本發(fā)明涉及雙功能分子，其用于通過結(jié)合HIV糖蛋白gp120抑制人體免疫缺陷病毒（HIV）的感染，同時也參與抗體的募集，用于吸引并結(jié)合與結(jié)合的HIV斗爭的抗體。優(yōu)先權(quán)聲明及基金資助本申請要求序列號為US61/414,977的臨時申請的優(yōu)先權(quán)，題目為“DevelopmentofSmallMoleculeAntibodyRecruitingTherapeuticsfortheTreatmentofHIV,ARM-HI13SpeciesandSyntheticRoute”（用于治療HIV,ARM-HI13種的小分子抗體募集治療的開發(fā)及合成路線），申請日2010年11月18日，以及序列號為US61/522,518的臨時申請的優(yōu)先權(quán)，申請日2011年8月11日，題目為“BifunctionalMoleculeswithAntibody-RecruitingandEntryInhibitoryActivityAgainsttheHumanImmunodeficiencyVirus”（具有募集抗體以及對人體免疫缺陷病毒進入有抑制活性的雙功能分子），所述申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。本發(fā)明由美國國立衛(wèi)生研究院資助完成，批準號：DP22OD002913。政府保留本發(fā)明的一些權(quán)利。

背景技術(shù)：
近年來，基于抗體的治療在人類疾病治療中成為了重要的工具。（Brekke,O.H.;Sandlie.I.Nat.Rev.DrugDiscovery2003,2,52-62.）如今基于抗體的治療目的，或是通過阻斷病理分子的效應子作用，或是通過靶標細胞表面上的特定抗原表位，以實現(xiàn)免疫介導的破壞。然而，這些方法受到某些限制，包括嚴重的副作用、口服生物利用度不足以及費用高昂。(Allen.T.M.Nat.Rev.Cancer2002,2,750-763.）因此，正在尋找這樣一種替代的方法，其仍然能利用已經(jīng)存在于人血液中的抗體的強力的細胞溶解潛力，但能避免許多這些不利因素。獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）是一種全球性的流行病，其奪去了許多的生命，并使更多的人因免疫抑制嚴重衰弱。針對這種疾病疫苗的開發(fā)已經(jīng)做出了巨大的努力，但是沒有成功。開發(fā)有效疫苗的失敗凸顯了對這一疾病新的預防和治療對策的需求。人免疫系統(tǒng)靶標并破壞外來病原體的能力是針對極多方面的。然而，HIV對于身體的免疫系統(tǒng)來說是難以捉摸的病毒，其在導致AIDS的過程中，具有侵入和破壞人類宿主的免疫反應的進化機制。研究人員最近發(fā)現(xiàn)，人免疫系統(tǒng)在與HIV斗爭中的一個不足點，同時也是抗體對抗其他病毒更強的地方，在于其結(jié)構(gòu)。抗體是Y-型的分子，其具有兩個抗原表位，包括在兩個Y的頂端的抗原識別蛋白。當與一個抗原表位蛋白結(jié)合相比，這兩個抗原表位允許抗體結(jié)合到抗原表面上的兩個蛋白，形成更強的鍵。病毒具有從它們的病毒衣延伸的蛋白，這些蛋白是抗體結(jié)合的。HIV比正常病毒具有更少的的蛋白。這些蛋白分開得更遠，而且這種結(jié)構(gòu)的差異相信是抗體的抗原表位不能結(jié)合兩個不同的HIV表面蛋白的原因（參見Klein等人在2009年美國國家科學院院刊上文章"Examinationofthecontributionsofsizeandaviditytotheneutralizationmechanismsoftheanti-HIVantibodiesb12and4E10"的摘要）。HIV還顯示出能結(jié)合被認為是CD4或T4受體的表面分子，它們出現(xiàn)在易受HIV感染的多種細胞上，包括T淋巴細胞和巨噬細胞。（參見Shaw等人在Science第226期第1165-1171頁中，關(guān)于HTLV-III的趨性的討論。）已有文獻公開了募集自然產(chǎn)生的抗癌細胞抗體的一些方法，但沒有一個被認為是直接針對HIV的。（參見Carlson,C.;Mowery,P.;Owen,R.;Dykhuizen,E.C.:Kiessling,L.ACSChem.Biol.2007,2,119-127;Owen.R.;Carlson,C;Xu,J.;Mowery,P.;Fasella,E.;Kiessling,L.ChemBioChem2007,8,68-82;Popkov.M.:Gonzalez,E.;Sinha,S.;Barbas,C.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2009,106,4378-4383;Popkov,M.;Rader.C;Gonzalez,B.;Sinha.S.;Barbas,C.Intl.J.Cancer2006,119,1194-1207;(25)Low,P.;Henne,W.;Doorneweerd,D.Acc.Chem.Res.2008,41,120-129;Lu,Y.:You,F.;Vlahov,I.;Westrick.E.;Fan,M.;Low,P.S.;Leamon,C.P.Mol.Pharm.2007,4,695-706.(27)Rader.C.;Sinha,S.C.;Popkov,M.;Lerner,R.A.;Barbas,C.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,5396-5400),bacteria(Bertozzi,C.R.;Bednarski,M.D.J.Am.Chem.Soc.1992,114,5543-5546;Bertozzi,C.R.;Bednarski.M.D.J.Am.Chem.Soc.1992.114,2242-2245;Li,J.:Zacharek,S.;Chen,X.;Wang,J.Q.:Zhang,W.;Janczuk,A.;Wang,P.G.Bioorg.Med.Chem.1999,7,1549-1558;Krishnamurthy,V.M.;Quinton,L.J.;Estroff.L.A.;Metallo,S.J.;Isaacs,J.M.;Mizgerd,J.P;Whitesides,G.M.Biomaterials2006,27,3663-3674),andviruses((32)Shokat,K.M.;Schultz,P.G.J.Am.Chem.Soc.1991,113,1861-1862;Naicker,K.P.:Li,H.;Heredia,A.;Song,H.;Wang,L.Org.Biomol.Chem.2004,2,660-664;Perdomo,M.F.:Levi.M.;Ilberg,M.S.;Vahlne,A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,6.)在HIV領(lǐng)域中，大多數(shù)的方法依靠基于蛋白或基于肽的抗體靶定設(shè)計。例如，Shokat和Schultz(Shokat,K.M.;Schultz,P.G.J.Am.Chem.Soc.1991,113,1861-1862)首先證明了抗-DNP抗體可以重定向到固定的蛋白靶標（gp120和鏈霉親和素），作為治療HIV的對策。