愈合加速劑包括苯妥英。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了新型組合物，所述組合物將5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲傷口愈合加速劑摻入到氰基丙烯酸酯粘合劑中，使得能夠在傷口閉合和/或愈合過程期間將加速劑遞送和釋放到傷口部位氰基丙烯酸酯粘合劑膜和5，5-二取代乙內(nèi)酰脲二者愈合傷口的理想特性的這種獨(dú)特的組合，提供了在這之前尚未被經(jīng)歷過的增強(qiáng)的傷口愈合效果以及用于傷口護(hù)理的卓越技術(shù)。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了氰基丙烯酸酯粘合劑和5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲二者的組合益處。通過一種化合物5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲、尤其是苯妥英的刺激組織生長(zhǎng)、抗微生物、麻醉和抗炎的性質(zhì)，增強(qiáng)了氰基丙烯酸酯的天然抗菌特性及其傷口密封和物理膜屏障性質(zhì)。在局部施用到傷口或切口之后，本發(fā)明的氰基丙烯酸酯粘合劑固化形成聚合物膜，所述聚合物膜提供了加速劑藥物的受控且緩慢的釋放。無菌組合物的生產(chǎn)包括:將穩(wěn)定化的可聚合單體和傷口愈合劑的均勻溶液置于容器中，將所述容器密封并將容器及混合物滅菌。與現(xiàn)有技術(shù)的粘合劑組合物相比，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)、包裝和滅菌的組合物是穩(wěn)定的，并具有擴(kuò)展的功用。

本發(fā)明還提供了一種方法，所述方法用于將愈合加速劑均勻地?fù)饺氲揭后w氰基丙烯酸酯單體粘合劑組合物中而不引起這樣的粘合劑過早聚合。將愈合加速劑和氰基丙烯酸酯組合物的均勻混合物加熱到升高的溫度，以及在摻入加速劑之前用理想的穩(wěn)定劑來穩(wěn)定氰基丙烯酸酯單體(“預(yù)穩(wěn)定”)，這樣兩種處理的組合產(chǎn)生了穩(wěn)定和均勻的含5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲的氰基丙烯酸酯溶液。得到的含愈合加速劑的氰基丙烯酸酯組合物也可以被滅菌并表現(xiàn)出延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限。本發(fā)明還提供了用于施用無菌氰基丙烯酸酯粘合劑組合物的試劑盒，所述試劑盒包含涂敷器以及含有傷口愈合加速劑5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲的氰基丙烯酸酯制劑。本發(fā)明還提供了一種用于向組織施用本發(fā)明的無菌液體傷口愈合氰基丙烯酸酯組合物的方法，以及得到的膜。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及用于傷口處理的制劑和方法。本發(fā)明提供了氰基丙烯酸酯單體制劑，其含有傷口愈合加速劑5，5-二取代乙內(nèi)酰脲，5，5-二取代乙內(nèi)酰脲包括苯妥英。還提供了一種方法，所述方法用于通過將加速劑和氰基丙烯酸酯單體的均勻混合物加熱到輕度升高的溫度來將愈合加速劑摻入到氰基丙烯酸酯單體中。用合適量的理想的聚合抑制劑對(duì)含有氰基丙烯酸酯單體和愈合加速劑二者的制劑進(jìn)行預(yù)穩(wěn)定。用合適的滅菌方法對(duì)所述制劑進(jìn)行滅菌，使得含5，5-二取代乙內(nèi)酰脲的氰基丙烯酸酯制劑可被用在醫(yī)療領(lǐng)域中用于包括傷口閉合的傷口處理以及用于改善傷口愈合。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，含有5，5- 二取代乙內(nèi)酰脲的無菌氰基丙烯酸酯制劑能夠提供至少2年的長(zhǎng)期穩(wěn)定的儲(chǔ)存期限。據(jù)信，本發(fā)明的組合物適用于多種醫(yī)療情形，但應(yīng)該特別適合于在外科情形中促進(jìn)手術(shù)切口的愈合過程。此外，設(shè)想了這種基于氰基丙烯酸酯和5，5-二取代乙內(nèi)酰脲二者的組合物在處理慢性傷口或那些難愈合的傷口中可以是最有利的。根據(jù)本發(fā)明，該組合物具有加速劑的傷口愈合活性以及氰基丙烯酸酯的傷口密封能力的效果以及其它已知益處，預(yù)期所述組合物將提供整體上改善的傷口愈合。在局部施用到傷口或手術(shù)切口之后，液體氰基丙烯酸酯粘合劑固化形成具有組織生長(zhǎng)刺激性、抗微生物性和機(jī)械屏障性質(zhì)的聚合物膜。通過將5，5-二取代乙內(nèi)酰脲摻入到氰基丙烯酸酯聚合物內(nèi)，能夠?qū)崿F(xiàn)加速劑藥物的受控且緩慢的釋放。所述傷口愈合劑或加速劑是如下式I中示出的5，5-二取代乙內(nèi)酰脲，其中R為任