在這方面的最新研究中，采用肽-R-Gal復合物來靶標HIV感染細胞中的人體抗-Gal抗體。(Naicker,K.P.:Li,H.;Heredia,A.;Song,H.;Wang,L.Org.Biomol.Chem.2004,2,660-664;Perdomo,M.F.:Levi.M.;Ilberg,M.S.;Vahlne,A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,6.)這些肽的復合物顯示出能有效殺死包膜基因表達（Env-expressing）的細胞，同時，還發(fā)現(xiàn)它們表現(xiàn)出一些非特異性的細胞毒性。Bertozzi,C.R.;Bednarski.M.D.在1992年的J.Am.Chem.Soc.第114卷第5543-5546頁（Bertozzi,C.R.;Bednarski.M.D.J.Am.Chem.Soc.1992.114,5543-5546.）現(xiàn)在的研究工作是通過提供治療HIV感染的組合物，其能改善免疫系統(tǒng)的能力來響應HIV的感染，從而尋找出對付這些缺陷。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種幫助身體募集存在的抗體來攻擊HIV的方法。具體地說，我們改進了雙功能分子（Corson.T.W.;Aberle,N.;Crews,C.M.ACSChem.Biol.2008,3,677-692）），其能通過兩個不同的機制抑制HIV的致病行為：（1）通過病毒包膜蛋白gp120和人蛋白CD4之間的對抗來干擾病毒的進入，以及（2）通過募集在人血液中的一類高濃度的抗體―抗-二硝基苯基（“抗-DNP”）抗體到HIV病毒的表面和/或HIV感染的細胞表面。識別DNP抗原表位的抗體估計由1%的循環(huán)IgM和0.8%的循環(huán)IgG組成。參見：(a)Karjalainen,K.,Makela.O.Eur.J.Immunol.1976,6,88-93.(b)Farah,F.S.Immunology1973,25,217-226.Theprevalenceofanti-DNPantibodieshasbeenestimatedatbetween18and90%ofhumans.See:(c)Ortega,E.;Kostovetzky.M.;Larralde,C.Mol.Immunol.1984,21,883-888.(d)Jormalainen,S.;Makela.O.Eur.J.Immunol.1971,1,471-478。因此，在患有HIV感染的病人體內(nèi)，施用能募集存在的抗體來攻擊HIV的雙功能分子可為與HIV感染相關(guān)的綜合癥的有效治療提供主要成分。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及具有以下通式的ARM-HII（“Antibody-RecruitingMoleculestargetingHIVImproved”（靶標HIV的改進的募集抗體分子））化合物：其中，是一抗體結(jié)合末端（部分），其包括能結(jié)合到病人體內(nèi)的抗體（優(yōu)選DNP基團）的半抗原；是一連接基團分子，其將ABT化學連接到RY或直接連接到連著RY的吲哚基的碳原子，并且任選地，該連接分子包括連接物（connector）CT，其可以是一化學鍵或一連接分子；是一芳香基或雜芳基，優(yōu)選地，為一單環(huán)或雙環(huán)芳香基或雜芳基；RY是不存在的，或任選地是取代的芳基或雜芳基，或是O、(CH2)j、NR1、-S-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O，（所述芳基或雜芳基也可被這些和/或其他基團取代，和/或這些基團的每個也可將芳基或雜芳基連接到吲哚部分）；X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地F或Cl）；X3是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地F或Cl）或本身被任選地取代的單環(huán)芳基或雜芳基；R1是H或C1-C3烷基；R1和R2每個獨立地為H或C1-C6烷基；i是0或1，優(yōu)選地是1；j是1、2或3；k是0、1、2或3，優(yōu)選地是0、1或2；n是0、1、2、3、4、5、6，優(yōu)選地是0-3；Y3是H或C1-C3烷基（優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外）；以及RN是H或C1-C3烷基，其任選地被一個或兩個羥基基團或多達三個鹵素（優(yōu)選F）取代，或它們藥學上可接受的鹽、對映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。本發(fā)明的其他優(yōu)選實施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過以下化學結(jié)構(gòu)表示：其中，是具有以下化學結(jié)構(gòu)的單環(huán)或雙環(huán)芳基或雜芳基基團：其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地F或Cl）或本身被任選地取代（特別地，任選被苯甲?；蚱S基取代）的單環(huán)芳基或雜芳基；W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或鹵素（優(yōu)選地，F(xiàn)或Cl）；是具有以下化學結(jié)構(gòu)的基團：其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或鹵素（優(yōu)選地F或Cl）；X是一化學鍵，或?qū)⑦B接到連接基團的基團，其為-(CH2)nNH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)nO-、-(CH2)m-、-(CH2)nS-、-(CH2)nS(O)-、-(CH2)nSO2-或-(CH2)nNH-C(O)-NH-；Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基；X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1或-(CH2O)nC(O)-NR1R2；R1和R2每個獨立地為H或C1-C6烷基；Y3是H或C1-C3烷基（優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外）；以及RN是H或C1-C3烷基，其任選地被一個或兩個羥基基團或多達三個鹵素（優(yōu)選F）取代；i是0或1，優(yōu)選地是1；m是1、2、3、4或5，優(yōu)選地是1、2或3，更優(yōu)選地是1；以及每個n獨立地為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地為0、1、2或3，或它們藥學上可接受的鹽、對映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。如本申請中另作描述的，本發(fā)明中使用的優(yōu)選的雙功能化合物包括那些其中RY是任選取代的芳基或雜芳基的化合物，優(yōu)選地，任選取代的苯基（尤其是C1-C6烷基、羥基、甲醇）、萘基、吡啶基（2-、3-或4-吡啶基）、噻唑基（2-、4-或5-噻唑）、異噻唑基、惡唑基（2-、4-或5-惡唑）、異惡唑基、呋喃基（2-或3-呋喃）或噻吩基（2-或3-噻吩）。所述RY基團優(yōu)選地，被-NH-、-NHCO-、-O-、-CH2-、-S-或-NHC(O)NH-基團取代，這些基團將RY基團（優(yōu)選地為芳基或雜芳基）連接到連接基團。優(yōu)選地，RN是H；優(yōu)選地，X2是H或OCH3；優(yōu)選地，X3是H、OCH3或CH3；Y3是H或CH3（外消旋的或?qū)τ丑w）；以及優(yōu)選地，i是1，或其藥學上可接受的鹽、對映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。優(yōu)選的Aryl1基團包括那些出現(xiàn)在下文中表1的基團，包括苯基、鄰、間或?qū)妆郊柞?、鄰、間或?qū)σ一交?、鄰、間或?qū)Ξ惐交?、萘基（?yōu)選1-或2-）、鄰、間或?qū)Ρ椒印?,5-二羥基苯基、鄰、間或?qū)αu基甲基苯基或2-、3-或4-吡啶基。根據(jù)本發(fā)明，化合物中使用優(yōu)選的基團可由以下化學結(jié)構(gòu)表示（其中包括連接物三唑分子）：其中，每個n獨立地為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選地為0、1、2或3?？墒褂玫钠渌B接基團和ABT基團在說明書及實施例中有描述。本發(fā)明另外的實施例中，一藥物組合物包括有效量的上文描述的雙功能化合物，任選地或優(yōu)選地與藥學上可接受的載體、添加劑或賦形劑組合。在替代的實施例中，藥物組合的組合物包括本申請中描述的有效量的雙功能化合物，與至少一種用于治療HIV的其他試劑組合。本發(fā)明進一步的實施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或降低病人中HIV感染的可能性或HIV的副效應（例如AIDS、ARC和HIV感染發(fā)生的繼發(fā)性相關(guān)疾病狀態(tài)或狀況）。治療和/或降低HIV感染的可能性或HIV癌癥的副效應的方法，包括給需要的病人施用有效量的雙功能化合物，如本申請中另作描述的，與藥學上可接受的載體、添加劑或賦形劑組合施用，任選地，進一步與至少一種其他的試劑組合，該試劑為一種能有效治療和/或降低HIV感染的可能性，或一種或多種其繼發(fā)性的病癥或效應的試劑。本發(fā)明還涉及破壞感染了HIV的CD4細胞（HIV+CD4細胞）的實例，這對抑制潛伏的HIV感染變得活躍是有用的。在本發(fā)明的這一實施例，在HIV陽性的病人中，HIV+CD4細胞的破壞被用于抑制或更完全地根除HIV感染，和/或降低HIV陽性病人中HIV發(fā)生或復發(fā)的可能性。本發(fā)明還涉及結(jié)合并消除病人體內(nèi)HIV的方法，如本申請中另作描述的，包括給感染HIV的病人使用有效量的雙功能化合物。因此，本發(fā)明展示了獨特的非肽類雙功能分子，其能通過以上描述的治療HIV的雙功能機制來起作用。病毒通過附著在細胞膜受體上高度特異的位置來實現(xiàn)影響細胞或組織的向性運動，這在以往鼓勵了研究人員尋找能結(jié)合到細胞膜的病毒受體位點的時間，并從而阻止特定病毒結(jié)合到這些細胞。特別是，HIV還顯示出能結(jié)合被認為是CD4或T4受體的表面分子，它們呈現(xiàn)在對HIV感染敏感的多種細胞上，包括T淋巴細胞和巨噬細胞。所述結(jié)合通過HIV的包膜蛋白，gp120發(fā)生。本發(fā)明的一個目的是提供能減輕AIDS癥狀的雙功能化合物，該雙功能化合物通過具有用于結(jié)合的第一末端結(jié)合到gp120包膜蛋白，所述雙功能化合物具有用于攻擊已遍及身體循環(huán)的抗體的第二抗體募集末端以在抗-DNP抗體和gp120和/或gp120表達細胞之間形成三元復合物，抗體攻擊被雙功能分子結(jié)合的HIV。因此，這些雙功能（該術(shù)語也包括多功能的）分子在本申請中一般指的是“Antibody-RecruitingMoleculestargetingHIVImproved（靶標HIV的改進的募集抗體分子）”或“ARM-HII”。本發(fā)明的ARM-HII分子是“雙功能的”，其中，它們具備至少一個病原體結(jié)合末端（PBT）和至少一個抗體募集末端（ABT），由至少一個連接基團和連接物分子連接。所述PBT設(shè)計成結(jié)合到HIV糖蛋白gp120（病毒膜上的gp120，以及感染的細胞上出現(xiàn)的gp120）。所述ABT設(shè)計成結(jié)合和/或募集抗體到根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物的結(jié)合位置。本發(fā)明的一個實施例中，雙功能ARM-HI分子能重新導向抗-半抗原（例如，抗-二硝基苯基或抗-DNP）抗體群體（population）（其代表在人體血液中以高濃度出現(xiàn)的抗體群體（“內(nèi)源性抗體”）至HIVgp120包膜蛋白的產(chǎn)物上。所述包膜糖蛋白，即gp120和膜結(jié)合gp41之間的復合物，是在HIV病毒的表面以及病毒感染的細胞，特別是CD4細胞上表達的。（Miranda.L.R.;Schaefer,B.C:.;Kupfer.A.;Hu,Z.X.;Franzusoff,A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,2002,99,8031-8036）。包膜蛋白的gp120成分介導病毒通過結(jié)合蛋白CD4進入人類細胞的第一步。根據(jù)本發(fā)明，在抗-半抗原（DNP或其他半抗原）抗體、ARM-HI和包膜蛋白表達細胞之間形成三元復合物，其介導這些細胞的補體依賴性破壞。進一步，由于ARM-HI與CD4競爭結(jié)合gp120，ARM-HI還抑制活的HIV進入人的T-細胞。因此，ARM-HI通過多種補體機制具有干擾HIV生存的潛能，并且也起到預防的功能。本發(fā)明的ARM-HI化合物是獨特的，它們表現(xiàn)為基于分子的非肽類和/或非基于蛋白的抗HIV策略，用于通過互助的分子機制靶標病毒的生命周期，抑制病毒的進入，同時靶標包膜基因表達細胞以用于免疫識別和清除。一般來說，ARM-HI分子從治療觀點上比蛋白具有某些優(yōu)勢，因為它們的低免疫原性傾向、高代謝穩(wěn)定性、方便的大規(guī)模生產(chǎn)以及相對地低耗?；诜肿拥哪技贵w治療HIV，如ARM-HII，比現(xiàn)有的治療方法具有更多其他的優(yōu)點。例如，將HIV感染的細胞和病毒顆粒導向到抗原提呈細胞上的Fcγ受體，增加了病毒抗原在MHC蛋白上的提呈，并有助于抗-HIV的持久免疫性。（參見Lu,Y.:You,F.;Vlahov,I.;Westrick.E.;Fan,M.;Low,P.S.;Leamon,C.P.Mol.Pharm.2007,4,695-706,Rawool,D.B.;Bitsaktsis,C.;Li,Y.;Gosselin,D.R.,Lin,Y.;Kurkure,N.Y.;Metzger,D.W.;Gosselin,E.J.J.Immunol,2008,180,5548-5557.）