何烷基或芳基，優(yōu)選為未取代或取代的苯基。每個(gè)R取代基可以相同或不同。
權(quán)利要求
1.體粘合劑組合物，其包含: 1.1-二取代乙烯單體；以及 5，5-二取代乙內(nèi)酰脲。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中1，1-二取代乙烯單體為α -氰基丙烯酸酯單體。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中5，5-二取代乙內(nèi)酰脲被至少一個(gè)芳基取代。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述至少一個(gè)芳基為苯基。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中5，5-二取代乙內(nèi)酰脲是苯妥英。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是無菌的。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述無菌的組合物在滅菌后是穩(wěn)定的。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中所述苯妥英的存在量為組合物總重量的約0.05%至約0.3%。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物在滅菌后的儲(chǔ)存期限為至少兩年。
10.備單體粘合劑組合物的方法，所述方法包括:用穩(wěn)定劑預(yù)穩(wěn)定1，1-二取代乙烯單體，以及在約40°C至約100°C的溫度下將5，5-二取代乙內(nèi)酰脲與所述預(yù)穩(wěn)定的單體混合以形成均勻混合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其 中所述1，1-二取代乙烯單體為α-氰基丙烯酸酯。
12.權(quán)利要求11的方法，其中穩(wěn)定劑為至少一種自由基穩(wěn)定劑和至少一種陰離子穩(wěn)定劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中自由基穩(wěn)定劑為丁基羥基茴香醚，并且所述陰離子穩(wěn)定劑是二氧化硫。
14.權(quán)利要求10的方法，其中在升高的溫度下混合所述傷口愈合劑不會(huì)引起所述可聚合單體的過早聚合。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述均勻混合物在冷卻至室溫后保持均勻。
16.權(quán)利要求10的方法，其中5，5-二取代乙內(nèi)酰脲是苯妥英。
17.關(guān)于施用權(quán)利要求7的所述無菌的組合物的試劑盒，其中所述試劑盒是包含容器的試劑盒，所述容器含有所述組合物。
18.理組織的方法，所述方法包括:向組織表面施用權(quán)利要求1的粘合劑組合物，以及允許所述組合物在所述組織表面上聚合。
19.過使權(quán)利要求1的組合物聚合形成的聚合物膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及單體粘合劑組合物，其包含穩(wěn)定化的可聚合單體，例如1,1-二取代單體，1,1-二取代單體包括氰基丙烯酸酯；以及傷口愈合劑，其中所述傷口愈合劑是5,5-二取代乙內(nèi)酰脲，5,5-二取代乙內(nèi)酰脲包括苯妥英。本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法。
文檔編號(hào)C08K5/05GK103097446SQ201180039090
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月11日
發(fā)明者張生, 大拉斐爾·瑞茲 申請(qǐng)人:艾德合森生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司