關(guān)鍵的是，在MT-2或CHO細胞系中，沒有觀察到響應于本發(fā)明ARM-HI分子的非特異性的細胞毒性，這限制了使用該分子治療遇到嚴重副作用的可能性。此外，因為抗-半抗原（抗-DNP）抗體已存在于人血液中，所以，對于ARM-HI的活性不需要預接種。同樣，雙功能靶標試劑結(jié)合抗體應該延長它們的血漿半衰期，從而提高它們的效力。（參見Rader.C.;Sinha,S.C.;Popkov,M.;Lerner,R.A.;Barbas,C.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003,100,5396-5400.）該分子的解釋說明詳細描述了支配ARM-HI、gp120和抗-DNP抗體之間協(xié)助優(yōu)化功能的相互作用，以及在更復雜的HIV感染的生物模型中，對該策略的評價。如上所述，本發(fā)明涉及“雙功能的”分子，該創(chuàng)新的分子是“雙功能的”，它們具備了病原體結(jié)合末端（PBT）和抗體募集末端（ABT），它們通過連接基團連接。所述PBT設(shè)計成結(jié)合到HIV糖蛋白gp120（病毒膜上的gp120，以及感染的細胞上展示的gp120）。所述ABT設(shè)計成結(jié)合抗體，并因而重定向內(nèi)源性抗體，以及因此免疫響應于病原體。這些分子、抗體以及目標病原體之間三元復合物的形成，導致了通過多個機制的定向細胞毒性，包括抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）或補體依賴細胞毒性（CDC）。本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括上述能抑制HIV進入目標細胞、同時募集抗體攻擊HIV或HIV感染細胞的雙功能分子，該分子在藥學上可接受的載體中。因此，作為本發(fā)明的一個方面，我們提供了一種藥物組合物，包括本發(fā)明的一種雙功能化合物與一種藥學上可接受的載體或賦形劑組合，適于使用在人類或獸醫(yī)藥物中。這些組合物可出現(xiàn)使用在以傳統(tǒng)方式混合一種或多種生理學上可接受的載體和賦形劑中。任選地，該組合物可進一步包含一種或多種其他治療試劑，如果需要的話，可以是一種不同的抗病毒試劑。如本申請中另作描述的，本發(fā)明的雙功能分子化合物可按配方配制成用于口服給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、胃腸外給藥、局部給藥或直腸給藥等。特別地，根據(jù)本發(fā)明的雙功能化合物可按配方配制成用于注射或用于輸注，并且可出現(xiàn)在安瓿中的單位劑量形式，或與添加的防腐劑出現(xiàn)在多劑量容器中。該組合物可以是這些形式，在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液，并且可包含配方試劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸摶钚猿煞挚梢允欠勰┬问?，用于在使用前與合適的媒介如滅菌無熱原水配制。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還包含其他活性成分，如抗微生物劑或防腐劑。該組合物包含0.001-99%的活性材料。本發(fā)明進一步提供配制藥物組合物的過程，包括將本發(fā)明的雙功能分子化合物與一藥學上可接受的賦形劑或載體聯(lián)合。對于通過注射或輸注的給藥，本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解，公開的藥物組合物的劑量和希望的藥物濃度可根據(jù)具體的用途、病人的情況、年齡、藥物耐受性等變化。所以，合適的給藥劑量和/或方式的確定是一般從業(yè)員的技能，并且沒有過度試驗，化合物確實可按配方配制，用于人類治療的給藥，例如，使用標準或眾所周知的劑量效應方案。本發(fā)明化合物在藥物組合物中的量可結(jié)合載體材料來制得單劑型，其根據(jù)治療的主體和疾病以及給藥的具體方式而變化。優(yōu)選地，組合物應當配制成包含大約0.05微克到大約750微克之間，甚至更多的活性成分，更優(yōu)選地，大約1微克到大約600微克活性成分，甚至更優(yōu)選地，大約10微克到大約500微克活性成分，其可以是單獨地或與至少一種其他ARM-HI化合物組合，其用于治療HIV感染或HIV的副效應（secondaryeffects）或并發(fā)癥。附圖說明圖1示出了雙功能ARM-HI化合物在gp120和抗體之間形成三元復合物的作用；圖2示出了本發(fā)明雙功能分子展示出來的雙重作用機理；圖3示出了本申請實施例中出現(xiàn)的設(shè)計1，其提供了化合物2的合成；圖4示出了本申請實施例中出現(xiàn)的設(shè)計2，其提供了化合物9的合成；圖5示出了設(shè)計3，其提供了根據(jù)本發(fā)明合成類似化合物的一般路徑；圖6示出了在病毒抑制試驗中測試的四種化合物，也在圖6中示出了在相同的抑制試驗中，根據(jù)本發(fā)明的雙功能分子（C5-呋喃）進行對比。具體實施方式以下術(shù)語用來描述本發(fā)明。在實例中，術(shù)語在這里并不具體地定義，而是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員將該術(shù)語應用到描述本發(fā)明的其用法的環(huán)境中，賦予術(shù)語本領(lǐng)域公知的意義。在提供一范圍數(shù)值的地方，應當理解為，除非另外清楚地規(guī)定，每個居中值是取到下限的單位的十分位（例如在包含碳原子數(shù)目的基團的例子中，每個碳原子數(shù)目都落入所提供的范圍中），在這個范圍的上限和下限之間，以及在這規(guī)定的范圍中的任意其他規(guī)定的值或居中值，都包括在本發(fā)明中?？瑟毩⒌匕ㄔ诟〉姆秶械倪@些更小范圍的上限或下限同樣也包括在本發(fā)明中，受到任何在所規(guī)定的范圍中明確排除的限值制約。當所規(guī)定的范圍包括一個或兩個限值時，排除那些包括的限值的范圍同樣也包括在本發(fā)明中。本申請中使用的術(shù)語“化合物”，除另有說明外，指的是本申請中公開的任何特定的化合物，并包括互變異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體（regioisomers）、幾何異構(gòu)體，以及在適用的情況下，它們的旋光異構(gòu)體（對映異構(gòu)物），以及它們藥學上可接受的鹽和衍生物（包括前藥形式）。在該術(shù)語使用的背景中，化合物通常指的是單個化合物，但也可包括其他化合物，如立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體（包括消旋混合物）以及公開化合物的特定對映異構(gòu)物或?qū)τ钞悩?gòu)物富集的混合物（enantiomericallyenrichedmixtures）。該術(shù)語也指化合物的前藥形式，其被改性成便于化合物的施用和輸送到活性部位。應該注意的是，在描述本發(fā)明化合物時，包括許多的取代基、連接基團（linker）和連接物（connector）分子以及同樣相關(guān)的變形也進行描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，本申請中描述的分子是穩(wěn)定的分子，如下面大致描述的?！巴榛敝傅氖前己蜌涞耐耆柡偷膯蝺r殘基，而且它可以是環(huán)狀的、支鏈的或直鏈的。除了其他的，烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、異丙基、2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基。優(yōu)選的烷基是C1-C6或C1-C3烷基基團。在上下文中，“芳基”或“芳族的”指的是具有單個環(huán)（例如，苯或酚）或稠環(huán)（例如，萘基、蒽基、菲基等）的取代（在本申請中另作描述）或未取代的單價芳族殘基，并且根據(jù)本發(fā)明，能在環(huán)上或化學結(jié)構(gòu)中另外說明的任何溫度位置上，結(jié)合化合物。在上下文中，芳基的其他實例可包括雜環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)的“雜芳基”基團，其在環(huán)（單環(huán)）中具有一個或多個氮、氧或硫原子，例如咪唑基、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩（thiene）、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、惡唑或稠環(huán)系統(tǒng)，包括如吲哚、喹啉等，如上所述，這些可任選地被取代。在雜芳基中，其被提到包括含氮雜芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并噠嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、啶、菲羅啉、屈（phenacene）、惡二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香雜環(huán)，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香雜環(huán)，例如呋喃、吡喃、環(huán)戊吡喃、苯并呋喃和異苯并呋喃；以及包含兩個或多個選自氮、硫、氧的雜原子的芳香雜環(huán)，例如，包括噻唑、噻二唑、異噻唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、異惡唑、呋咱、吩惡嗪、吡唑并惡唑（pyrazoloxazole）、咪唑并噻二唑（imidazothiazole）、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并惡嗪（pyridoxazine）、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和惡唑。根據(jù)本發(fā)明，替代的芳基和雜芳基優(yōu)選地包括，例如苯基、萘基、吡啶基（2-、3-或4-吡啶基）、噻唑基（2-、4-或5-噻唑）、異噻唑基、惡唑基（2-、4-或5-惡唑）、異惡唑基、呋喃基（2-或3-呋喃）或噻吩基（2-或3-噻吩）。單環(huán)和雙環(huán)芳基和雜芳基在本申請中另作描述。在替代的實施例中，根據(jù)以下化學結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的雜芳基是具有以下化學結(jié)構(gòu)的5-或6-元芳基或雜芳基：其中，W是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地F或Cl）或本身被任選地取代（特別地，任選被苯甲酰或芐基取代）的單環(huán)芳基或雜芳基；W'是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)或鹵素（優(yōu)選地，F(xiàn)或Cl）；以及Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基。在另外的實施例中，根據(jù)以下化學結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的芳基或雜芳基包括那些被取代的：其中，W2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2,NO2、CN或鹵素（優(yōu)選地F或Cl）；X是基團-NH-、-NHC(O)-、-O-、-(CH2)m-、-S-、-S(O)-、SO2-或NH-C(O)-NH-；以及Y是O、S或N-R，其中R是H或C1-C3烷基。術(shù)語“取代的”應當指在上下文中的碳（或氮）位置取代，羥基、羧基、氰基（C≡N）、硝基（NO2）、鹵素（優(yōu)選地，1、2或3個鹵素，特別是在烷基上，特別地，甲基，如三氟甲基）、烷基（優(yōu)選地，C1-C10，更優(yōu)選地，C1-C6），芳基（特別是苯基和取代的苯基，例如芐基或苯甲?；?、烷氧基（優(yōu)選地，C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基）、包括烯烴基酯（alkyleneester）（如連接在烯烴基上，而不是在酯功能的位置上，這個位置優(yōu)選地由C1-C6烷基或芳基取代）的酯（優(yōu)選地，C1-C6烷基或芳基），優(yōu)選地，C1-C6烷基或芳基、鹵素（優(yōu)選F或Cl）、硝基或胺（包括五元或六元環(huán)亞乙基胺（alkyleneamine），進一步包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，其中的烷基可被一個或兩個羥基取代）、氨基，其優(yōu)選被一個或兩個C1-C6烷基取代（包括被一個或兩個C1-C6烷基取代的酰胺），烷醇（優(yōu)選的，C1-C6烷基或芳基）或烷酸（優(yōu)選地，C1-C6烷基或芳基）。術(shù)語“取代的”也應當指在上下文中使用烷基、烷氧基、鹵素、氨基、甲酰胺基（carboxamido）、酮、羧基、酯、酮、硝基、氰基和胺（特別地，包括單-或雙-C1-C6烷基取代胺，其任選地被一個或兩個羥基取代）。在某些實施例中，取決于取代基使用的上下文，將包括優(yōu)選的取代基，例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、-(CH2)m-（在本申請中另作描述，m和n至少是1）、-S-、-S(O)-、SO2-或–NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基、-(OCH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地，F(xiàn)或Cl）。根據(jù)本發(fā)明，化合物中任意可取代的位置在本發(fā)明中可被取代，但是，在環(huán)上，不多于3個，更優(yōu)選的不多于2個取代基（在一些情況中，只有1個取代基，或沒有取代基）。優(yōu)選地，術(shù)語“未被取代的”應當表示由一個或多個H原子取代。在上下文中，整個說明書使用的術(shù)語“病人”或“對象”是指動物，一般地是哺乳動物，并且優(yōu)選地是人類，根據(jù)本發(fā)明提供使用組合物治療，包括預防性治療（預防）。對于特定動物，如人類患者或特定性別的患者，如人類男性患者的特定傳染病、疾病或病情的治療，該術(shù)語病人指的是特定的動物。根據(jù)本發(fā)明的化合物對于治療和/或降低HIV感染的可能性或HIV的副效應，特別地包括AIDS和/或ARC，是有用的。本申請中使用的術(shù)語“有效的”，除非另有規(guī)定，用于描述在上下文中，使用化合物或組合物的量能產(chǎn)生或?qū)崿F(xiàn)預期的結(jié)果，該結(jié)果是否關(guān)系到毒物在對象上的抑制作用，或?qū)ο蟛l(fā)癥狀、疾病狀態(tài)（diseasestates）的治療，或暴露到毒物的臨床表現(xiàn)，在本申請中另作描述。把所有其他有效量或有效濃度術(shù)語（包括術(shù)語“治療有效的”）納入到這個術(shù)語中，這些在本發(fā)明申請中另作描述。本申請中使用的“治療（treat）”、“處理（treating）”和“治療方法（treatment）”等指的是為處于HIV感染風險或患有HIV感染的病人提供的任何動作，包括通過減輕或抑制HIV滴度，或HIV的至少一個綜合癥，通過預防或延緩疾病的進展，通過預防或延緩HIV的并發(fā)癥，包括AIDS或ARC之中的疾病狀態(tài)或狀況的發(fā)生，來改善病狀。本申請中使用的治療方法包含預防疾病的治療方法和治療性的治療方法。當使用術(shù)語“預防疾病的”時，意為減少上下文中，HIV治療方法出現(xiàn)的可能性或出現(xiàn)的嚴重程度的可能性，在本申請中另作描述。術(shù)語“人免疫缺陷病毒”或“HIV”應當用于描述人免疫缺陷病毒1和2（HIV-1和HIV-2），采用本發(fā)明的一種或多種方法可抑制其生長或復制，或治療其疾病狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明可以處理病毒，包括例如，尤其是人免疫缺陷病毒1和2（HIV-1和HIV-2）。術(shù)語HIV包括HIV的突變菌株，其包括HIV病毒的“耐藥的”或“多重耐藥的”菌株，這些菌株已經(jīng)突變成能抵抗一種或多種臨床證明的抗-HIV試劑，這些菌株具體地包括，能抵抗一種或多種NRTI化合物和/或NNRTI化合物的HIV菌株。使用根據(jù)本發(fā)明的化合物可有效地治療HIV耐藥菌株的實例，除了別的以外包括以下：（有它們的逆轉(zhuǎn)錄酶或RT突變來定義）-XXBRU、K65R、Y115F、F116Y、Q151M、M184V、L74V、V75T、4XZT、T215Y、K103N、T215Y/M184V、5705-72、488-101、C910-6、LA1M184V、G910-6L100I、K101E、K103N、V106A、D110E、V179D、Y181C、D185E、D186E、Y188H、G190E、E138K、M41L、D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E、Y181C、K103N、L100I、Y188C/H等等，尤其包括HIV-1分離JR-FL、ADA、HXBc2、SF162和BaL等。術(shù)語“ARC”和“AIDS”指的是人體免疫缺陷病毒引起的免疫系統(tǒng)綜合癥，其特征是對某些疾病的敏感性，以及與正常T細胞數(shù)目相比，T細胞數(shù)目降低。按疾病的嚴重性，HIV從種類1（無病狀HIV疾?。┑椒N類2（ARC），到種類3（AIDS）進展。種類1的HIV感染的特征是，病人或?qū)ο鬄镠IV陽性、無病狀（沒有癥狀）并具有不會少于500個CD4細胞。如果病人具有任何在種類2（ARC）或3（AIDS）列出的AIDS界定疾病，那么該病人就不在此種類中。如果病人的T細胞數(shù)目曾經(jīng)下降到500個以下，該病人則被認為屬于種類2（ARC）或種類3（AIDS）。種類2（ARC）感染的特征是以下條件：病人的T細胞下降到500個以下，但沒有到200個以下，并且該病人從來沒有任何種類3疾病（根據(jù)以下列述），但具有以下界定疾病中的至少一種--桿菌性血管瘤病念珠菌病，口咽的（鵝口瘡）念珠菌病，外陰陰道的；持續(xù)的、時常發(fā)生的或治療反應差的宮頸非典型增生（中度或嚴重）/宮頸原位癌全身癥狀，例如發(fā)燒（38.5℃）或腹瀉持續(xù)超過1個月毛狀白斑，口腔帶狀皰疹（帶狀皰疹），涉及至少兩個部位或多于一個皮區(qū)特發(fā)性血小板減少性紫癜李氏桿菌病盆腔炎，特別地，如果卵管卵巢膿腫使其復雜化外周神經(jīng)病變根據(jù)美國政府規(guī)定，在種類2ARC中，免疫系統(tǒng)顯示一些破壞性的體征，但并不是威脅生命的。種類3（AIDS）感染的特征是以下條件：T細胞下降到200個以下或者病人具有以下界定疾病中的至少一種--腦弓形體病支氣管、氣管或肺部念珠菌病念珠菌病，食道的宮頸癌，侵襲性的**球孢子菌病，播散性的或肺外的隱球菌病，肺外的慢性的腸道隱孢子蟲病（持續(xù)時間長于1個月）巨細胞病毒疾?。ǚ歉闻K、脾臟或淋巴結(jié)）巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎（伴隨失明）腦病，HIV相關(guān)的單純性皰疹：慢性潰瘍（持續(xù)時間長于1個月）；或支氣管炎、肺炎或食道炎組織胞漿菌病，播散性的或肺外的慢性的腸道等孢球蟲?。ǔ掷m(xù)時間長于1個月）卡波濟氏肉瘤Burkitt淋巴瘤（或同意義的術(shù)語）免疫母細胞性淋巴瘤（或同意義的術(shù)語）腦淋巴瘤，原發(fā)性鳥分枝桿菌復癥或堪薩斯分枝桿菌復癥，播散性或肺外的結(jié)核分枝桿菌，任何部位（肺部**或肺外的）分枝桿菌、其他種屬或未鑒別的種屬，播散性或肺外的卡氏肺孢子肺炎肺炎，復發(fā)的進行性多灶性腦白質(zhì)病沙門菌性敗血病，復發(fā)的由于HIV引起的消瘦綜合癥術(shù)語“同時給藥”或“聯(lián)合治療”應當表示至少兩種化合物或組合物同時給病人施用，這樣，可以在給定時間點上，在病人體內(nèi)得到兩種或多種化合物中的每種的有效量或有效濃度。盡管根據(jù)本發(fā)明的化合物可以在相同的時間給病人聯(lián)合施用，但該術(shù)語不僅包含在相同的時間，還包含在不同時間施用兩種或多種試劑，使得在給定的時間能在對象體內(nèi)得到所有同時給藥的化合物或組合物的有效濃度。在本發(fā)明特定優(yōu)選的實施例中，在本申請中另作描述，一個或多個上述雙功能ARM-HI與至少一種其他的抗HIV試劑混合同時給藥，以治療HIV感染。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施例中，化合物的同時給藥產(chǎn)生抗HIV活性治療的協(xié)同作用。術(shù)語“其他的抗HIV試劑”應當表示傳統(tǒng)的抗HIV試劑（即在本申請中另作描述的非雙功能ARM-HI化合物），其可與根據(jù)本發(fā)明的ARM-HI化合物聯(lián)合同時給藥到病人，以治療病人的HIV。這類化合物包括，例如試劑如核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和融合抑制劑。這類化合物的實例包括，例如安瑞那韋、阿巴卡韋、醋孟南、阿昔洛韋、AD-439、AD-519、阿德福韋酯、α干擾素、袢霉素、097、AR177、β-F-ddA、BMS-232623（CGP-73547）、BMS-234475（CGP-61755）、CI-1012、西多福韋、硫酸凝膠多糖、巨細胞病毒免疫球蛋白、更昔洛韋、雙脫氧肌苷、DMP-450、依法韋侖（DMP-266）、EL10、泛昔洛韋、FTC、GS840、HBY097、金絲桃素、重組人干擾素β、干擾素α-n3、茚地那韋、ISIS-2922、KNI-272、拉米夫定（3TC）、洛布卡韋、奈非那韋、奈韋拉平、Novapren、八肽序列的肽T、膦甲酸鈉、PNU-140690、普羅布考、RBC-CD4、利托那韋、沙奎那韋、伐昔洛韋、利巴韋林、VX-478、扎西他濱、齊多夫定（AZT）、富馬酸替諾福韋酯鹽、可比韋、琥珀酸阿巴卡韋、T-20、AS-101、溴匹立明、CL246、EL10、FP-21399、γ-干擾素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、HIV核心顆粒免疫刺激劑、白介素-2（IL-2）、免疫球蛋白靜脈注射液、IMREG-1、IMREG-2、依木巰二乙基二硫代氨基甲酸鹽、干擾素α-2、甲硫氨酸腦啡肽、MTP-PE（胞壁三肽）、粒細胞集落刺激因子（GCSF）、Remune、rCD4（重組可溶人CD4-IgG）、rCD4-IgG合成物、重組可溶人CD4、干擾素α-2a、SK&F1-6528、可溶T4、胸腺五肽、腫瘤壞死因子（TNF）、AK602、阿洛夫定、氨多索韋、AMD070、阿扎那韋（銳艾妥）、AVX754（阿普瑞西他濱）、Bevirimat、BI-201、BMS-378806、BMS-488043、BMS-707035、C31G、卡波姆947P、胡桐素A、角叉菜膠、纖維素硫酸酯、藍藻抗病毒蛋白-N、地瑞那韋、地拉夫定、地達諾新（惠妥滋）、依法韋侖、艾夫他濱、恩曲他濱、福沙那韋（Lexiva）、福齊夫定替酯、GS9137、GSK-873、140（aplaviroc）、GSK-364735、GW640385（貝卡那韋）、HG0004、HGTV43、INCB9471、KP-1461、洛匹那韋、米非司酮（VGX410）、MK-0518、PPL-100、PRO140、PRO542、PRO2000、Racivir、SCH-D（vicriviroc）、SP01A、SPL7013、TAK-652、替拉那韋（Aptivus）、TNX-355、TMC125（依曲韋林）、UC-781、UK-427、857（馬拉韋羅）、丙戊酸、VRX496、扎西他濱、纈更昔洛韋、克林霉素與伯氨喹、氟康唑錠劑、制霉菌素錠劑、依氟鳥氨酸、噴他脒、羥乙磺酸鹽、甲氧芐氨嘧啶、磺胺甲氧芐氨嘧啶(trimethoprim/sulfa)、吡曲克辛、噴他脒羥乙磺酸鹽、螺旋霉素、伊曲康唑-R51211、三甲曲沙、道諾霉素、重組人紅細胞生成素、重組人生長激素、醋酸甲地孕酮、睪酮、阿地白介素（普留凈）、兩性霉素B、阿奇霉素（希舒美）、鈣羥磷灰石、阿霉素、屈大麻酚、恩替卡韋、依泊亭α、依托泊苷、氟康唑、異煙肼、伊曲康唑（斯皮仁諾）、甲地孕酮、紫杉醇（他克唑）、聚乙二醇干擾素α-2、聚左旋乳酸（Sculptra）、利福布?。ɡ２纪。?、利福平、生長激素和磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的抗HIV化合物包括，例如，3TC（拉米夫定）、AZT（齊多夫定）、(-)-FTC、ddI（地達諾新）、ddC（扎西他濱）、阿巴卡韋（ABC）、替諾福韋（PMPA）、D-D4FC（Reverset）、D4T（司他夫定）、Racivir、L-FddC、L-FD4C、NVP（奈韋拉平）、DLV（地拉夫定）、EFV（依法韋侖）、SQVM（甲磺酸沙奎那韋）、RTV（利托那韋）、IDV（茚地那韋）、SQV（沙奎那韋）、NFV（奈非那韋）、APV（安瑞那韋）、LPV（洛匹那韋），融合抑制劑如T20等等，fuseon以及它們的混合物。貫穿說明書使用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”用于描述本申請中化合物的一種或多種鹽形式，其為了使化合物在胃腸外輸送的鹽水中增加溶解度，或為了是化合物在病人的胃腸道的胃液中改善分解和生物利用度。藥學上可接受的鹽包括那些衍生自藥學上可接受的無機或有機堿和酸的鹽。合適的鹽除了衍生自許多制藥學領(lǐng)域熟知的其他酸的鹽，還包括那些衍生自堿金屬，如鉀和鈉，堿土金屬，如鈣、鎂和銨鹽的。尤其優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽作為包含根據(jù)本發(fā)明組合物的羧酸的中和鹽。術(shù)語“鹽”應當表示與根據(jù)本發(fā)明化合物的使用一致的任何鹽?；衔锸褂迷谒幬镞m應癥中，包括HIV感染的治療的情況下，術(shù)語“鹽”應當表示一藥學上可接受的鹽，符合化合物作為醫(yī)藥試劑的使用。術(shù)語“抗體結(jié)合的末端部分”、“抗體結(jié)合的末端”或“抗體結(jié)合的部分”（根據(jù)本發(fā)明化合物的通式ABT）是用于描述根據(jù)本發(fā)明的雙功能ARM-HI化合物的部分，其包括能結(jié)合病人體內(nèi)抗體的至少一個小分子或半抗原。術(shù)語“半抗原”用于描述一種小分子質(zhì)量的無機或有機分子，其單獨不是抗原性的，但當連接到另一個分子，如載體蛋白（白蛋白等）或本發(fā)明的情況下，化合物中的抗體末端時，是抗原性的；以及對抗半抗原（通常，該半抗原結(jié)合或復合到載體）的抗體單獨與半抗原反應。因為，在許多情況下，抗半抗原（抗-DNP）抗體作為內(nèi)源性抗體，已經(jīng)存在于人的血液中，因為它們是天生地變成對抗內(nèi)源性的半抗原（已經(jīng)存在于病人體內(nèi)），因此，對于ARM-HI的活性不需要預接種。優(yōu)選的，抗體結(jié)合的末端包含半抗原，其與使用本發(fā)明化合物開始治療之前就存在在病人體內(nèi)的內(nèi)源性抗體反應（結(jié)合），并且不需要作為治療方案的一部分（例如，通過接種或其他方法來提高免疫原性）單獨地啟動。因此，如下描述，優(yōu)選的是包含二或三硝基苯基基團的半抗原，或雙半乳糖半抗原（Gal-Gal-Z，優(yōu)選地，Gal-Gal-糖，優(yōu)選地，Gal-Gal-Glu）。此外，化合物具有以下通式結(jié)構(gòu)：其中，X''是O、CH2、NR1、S；以及R1是H、C1-C3烷基或-C(O)(C1-C3)基團；在本發(fā)明中，還可用作半抗原。此外，一部分具有以下化學結(jié)構(gòu)：其中，Xb是一化學鍵、O、CH2、NR1或S也可在本發(fā)明中用作半抗原（ABT）。其他ABT部分包括以下結(jié)構(gòu)：以上ABT部分的每個氨基酸可進一步被二硝基苯基基團通過X基團取代，X基團例如CH2-、亞砜、砜等等基團，以給出以下ABT部分：以上結(jié)構(gòu)中，每個分子中（除了第一個以外，其為DNP胺），DNP可連接到NO2連接的結(jié)構(gòu)上。本發(fā)明使用的二或三硝基苯基半抗原（ABT）部分（優(yōu)選二硝基苯基或DNP半抗原）可通過以下分子式表示：其中，Y'是H或NO2（優(yōu)選H）；X是O、CH2、NR1、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；以及R1是H、C1-C3烷基或-C(O)(C1-C3)基團。通過以下化學式表示（Gal-Gal-Z）半抗原：其中，X'是CH2、O、N-R1’或S，優(yōu)選地，O；R1’是H或C1-C3烷基；以及Z是一化學鍵、單糖、二糖、寡糖、糖蛋白或糖脂，優(yōu)選地，一糖基團，更優(yōu)選地，選自單糖（包括醛糖和酮糖）以及二糖（包括本申請中描述的那些二糖）的糖基團。單糖醛糖包括單糖，如丙醛糖（D-甘油醛等）、丁醛糖（D-赤蘚糖和D-蘇阿糖等）、戊醛糖（D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-來蘇糖等）、己醛糖（D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔羅糖等），而單糖酮糖包括單糖，如丙酮糖（二羥基丙酮等）、丁酮糖（D-赤蘚酮糖等）、戊酮糖（D-核酮糖和D-木酮糖等）、己酮糖（D-阿洛酮糖（psicone）、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖等），氨基糖包括胺基半乳糖、唾液酸、N-乙酰氨基葡萄糖等，以及硫代糖（sulfosugars），包括硫代異鼠李糖（sulfoquinovose）等。本發(fā)明中找到的雙糖的實例包括蔗糖（任選地，將葡萄糖N-乙酰化）、乳糖（任選地，將半乳糖和/或葡萄糖N-乙?；?、麥芽糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙?；?、海藻糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙?；⒗w維二糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙酰化）、曲二糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙酰化）、黑曲霉糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙?；?、異麥芽糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙?；ⅵ?β-海藻糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙酰化）、槐糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙酰化）、昆布二糖（任選地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙?；埬懚牵ㄈ芜x地，將一個或兩個葡萄糖殘基N-乙酰化）、松二糖（任選地，將葡萄糖殘基N-乙?；?、麥芽酮糖（任選地，將葡萄糖殘基N-乙?；?、帕拉金糖（任選地，將葡萄糖殘基N-乙酰化）、gentiobiluose（任選地，將葡萄糖殘基N-乙酰化）、甘露二糖、蜜二糖（任選地，將葡萄糖殘基和/或半乳糖殘基N-乙?；?、車前二糖（melibiulose）（任選地，將半乳糖殘基N-乙?；?、蕓香糖（任選地，將葡萄糖殘基N-乙?；?、rutinulose和木二糖等等。本發(fā)明中使用的寡糖，其中Z能包括以上描述（即，以上描述的任意一個或多個糖單元，以任何順序，尤其包括如前所述的葡萄糖和/或半乳糖單元）的三個或多個（一直到大約100個）單個糖（糖（saccharide））單元中任何糖，或例如，糖單元大小范圍從3個到10-15個的低聚果糖、低聚半乳糖和甘露寡糖。本發(fā)明中使用的糖蛋白包括，例如，N-糖基化的或O-糖基化的糖蛋白，包括粘蛋白、膠原蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血漿銅藍蛋白、主要組織相容性復合體蛋白（MHC）、酶、凝集素和選擇素、鈣聯(lián)接蛋白、鈣網(wǎng)蛋白以及整合蛋白糖蛋白IIb/IIa等等。本發(fā)明中使用的糖脂包括，例如，甘油糖脂（半乳糖脂、硫脂）、鞘糖脂，如腦苷脂、半乳糖腦苷脂、葡萄糖腦苷脂（包括glucobicaranateoets）、神經(jīng)節(jié)苷脂、紅細胞糖苷脂、硫苷脂、鞘糖脂（glycophosphphingolipids）和糖萼等。優(yōu)選地，Z是一化學鍵（將Gal-Gal雙糖連接到連接基團或連接分子）或葡萄糖或葡萄糖胺（尤其是N-乙酰氨基葡萄糖）。應當注意，Z通過在Gal-Gal的半乳糖上的羥基或氨基，優(yōu)選羥基，連接到半乳糖殘基。一優(yōu)選的半抗原是Gal-Gal-Glu，通過以下結(jié)構(gòu)表示：其中，Xs是OH或NHAc。其他ABT基團包括，例如，以下基團：其中，XR是O或S；以及XM是O或S。應當注意，在本申請中另作描述的，在ABT部分的羧乙基賴氨酸中，一個、兩個或三個氮基團可通過連接基團連接到該分子的剩余部分，或者剩余的氮基團的一個或兩個通過X基團被取代為二硝基苯基。術(shù)語“病原體結(jié)合末端”或“病原體結(jié)合末端部分”（“PBT”）是用于描述根據(jù)本發(fā)明的雙功能ARM-HI化合物的部分，該部分包含至少一個小分子或部分可以特異性地結(jié)合HIV病毒上的gp120包膜蛋白或感染HIV（HIV+）的所述病人體內(nèi)的CD4細胞的細胞表面。本發(fā)明中使用的PBT基團（即，將連接基團和以下雙功能化學化合物中的ABT連接的化學部分）包括那些具有以下化學結(jié)構(gòu)的下列雙功能化合物：其中，是一抗體結(jié)合末端（部分），其具有能結(jié)合到病人體內(nèi)的抗體（優(yōu)選DNP基團）的半抗原；是一連接基團分子，其將ABT化學連接到RY或直接連接到連著RY的吲哚基的碳原子，并且任選地，該連接分子包括連接物CT，其可以是一化學鍵或一連接分子；是一芳香基或雜芳基，優(yōu)選地，為一單環(huán)或雙環(huán)芳香基或雜芳基；RY是不存在的，或任選地是取代的芳基或雜芳基，或是O、(CH2)j、NR1、-S-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2或OS(O)2O；X2是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN或鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地F或Cl）；X3是H、-(CH2)nOH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(CH2O)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2O)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、NO2、CN、鹵素（F、Cl、Br、I，優(yōu)選地F或Cl）或本身被任選地取代的單環(huán)芳基或雜芳基；R1是H或C1-C3烷基；R1和R2每個獨立地為H或C1-C6烷基；i是0或1，優(yōu)選地是1；j是1、2或3；k是0、1、2或3，優(yōu)選地是0、1或2；n是0、1、2、3、4、5、6，優(yōu)選地是0-3；Y3是H或C1-C3烷基（優(yōu)選地，布置在手性碳原子所處的平面外或平面中，優(yōu)選地，在該平面外）；以及RN是H或C1-C3烷基，其任選地被一個或兩個羥基基團，或多達三個鹵素（優(yōu)選F）取代；或它們藥學上可接受的鹽、對映異構(gòu)物、溶劑化物或多晶型物。本發(fā)明中使用的優(yōu)選的PBT基團包括具有以下化學式的那些（即，連接到連接基團和ABT的部分，連接基團和ABT后面連接有X）：其中，是具有以下化學結(jié)構(gòu)的單環(huán)...